유지 관리 이필리무맙 + 니볼루맙 유도 화학요법 후 + 1차 치료를 위한 SBRT IV기 췌장암

이것은 전이성 췌장암 환자에서 1차 유도 화학요법 후 유지 요법으로 방사선 수술 니볼루맙 및 이필리무맙을 사용한 병용 요법의 효능과 안전성을 평가하는 것을 목표로 하는 단일군, 단일 기관 연구입니다.

화학 요법은 최소 4주기 동안 투여됩니다. 화학 요법으로 진행되지 않은 환자는 하나의 원발성/전이성 종양에 대해 SBRT를 받은 후 이필리무맙(6주마다 1mg/kg) + 니볼루맙(3주마다 360mg)을 받게 됩니다. 추가 8주 후 반응에 대해 환자를 평가할 것입니다. 반응자는 질병 진행까지 이필리무맙 + 니볼루맙을 계속할 것이고, 비반응자는 질병 진행까지 이필리무맙 + 니볼루맙을 계속하기 전에 전이 부위에 매우 낮은 선량의 방사선을 받을 것입니다(이것은 한 번만 허용됨). 면역요법은 질병이 진행될 때까지 또는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 최대 24개월까지 계속됩니다.

연구의 이론적 근거 전반적으로 합리성 요약 면역 체계가 췌장암에서 적극적인 역할을 한다는 증거가 있지만, 지금까지 체크포인트 억제제는 이 집단에서 아직 효능을 입증하지 못했습니다. 우리는 첫 번째 설정에서 안정적인 질병을 나타내는 환자 집단에서 체크포인트 억제와 함께 조사를 결합하는 것이 췌장암 치료에 대한 새로운 접근 방식이 될 것이라고 가정합니다.

니볼루맙과 이필리무맙을 병용하는 이유 항종양 반응을 억제하는 CTLA-4와 PD-1의 역할은 크게 다릅니다. CTLA-4는 주로 림프절에서 면역 반응의 초기에 T 세포 증식을 조절하는 것으로 생각되는 반면, PD-1은 주로 말초 조직에서 면역 반응의 후기 단계에서 T 세포를 억제합니다.

전임상 데이터는 PD-1과 CTLA-4 수용체 차단의 조합이 항종양 활성을 향상시킬 수 있음을 나타냅니다.

니볼루맙과 이필리무맙의 조합에 대한 고무적인 반응률은 흑색종, 신장 세포 암종 및 비소세포 폐암과 같은 여러 유형의 암에서 입증되었습니다.

니볼루맙과 이필리무맙의 병용에 관한 독성 우려로 인해 진행성 NSCLC 환자의 1차 요법으로 여러 가지 다른 용량과 일정이 1상 연구에서 평가되었습니다(CA209012). 이 연구는 허용 가능한 내약성 프로필(3-4등급 독성 28%)과 고무적인 활성(전체 반응률 31%)이 있는 대체 일정을 확인했습니다. 따라서 이 프로토콜에서 채택되었습니다.

방사선 수술을 항-PD-1 및 항-CTLA-4와 병용하는 이유 고용량 방사선(예: 정위 방사선 신체 요법(SBRT)에 사용)은 DNA 손상 및 세포 사멸을 유도합니다. 방사선 단독으로 전신 면역 반응을 유도하는 것으로 보입니다.

이 전략의 생물학적 근거는 방사선이 죽어가는 종양 세포에서 면역원성 종양 항원의 방출을 유발하고 적응 면역 체계의 세포에 의해 처리되어 결국 면역 체계에 의한 종양의 종양 특이적 표적화를 촉진한다는 것입니다. 이 전략의 성공은 잘만되면 드물게 보이는 전신 효과를 유도하고 증가시킬 것입니다. 한 가지 가능한 설명은 방사선 단독으로는 거의 죽어가는 종양에 풍부한 면역 침윤을 유도하지 않는다는 것입니다.

방사선 요법과 면역 요법 사이의 최적의 시너지 효과를 위한 방사선 선량 및 분할 일정은 잘 정의되어 있지 않습니다. 8Gy의 3분할은 마우스에서 항CTLA-4 요법과 성공적으로 결합되었으며 방사선-면역 요법 시험을 위한 대중적인 요법으로 부상했으며 따라서 이 프로토콜에서 채택되었습니다.

연구 모집단 예상 누적 - 10명의 환자. 연구 대상 환자는 1차 설정에서 진행성 췌장암(4기)이 있는 Sheba Medical Center의 췌장암 클리닉에서 식별됩니다.

약 17명의 환자가 첫 번째 라인 설정에서 초기에 평가됩니다. 우리는 약 50-60%가 3개월 내에 진행되지 않을 것으로 추정하고 연구 치료를 계속 받을 것입니다. SBRT와 병용 면역요법을 받는 비진행자만 ITT 모집단에서 평가됩니다.

치료 계획:

정위 방사선 수술 시뮬레이션은 대상 병변 위치에 따라 적절하게 3D 또는 4D CT로 수행됩니다. 격일로 치료되는 8Gy의 3분할(예외적인 상황에서 연속적인 날에 치료할 수 있음).

Nivolumab 및 Ipilimumab Nivolumab은 3주마다 360mg의 용량으로 30분에 걸쳐 IV를 투여했습니다. 이필리무맙은 니볼루맙 투여 후 6주마다 1 mg/kg으로 30분에 걸쳐 IV 투여되었습니다. 주입 당일에 nivolumab이 먼저 투여됩니다. Ipilimumab은 nivolumab 주입 완료 후 최소 30분 후에 시작됩니다. 니볼루맙 및 이필리무맙은 질병의 진행, 독성으로 인한 중단, 동의 철회 또는 연구 종료까지 계속될 것입니다. 어떤 경우에도 약물 치료는 24개월 이상 지속되지 않습니다. 피험자는 특정 상황이 충족되는 경우 ipilimumab만 중단하고 nivolumab 치료를 계속할 수 있습니다. 대상자가 임상적 이점을 평가하고 니볼루맙 및 이필리무맙을 내약하는 경우 초기 조사자가 평가한 RECIST v1.1 정의된 진행 2 이상의 치료가 허용됩니다.

1차 진행 시 저선량 조사 1차 진행 시 의사의 재량에 따라 전이성 병변에 저선량 조사(2Gy)의 단일 부분이 제공됩니다. 이 환자들은 치료 프로토콜에 따라 면역요법(니볼루맙 및 이필리무맙)을 계속할 것입니다. 조사 약 1주일 전에 시뮬레이션 스캔이 필요합니다. 낮은 방사선 필드의 범위는 전이의 수와 위치, 치료의 타당성 및 안전성에 따라 달라집니다.

치료 기간

부작용으로 인한 치료 지연이 없는 경우 다음 기준 중 하나가 적용될 때까지 치료를 계속할 수 있습니다.

• 두 번째 질병 진행
• 추가 치료를 방해하는 병발성 질병
• 용납할 수 없는 부작용
• 환자가 연구를 중단하기로 결정
• 환자 상태의 일반적이거나 특정한 변화는 조사관의 판단에 따라 환자를 추가 치료에 적합하지 않게 만듭니다.
• 임상 진행
• 환자 비준수
• 임신
• 스폰서에 의한 연구 종료
• 의약품 제조업체는 더 이상 연구 에이전트를 제공할 수 없습니다.
• 어떤 경우에도 약물 치료는 24개월 이상 지속되지 않습니다.

추적 기간 연구 치료에서 제외된 후 환자는 연구 치료의 마지막 투약 후 28일에 단기간 FU 방문을 위해 클리닉으로 돌아올 것입니다.

첫 번째 장기 FU는 연구 약물의 마지막 투여 후 100일에 수행되어야 하며, 그 이후에는 사망, 연구 종료 또는 동의 철회 중 먼저 발생하는 시점까지 90일마다 수행되어야 합니다. 또한, 완전한 생존 데이터를 제공하기 위해 1차 분석 및 모든 후속 생존 분석을 위한 데이터 컷오프 이후 생존 후속 조치 중인 환자에게 연락할 것입니다. 이러한 연락은 일반적으로 데이터 차단 후 7일 이내에 이루어져야 합니다.

• 연구 치료를 시작하는 모든 환자는 후속 조치를 취해야 합니다.
• 정보는 전화 연락, 환자 메모 또는 공공 기록을 통해 얻을 수 있습니다.
• 현장에서 최종 분석 전에 환자가 사망한 사실을 알게 되면 그 시점에서 데이터를 완료해야 합니다.
• 진행 전에 치료를 중단한 환자는 RECIST 1.1에 정의된 대로 객관적인 질병 진행이 확인될 때까지 RECIST 평가(연구 치료 시작 후 8주마다)를 계속 받아야 합니다.

투여 지연 기준: 모든 피험자에 대한 종양 평가는 투여가 지연되더라도 프로토콜에 따라 계속되어야 합니다.

니볼루맙 및 이필리무맙 투여는 다음과 같은 경우 연기되어야 합니다.

• 피로 및 실험실 이상을 제외한 모든 등급 ≥ 2 비 피부, 약물 관련 부작용
• 모든 등급 ≥ 3 피부 약물 관련 AE

• 림프구 감소증, AST, ALT 또는 총 빌리루빈 또는 무증상 아밀라아제 또는 리파아제에 대한 다음 예외를 제외하고 모든 등급 ≥ 3 약물 관련 검사실 이상:

  • 3등급 림프구 감소증은 투여 지연이 필요하지 않습니다.
  • 피험자의 기준선 AST, ALT 또는 총 빌리루빈이 정상 범위 내에 있는 경우, 약물 관련 등급 ≥ 2 독성에 대한 투여 연기
  • 피험자가 1등급 독성 범위 내의 기준선 AST, ALT 또는 총 빌리루빈을 갖는 경우, 약물 관련 3등급 이상 독성에 대한 투여 연기
  • 췌장염의 증상이나 임상 증상과 관련이 없는 3등급 이상의 약물 관련 아밀라아제 또는 리파아제 이상은 투여 지연이 필요하지 않습니다. 이러한 등급 ≥ 3 아밀라아제 또는 리파아제 이상에 대해 주임 조사관과 상의해야 합니다.
• 임의의 AE, 검사실 이상 또는 연구자의 판단에 따라 연구 약물의 투여를 연기할 필요가 있는 병발병.

용량 지연 기준을 충족하는 약물 관련 독성이 있는 니볼루맙과 병용하여 이필리무맙을 받는 피험자는 재치료 기준이 충족될 때까지 두 약물(이필리무맙 및 니볼루맙)을 연기해야 ​​합니다. 예외는 췌장염의 증상 또는 임상 징후와 관련되지 않고 이필리무맙 단독에 기인한 등급 ≥ 3 아밀라아제 및 리파아제 이상에 대해 이필리무맙 및 니볼루맙의 투여 지연 후 재치료 기준에 적용됩니다.

일정 변경

• 니볼루맙은 다음 이필리무맙 투여가 다음 12일 이내에 예정된 경우 다음 계획된 이필리무맙 투여까지 지연될 수 있습니다. 이는 주기적인 이필리무맙 투약이 니볼루맙 투약과 동기화되게 할 것입니다.
• Ipilimumab은 중간에 nivolumab 용량의 지연과 관계없이 지정된 간격으로 용량을 투여해야 합니다. 그러나, 이필리무맙 및 니볼루맙의 주기적인 동시 투여를 유지하기 위해, 연속 니볼루맙 투여가 적어도 12일 간격으로 제공되는 한, 니볼루맙 및 이필리무맙의 투여 일수는 허용된 +/- 5일 창 내에서 조정될 수 있습니다. Ipilimumab은 다음 nivolumab 용량과 동기화해야 하는 경우 5일 창을 넘어 지연될 수 있습니다.
• 이필리무맙 용량이 이전 이필리무맙 용량보다 6주 이상 지연되는 경우, 후속 이필리무맙 용량은 연속 이필리무맙 용량 사이의 6주 간격을 유지하도록 일정을 재조정해야 합니다. Ipilimumab은 이전 ipilimumab 투여 후 6주(+/- 5일)보다 빨리 재개할 수 없습니다.
• > 12주 동안 이필리무맙 투여가 없는 이필리무맙의 투여 지연은 연구 프로토콜에 명시된 예외를 제외하고 이필리무맙 중단을 필요로 합니다.
• > 6주의 치료 중단을 초래하는 니볼루맙의 용량 지연은 명시된 예외를 제외하고 치료 중단을 필요로 합니다.

용량 감소 nivolumab 또는 ipilimumab에 대한 용량 감소는 없습니다.

투여 재개 기준

대상체는 약물 관련 AE(들)가 등급 ≤ 1 또는 기준선으로 해결될 때 니볼루맙 및/또는 이필리무맙으로 치료를 재개할 수 있으며, 다음은 예외입니다.

• 피험자는 2등급 피로가 있을 때 치료를 재개할 수 있습니다.
• 3등급 약물 관련 피부 AE를 경험하지 않은 피험자는 2등급 피부 독성이 있는 경우 치료를 재개할 수 있습니다.
• 기준치 1등급 AST/ALT 또는 총 빌리루빈이 있고 AST/ALT 또는 총 빌리루빈의 2등급 변화 이외의 이유로 용량 지연이 필요한 피험자는 2등급 AST/ALT 또는 총 빌리루빈이 있을 때 치료를 재개할 수 있습니다.
• 2등급 AST/ALT와 총 빌리루빈 수치가 결합된 중단 매개변수를 충족하는 피험자는 치료를 영구적으로 중단해야 합니다.
• 약물 관련 폐 독성, 설사 또는 대장염은 치료를 재개하기 전에 기준선으로 해결되어야 합니다.
• Nivolumab의 경우: 최소 1개월에 걸쳐 스테로이드 감량을 완료한 후 1등급 폐렴이 지속되는 피험자는 주임 연구원과 논의하고 승인한 경우 재치료에 적합할 수 있습니다.
• 약물 관련 독성 관리를 위해 전신 코르티코스테로이드를 투여받은 피험자는 코르티코스테로이드를 중단하거나 동등한 용량의 프레드니손 ≤ 10mg/일로 감량해야 합니다.
• 생리학적 호르몬 대체만으로 적절하게 조절되는 약물 관련 내분비병증은 주임 연구원과 상의한 후 치료를 재개할 수 있습니다.
• 일반적으로 이필리무맙 재개 기준을 충족하는 피험자는 니볼루맙 재개 기준도 충족하므로 이필리무맙 재개 시 두 약물의 동시 투여가 가능해야 합니다. 이를 용이하게 하기 위해, 연속적인 니볼루맙 용량이 적어도 12일 간격으로 제공되는 한, 니볼루맙 및 이필리무맙의 투약 일수는 허용된 +/- 5일 창 내에서 조정될 수 있습니다.
• 주의해야 할 한 가지 예외는 췌장염의 증상 또는 임상적 징후와 관련되지 않은 약물 관련 3등급 이상의 아밀라아제 또는 리파아제 이상으로 인해 이필리무맙 및 니볼루맙 투여가 지연되는 경우입니다. 조사자가 아밀라아제 또는 리파아제 이상이 이필리무맙과 관련되고 니볼루맙과 관련되지 않은 것으로 평가하는 경우, 니볼루맙은 아밀라아제 또는 리파아제 이상이 등급 < 3으로 해소될 때 재개될 수 있지만 이필리무맙은 아밀라아제 또는 리파아제 이상이 등급으로 해소될 때만 재개될 수 있습니다. 1 또는 기준선. 이필리무맙 투약에 대한 이 독성의 조사자 속성은 피험자의 의료 차트에 명확하게 기록되어야 합니다. 이러한 피험자에서 니볼루맙을 재개하기 전에 주임 조사자와 상의해야 합니다.

니볼루맙 치료 중단 기준:

• 2등급 약물 관련 포도막염 또는 국소 요법에 반응하지 않고 재치료 기간 내에 1등급 중증도로 호전되지 않거나 전신 치료가 필요한 안구 통증 또는 시야 흐림.
• 투여 지연 및 전신 스테로이드로 해결되지 않는 모든 등급 ≥ 2 약물 관련 폐렴 또는 간질성 폐 질환(또한 폐 부작용 관리 알고리즘 참조).
• 기간에 관계없이 모든 3등급 약물 관련 기관지 경련, 과민 반응 또는 주입 반응.

• 포도막염, 폐렴, 기관지연축, 설사, 대장염, 신경학적 독성, 과민 반응, 주입 반응, 내분비병증 및 실험실 이상에 대한 다음 예외를 제외하고 7일 이상 지속되는 3등급 비피부, 약물 관련 이상 반응:

  • 3등급 약물 관련 포도막염, 폐렴, 기관지경련, 설사, 대장염, 신경학적 독성, 과민 반응 또는 기간에 관계없이 주입 반응은 중단이 필요합니다.
  • 생리적 호르몬 대체만으로 적절하게 조절되는 3등급 약물 관련 내분비병증은 중단이 필요하지 않습니다.
  • 3등급 약물 관련 실험실 이상은 다음을 제외하고 치료 중단이 필요하지 않습니다.
  • 3등급 약물 관련 혈소판감소증 > 7일 또는 출혈과 관련된 경우 중단이 필요합니다.

  • 다음 기준을 충족하는 모든 약물 관련 간 기능 검사(LFT) 이상은 중단이 필요합니다(또한 간 이상 반응 관리 알고리즘 참조).

    • > 2주 동안 AST 또는 ALT > 5-10 x ULN
    • 총 빌리루빈 > 5 x ULN
    • 동시 AST 또는 ALT > 3 x ULN 및 총 빌리루빈 > 2 x ULN

• 중단이 필요하지 않은 다음 사례를 제외한 모든 4등급 약물 관련 부작용 또는 검사실 이상:

  • 4등급 호중구감소증 ≤ 7일
  • 4등급 림프구 감소증 또는 백혈구 감소증
  • 췌장염의 증상이나 임상 증상과 관련이 없고 발병 1주 이내에 4등급 미만으로 감소하는 고립된 4등급 아밀라아제 또는 리파아제 이상. 4등급 아밀라아제 또는 리파아제 이상에 대해 주임 조사관과 상담해야 합니다.
  • 임상적 후유증과 관련이 없고 발병 후 72시간 이내에 보충/적절한 관리로 교정되는 격리된 등급 4 전해질 불균형/이상
  • 생리적 호르몬 대체(코르티코스테로이드, 갑상선 호르몬) 또는 포도당 조절제로 각각 해결되거나 적절하게 조절되는 부신 기능 부전, ACTH 결핍, 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 기능 저하증 또는 포도당 불내성과 같은 4등급 약물 관련 내분비 이상 반응은 그렇지 않을 수 있습니다. 연구책임자와의 논의 및 승인 후 중단이 필요합니다.
  • 약물과 관련되지 않은 이유로 발생하는 > 6주 동안 지속되는 투여 지연은 주임 연구원이 승인하는 경우 허용될 수 있습니다. 안전성 및 실험실 연구를 평가하기 위한 정기적인 연구 방문도 매 6주마다 또는 그러한 투약 지연 동안 임상적으로 지시된 경우 더 자주 계속되어야 합니다.
• 조사자의 판단에 따라 지속적인 볼루맙 투약으로 피험자에게 상당한 임상적 위험을 나타내는 임의의 부작용, 실험실 이상 또는 병발성 질병.

ipilimumab에 대한 중단 기준이 충족되지만 nivolumab에 대해서는 충족되지 않는 경우 nivolumab 치료를 계속할 수 있습니다.

이필리무맙 치료 중단 기준:

• 국소 요법에 반응하지 않고 2주 이내에 1등급 중증도로 호전되지 않거나 전신 치료가 필요한 모든 등급 ≥ 2 약물 관련 포도막염 또는 안구 통증 또는 시야 흐림.
• 모든 등급 ≥3 기관지 경련 또는 기타 과민 반응.
• 검사실 이상, 3등급 메스꺼움 및 구토, 3등급 호중구감소증 및 혈소판감소증, 해결된 증후성 내분비병증(호르몬 대체 여부에 관계없이)에 대한 다음 예외를 제외하고 기타 3등급 비피부, 약물 관련 이상반응.
• 다음 기준을 충족하는 모든 약물 관련 간 기능 검사(LFT) 이상은 중단이 필요합니다.

AST 또는 ALT > 8 x ULN 총 빌리루빈 > 5 x ULN 동시 AST 또는 ALT > 3 x ULN 및 총 빌리루빈 > 2 x ULN

• 중단이 필요하지 않은 다음 사례를 제외한 모든 4등급 약물 관련 부작용 또는 검사실 이상:

  • 4등급 호중구감소증 ≤ 7일
  • 4등급 림프구 감소증 또는 백혈구 감소증
  • 췌장염의 증상이나 임상 증상과 관련되지 않은 고립된 등급 4 아밀라아제 또는 리파아제 이상.
  • 임상적 후유증과 관련이 없고 발병 후 72시간 이내에 적절한 관리로 교정되는 격리된 등급 4 전해질 이상
  • 부신 기능 부전, ACTH 결핍, 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 기능 저하증 또는 포도당 불내증과 같은 4등급 약물 관련 내분비 이상 반응은 각각 생리적 호르몬 대체 또는 포도당 조절제로 해결되거나 적절하게 조절되는 경우 의사와 논의한 후 중단이 필요하지 않을 수 있습니다. 수석 수사관.
• 비약물 관련 이유로 발생하는 > 12주 동안 이필리무맙 투약이 없는 투약 지연은 주임 연구원이 승인하는 경우 허용될 수 있습니다.
• 조사자의 판단에 따라 지속적인 이필리무맙 투약으로 피험자에게 상당한 임상적 위험을 나타내는 임의의 부작용, 실험실 이상 또는 병발성 질병

질병 진행을 넘어서는 치료 2

피험자는 다음 기준을 충족하는 한 초기 RECIST v1.1 정의 PD를 넘어 치료를 위해 니볼루맙 및 이필리무맙을 계속 사용할 수 있습니다.

• 조사자가 평가한 임상적 이점 및 빠른 질병 진행 없음
• 피험자는 연구 치료를 견뎌내고 있습니다.
• 안정적인 성능 상태
• 진행 이상의 치료는 질병 진행의 심각한 합병증(예: CNS 전이)을 예방하기 위해 임박한 개입을 지연시키지 않습니다. 후속 스캔은 원래 PD로부터 4주 ±5일 이내에 수행하여 질병의 지속적인 진행이 있었는지 여부를 확인해야 합니다. . 후속 스캔은 추가 진행이 결정될 때까지 8주마다 수행되어야 합니다.

추가 진행 시 연구 치료제를 영구적으로 중단해야 합니다.

부작용: 목록 및 보고 요구 사항 AE는 NCI CTCAE 버전 5.0에 따라 시험 기간 동안과 후속 기간 동안 등급이 매겨지고 기록됩니다. 독성은 심각성, 인과관계, 독성 등급 및 시험 치료와 관련하여 취해진 조치에 관한 용어로 특징지어질 것입니다.

부작용 식별:

모든 염증 반응, 특히 스테로이드에 반응할 수 있는 염증 반응은 가능한 부작용으로 간주되어야 합니다. 대부분의 그러한 사건은 신체 검사에서 확인할 수 없습니다. 환자가 이러한 증상을 보고하지 않을 수도 있고, 예를 들어 저항성 설사를 조절하기 위한 강력한 지사제와 같은 부적절한 치료를 제공할 수 있는 다른 전문가에게 나타날 수 있음을 이해해야 합니다. 또한 의사는 일부 부작용이 치료 시작 후 몇 주 후에 나타날 수 있음을 알고 있어야 합니다.

염증성 사건에 대한 조기 진단 및 치료 개입은 위장관 천공과 같은 합병증의 발생을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. GI(설사 및 대장염) 및 피부(발진 및 소양증)와 관련된 독성은 이필리무맙 연구에서 보고된 가장 흔한 염증 반응입니다.

Nivolumab + ipilimumab 둘 다의 조합은 단일 제제와 유사한 유형의 AE를 갖는 안전성 프로파일을 생성하지만, 일부 경우에는 빈도가 더 높습니다. 일반적으로 저등급 AE에는 투여 지연 및 관찰이 적절합니다. 중등도 및 고등급 AE의 경우, 코르티코스테로이드를 사용한 면역억제가 이용되어야 합니다. AE가 개선되기 시작하면 코르티코스테로이드를 약 3주에서 6주에 걸쳐 점감할 수 있습니다(AE의 중증도에 따라 다름). 임의의 병용 치료와 관련된 것으로 간주되는 AE의 관리는 단독 제제에 의해 유발된 AE의 관리와 유사하며 동일한 안전 관리 알고리즘을 활용합니다.

장염, 피부염, 신경병증 및 내분비병증의 징후와 증상에 대해 환자를 평가해야 합니다. 및 임상 화학(간 기능 및 갑상선 기능 검사 포함)은 기준선에서 정기적으로 평가되어야 합니다.

부작용 관리 개요 매우 경미한 부작용을 제외하고 첫 번째 단계는 모든 연구 면역 요법을 보류하는 것입니다. 스테로이드를 사용한 조기 개입은 대부분의 경우에 고려되어야 하며, 가능한 경우 연구 치료제를 다시 시작할 수 있습니다.

의심되는 면역 매개 AE를 평가하는 동안 신생물, 감염, 대사, 독성 또는 기타 병인학적 원인을 배제하기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다. 혈청학적, 면역학적, 영상 및 때때로 조직학적 생검(예: 생검으로 입증된 림프구성) 데이터는 면역 매개 독성의 진단을 뒷받침하거나 AE의 대체 원인을 뒷받침하는 데 사용될 수 있습니다.

일반적으로 중증 면역 매개 AE의 경우, 니볼루맙 및/또는 이필리무맙을 영구적으로 중단하고 체계적인 고용량 코르티코스테로이드 요법을 시작해야 합니다. 중등도의 면역 매개 AE의 경우, 이필리무맙을 보류하거나 연기해야 ​​하며 중등도 용량의 코르티코스테로이드를 고려해야 합니다. 호전되면 코르티코스테로이드는 최소 1개월에 걸쳐 서서히 줄여야 합니다.

연구 약물과의 인과 관계는 의사가 결정하며 모든 부작용(AE)을 평가하는 데 사용해야 합니다.

심각한 부작용의 정의 심각한 부작용에는 알레르기성 기관지 경련에 대한 응급실 또는 집에서의 집중 치료가 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 입원을 초래하지 않는 혈액 질환 또는 경련.) 잠재적 약물 유발 간 손상(DILI)도 중요한 의학적 사건으로 간주됩니다.

연구 약물을 통한 감염원의 의심되는 전파는 SAE입니다. 임신, 과다 복용, 암 및 잠재적 약물 유발 간 손상(DILI)이 규제 정의에 따라 항상 심각한 것은 아니지만 이러한 사건은 SAE로 처리해야 합니다. 연구 요법과 관련된 것으로 간주되는 연구 종점의 모든 구성 요소는 SAE로 보고되어야 합니다.

참고: 다음 입원은 SAE로 간주되지 않습니다.

• 응급실 또는 다른 병원 부서 방문 < 24시간
• 동의서에 서명하기 전에 계획된 선택적 수술
• 건강 상태의 기준선/추세에 대한 입원이 필요한 일상적인 건강 평가(예: 일상적인 대장내시경 검사).
• 질병을 치료하기 위한 것 이외의 의료/외과 입원 및 연구 참여 이전에 계획된 입원.
• 건강 상태와 관련이 없고 의학적/외과적 개입이 필요하지 않은 다른 삶의 상황에 대한 입원.
• 다른 SAE가 없는 항암 요법의 투여를 위한 입원(종양 프로토콜에 적용)

심각한 부작용 수집 및 보고 스크리닝 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 100일 이내에 발생하는 모든 SAE를 수집해야 합니다. 무작위 배정되고 연구 약물로 치료받지 않은 피험자는 무작위 배정 날짜로부터 30일 동안 SAE를 수집해야 합니다. 해당되는 경우, 후속 프로토콜 지정 절차(예: 후속 피부 생검)와 관련된 SAE를 수집해야 합니다.

시험자는 이 기간 이후에 발생하고 연구 약물 또는 프로토콜 지정 절차와 관련이 있다고 생각되는 모든 SAE를 보고해야 합니다.

심각성에 대해 의문이 있는 모든 사건에 대해 SAE 보고서를 작성해야 합니다.

연구자가 SAE가 연구 조건(예: 이전 요법의 철회 또는 연구 절차의 합병증)과 잠재적으로 관련이 있다고 믿는 경우 관계를 지정해야 합니다.

연구 약물과 관련이 있든 없든 SAE 및 임신은 사건 인식 후 24시간 이내에 BMS(또는 지정인)에게 보고해야 합니다. SAE는 SAE 보고서 양식에 기록되어야 합니다. 임신 감시 양식의 임신. 종이 양식은 이메일 또는 확인된 팩시밀리(팩스)를 통해 전송됩니다. 또한 현지 규정에 따라 현지 IRB에 통보됩니다.

초기에 제한된 정보만 사용할 수 있는 경우 후속 보고서가 필요합니다. (참고: 후속 SAE 보고서에는 처음 보고된 것과 동일한 조사자 용어가 포함되어야 합니다.) 진행 중인 SAE의 강도 또는 연구 약물과의 관계가 변경되거나 새로운 정보가 제공되는 경우 동일한 절차를 사용하여 후속 SAE 보고서를 24시간 이내에 BMS(또는 지정인)에게 보내야 합니다.

모든 SAE는 해결 또는 안정화를 따라야 합니다. 조사자는 BMS에 SAE 조정 보고서를 요청하고 3개월마다 그리고 데이터베이스 잠금 또는 최종 데이터 요약 전에 BMS 프로토콜 번호를 포함합니다.

심각하지 않은 부작용 수집 및 보고 심각하지 않은 AE 정보의 수집은 연구 참여에 대한 피험자의 서면 동의에 따라 시작되어야 하며, 부작용이 1등급으로 해결 또는 안정화되거나 심각해지면 SAE로 보고되어야 합니다. . 연구 약물의 중단 또는 중단을 야기하는 심각하지 않은 AE 및 적절한 경우 연구 치료 종료 시점에 존재하는 AE에 대해서도 후속 조치가 필요합니다. 모든 AE는 CRF에 기록되어야 합니다.

심각하지 않은 모든 부작용은 치료 기간 동안 그리고 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 28일 동안 지속적으로 수집되어야 합니다.

임신 조사관은 임신 사건을 BMS에 즉시 알리고 사건을 인지한 지 24시간 이내에 SAE 보고 절차에 따라 임신 감시 양식을 작성하여 전달해야 합니다.

드문 경우지만 지속적인 연구 약물의 이점이 위험을 능가하는 것으로 생각되는 경우, 임신한 피험자는 현지 규정에서 허용하는 경우 철저한 논의 후 연구 약물을 계속할 수 있습니다.

연구 중단 및 후속 조치를 위한 프로토콜 요구 절차는 임신으로 금기되지 않는 한(예: x-선 연구) 피험자에 대해 수행되어야 합니다. 필요한 경우 다른 적절한 임신 추적 절차를 고려해야 합니다.

주산기 및 신생아 결과, 해당되는 경우 자손 정보를 포함하여 임신 과정에 관한 후속 정보를 임신 감시 양식에 보고해야 합니다.

니볼루맙을 받고 있고 가임 여성과 성적으로 왕성한 남성은 니볼루맙의 마지막 투여 후 7개월의 기간 동안 피임법을 준수하도록 지시받을 것입니다.

여성 파트너로부터 임신 감시 정보를 수집하려면 여성 파트너는 이 정보 공개에 대한 사전 동의서에 서명해야 합니다. 이 임신에 대한 정보는 임신 감시 양식에 수집되어 BMS에 보고됩니다.

과다 복용 과다 복용은 과도하고 의학적으로 중요한 것으로 간주되는 제품의 임의 용량을 우발적이거나 의도적으로 투여하는 것으로 정의됩니다. 과다 복용의 모든 발생은 SAE로 보고되어야 합니다.

잠재적 약물 유발 간 손상(DILI) 정의된 기준을 충족하는 모든 잠재적 DILI 발생은 SAE로 보고해야 합니다.

잠재적 DILI는 다음과 같이 정의됩니다. ALT 또는 AST 상승 > 정상 상한(ULN)의 3배 AND 총 빌리루빈 > ULN의 2배, 담즙정체(혈청 알칼리 포스파타아제 상승)의 초기 소견 없이 AT 상승 및 고빌리루빈혈증의 다른 즉각적인 원인 없음 .

간 AE 관리 알고리즘이 확립되었습니다(및 프로토콜에 표시됨).

상관 연구 IO 요법 동안 혈액, 대변 및 타액 샘플은 상관 연구를 위해 1주기 1일 1과 그 후 8주마다 채취됩니다. 질병 병변의 생검은 치료 시작 전과 8주에 얻을 것입니다. 따라서 구체적인 허가는 동의서 양식에 포함됩니다. 조직 뱅킹 및 보관에 대한 현지 규정을 따를 것입니다.

스크리닝 중(바람직하게는 SBRT 부위에서) 및 8주 영상 평가에서 질병 병변의 신선한 생검 표본은 필수입니다. 선택적 조직 생검은 진행 시 요청됩니다. (PD 이외의 다른 이유로 치료를 중단한 환자의 경우 PD 시점에 조직 생검이 요청됩니다.

또한 기존 보관된 조직검사(진단용 검체)의 조직 검체를 제출할 예정입니다.

통계적 고려 사항

연구 모집단에는 안전성과 효능이 포함됩니다.

• 안전성 집단은 적어도 1회 용량의 이필리무맙, 니볼루맙을 받는 모든 대상체를 포함할 것이다.
• 효능 모집단은 기준선 후 질병 평가가 적어도 1회 기록된 안전성 모집단의 모든 피험자를 포함합니다. 통계적 방법은 본질적으로 주로 설명적입니다. 범주형 변수는 숫자와 백분율을 사용하여 요약됩니다. 연속 변수는 총 수(n), 평균, 표준 편차, 중앙값 및 범위(최소 및 최대)로 요약됩니다.

이벤트 비율이 요약되고 PFS 및 OS에 대한 Kaplan-Meier 추정치가 샘플 크기가 적절한 경우 제공될 수도 있습니다.

활력 징후, 실험실 테스트 결과, 신체 검사 및 부작용(AE)을 포함한 안전성 데이터는 적절한 경우 용량 및 평가 시점별로 요약됩니다. 기준선으로부터의 변경 사항은 실험실 및 활력징후 매개변수에 대한 요약표에 포함됩니다.