Underhåll Ipilimumab + Nivolumab postinduktionskemoterapi + SBRT för första linjens behandling Steg IV bukspottkörtelcancer

Detta är en enarmsstudie med en institution, som syftar till att utvärdera effektiviteten och säkerheten av kombinationsterapi med strålkirurgi nivolumab och ipilimumab som underhållsbehandling efter första linjens induktionskemoterapi hos patienter med metastaserad pankreascancer.

Kemoterapi kommer att administreras i minst 4 cykler. Patienter som inte har utvecklats med kemoterapi kommer att få SBRT till en primär/metastaserande tumör, följt av ipilimumab (1 mg/kg var sjätte vecka) + nivolumab (360 mg var tredje vecka). Efter ytterligare 8 veckor kommer patienter att bedömas för svar; patienter som svarar kommer att fortsätta med ipilimumab + nivolumab tills sjukdomsprogression, icke-svarare kommer att få mycket låg dosstrålning till metastaserande platser (detta kommer bara att tillåtas en gång) innan de fortsätter med ipilimumab + nivolumab tills sjukdomsprogression. Immunterapi kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression eller upp till 24 månader i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Studiemotiv Övergripande rationell i korthet Även om det finns bevis för att immunsystemet spelar en aktiv roll i bukspottkörtelcancer, har checkpoint-hämmare ännu inte visat effekt i denna population. Vi antar att en kombination av bestrålning tillsammans med checkpoint-hämning i en patientpopulation som uppvisar stabil sjukdom i en första linjens miljö kommer att vara ett nytt tillvägagångssätt för behandling av pankreascancer.

Skäl för att kombinera Nivolumab och Ipilimumab Rollerna för CTLA-4 och PD-1 för att hämma antitumörsvar är till stor del distinkta. Medan CTLA-4 tros reglera T-cellsproliferation tidigt i immunsvaret, främst i lymfkörtlar, undertrycker PD-1 T-celler i ett senare skede av immunsvaret, främst i perifera vävnader.

Prekliniska data indikerar att kombinationen av PD-1- och CTLA-4-receptorblockad kan förbättra antitumöraktiviteten.

Uppmuntrande svarsfrekvenser för kombinationen av nivolumab och ipilimumab har visats vid flera typer av cancer såsom melanom, njurcellscancer och icke-småcellig lungcancer.

På grund av toxicitetsproblem avseende kombinationen av nivolumab och ipilimumab utvärderades flera olika doser och scheman i en fas 1-studie som förstahandsbehandling hos patienter med avancerad NSCLC (CA209012). Denna studie identifierade ett alternativt schema med en acceptabel tolerabilitetsprofil (28 % grad 3-4 toxicitet) och uppmuntrande aktivitet (31 % total svarsfrekvens) - nivolumab 360 mg/kg var tredje vecka plus ipilimumab 1 mg/kg var 6:e ​​vecka, och har därför antagits i detta protokoll.

Skäl för att kombinera strålkirurgi med anti-PD-1 och anti-CTLA-4 Högdosstrålning (såsom används i stereotaktisk strålningskroppsterapi - SBRT) inducerar DNA-skada och celldöd. Enbart strålning verkar inducera ett systemiskt immunsvar.

Den biologiska logiken bakom strategin är att strålning kommer att orsaka frisättning av immunogena tumörantigener från döende tumörceller, som kommer att bearbetas av celler i det adaptiva immunsystemet, vilket så småningom främjar tumörspecifik inriktning av tumören av immunsystemet. Framgången med denna strategi kommer förhoppningsvis att framkalla och förstärka den sällan sett abskopala effekten. En möjlig förklaring är att enbart strålning sällan inducerar ett rikt immuninfiltrat i den döende tumören.

Stråldos- och fraktioneringsscheman för optimal synergi mellan strålbehandling och immunterapi är inte väldefinierade. Tre fraktioner av 8 Gy har framgångsrikt kombinerats med anti-CTLA-4-terapi hos möss, och har blivit en populär regim för strålning - immunterapiförsök, och har därför antagits i detta protokoll.

Studiepopulation Beräknad ackumulering - 10 patienter. Patienterna för studien kommer att identifieras från pankreascancerklinikerna vid Sheba Medical Center med avancerad pankreascancer (stadium IV) i första linjen.

Cirka 17 patienter kommer initialt att utvärderas i första linjen. Vi uppskattar att cirka 50-60 % inte kommer att utvecklas efter tre månader och de kommer att fortsätta att få studiebehandlingen. Endast icke-progressorer som får SBRT och kombinationsimmunterapi kommer att utvärderas i ITT-populationen.

BEHANDLINGSPLAN:

Stereotaktisk strålkirurgi Simulering kommer att utföras i enlighet med mållesionens plats, med 3D eller 4D CT beroende på vad som är lämpligt. Tre fraktioner av 8 Gy, behandlade varannan dag (under exceptionella omständigheter, kan behandlas på varandra följande dagar).

Nivolumab och Ipilimumab Nivolumab administrerades intravenöst under 30 minuter i en dos på 360 mg var tredje vecka. Ipilimumab administreras IV under 30 minuter med 1 mg/kg var 6:e ​​vecka efter administrering av nivolumab. På infusionsdagen ska nivolumab administreras först. Ipilimumab kommer att starta minst 30 minuter efter avslutad nivolumab-infusion. Nivolumab och ipilimumab kommer att fortsätta tills sjukdomen fortskrider, avbrytande på grund av toxicitet, återkallande av samtycke eller avslutad studie. Under alla omständigheter kommer medicinering inte att fortsätta efter 24 månader. Försökspersoner får endast avbryta behandlingen med ipilimumab och fortsätta behandlingen med nivolumab om vissa omständigheter är uppfyllda. Behandling utöver den initiala prövaren bedömd RECIST v1.1 definierad progression 2 är tillåten om försökspersonen har prövaren bedömd klinisk nytta och tolererar nivolumab och ipilimumab.

Lågdosbestrålning vid första progression Vid tidpunkten för första progression, efter läkares bedömning, kommer en enstaka fraktion av lågdosstrålning (2Gy) att ges till de metastaserande lesionerna. Dessa patienter kommer att fortsätta med immunterapi - Nivolumab och Ipilimumab i enlighet med behandlingsprotokoll. Cirka en vecka före bestrålning kommer en simuleringsskanning att krävas. Omfattningen av det låga strålningsfältet kommer att bero på antalet metastaser och lokaliseringen av metastaserna, samt behandlingens genomförbarhet och säkerhet.

Behandlingens varaktighet

I avsaknad av behandlingsförseningar på grund av biverkningar kan behandlingen fortsätta tills något av följande kriterier gäller:

• Andra sjukdomsprogression
• Interkurrent sjukdom som förhindrar vidare administrering av behandling
• Oacceptabla negativa händelser
• Patienten bestämmer sig för att dra sig ur studien
• Allmänna eller specifika förändringar i patientens tillstånd gör patienten oacceptabel för vidare behandling enligt utredarens bedömning
• Klinisk progression
• Patient bristande efterlevnad
• Graviditet
• Avslutande av studien av sponsor
• Läkemedelstillverkaren kan inte längre tillhandahålla studieagenten
• Under alla omständigheter kommer medicinering inte att fortsätta efter 24 månader.

Uppföljningens varaktighet Efter avlägsnande från studiebehandlingen kommer patienter att återvända till kliniken för ett kortvarigt FU-besök 28 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Första långtids-FU ska utföras 100 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, och var 90:e dag därefter, fram till dödsfall, avslutande av studien eller återkallande av samtycke, beroende på vilket som inträffar först. Dessutom kommer patienter i överlevnadsuppföljning att kontaktas efter data cut-off för den primära analysen och alla efterföljande överlevnadsanalyser för att tillhandahålla fullständiga överlevnadsdata. Dessa kontakter bör i allmänhet ske inom 7 dagar efter att data stängdes av.

• Alla patienter som påbörjar studiebehandlingarna bör följas upp.
• information kan erhållas via telefonkontakt, patientanteckningar eller offentliga register.
• Om webbplatsen blir medveten om att en patient har dött före den slutliga analysen, bör data fyllas i vid den tidpunkten.
• Patienter som avbryter behandlingen före progression ska fortsätta att ha RECIST-bedömningar (var 8:e vecka från start av studiebehandlingen), tills objektiv sjukdomsprogression har bekräftats, enligt definitionen i RECIST 1.1.

Dosfördröjningskriterier: Tumörbedömningar för alla försökspersoner bör fortsätta enligt protokoll även om doseringen är försenad.

Nivolumab och ipilimumab ska skjutas upp för följande:

• Alla läkemedelsrelaterade biverkningar av grad ≥ 2 som inte är hudrelaterade, med undantag för trötthet och laboratorieavvikelser
• Alla läkemedelsrelaterad AE av hudläkemedelsgrad ≥ 3

• Alla läkemedelsrelaterad laboratorieavvikelse av grad ≥ 3 med följande undantag för lymfopeni, ASAT, ALAT eller totalt bilirubin eller asymtomatiskt amylas eller lipas:

  • Grad 3 lymfopeni kräver ingen dosfördröjning
  • Om en patient har en baslinje ASAT, ALAT eller total bilirubin som ligger inom normala gränser, skjut upp doseringen för läkemedelsrelaterad grad ≥ 2 toxicitet
  • Om en patient har baseline ASAT, ALAT eller totalt bilirubin inom toxicitetsintervallet Grad 1, skjut upp doseringen för läkemedelsrelaterad grad ≥ 3 toxicitet
  • Varje läkemedelsrelaterad amylas- eller lipasavvikelse av grad ≥ 3 som inte är associerad med symtom eller kliniska manifestationer av pankreatit kräver inte dosfördröjning. Huvudutredaren bör konsulteras för sådana grad ≥ 3 amylas- eller lipasavvikelser.
• Alla biverkningar, laboratorieavvikelser eller interaktuella sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, motiverar att dosen av studieläkemedlet skjuts upp.

Försökspersoner som får ipilimumab i kombination med nivolumab och som har läkemedelsrelaterade toxiciteter som uppfyller kriterierna för dosfördröjning, bör få båda läkemedlen (ipilimumab och nivolumab) försenade tills återbehandlingskriterierna är uppfyllda. Undantag gäller för återbehandlingskriterierna efter dosfördröjning av ipilimumab och nivolumab för grad ≥ 3 amylas- och lipasavvikelser som inte är förknippade med symtom eller kliniska manifestationer av pankreatit och som tillskrivs enbart ipilimumab.

Omplanering

• Nivolumab kan skjutas upp till nästa planerade dos av ipilimumab om nästa dos av ipilimumab planeras inom de närmaste 12 dagarna. Detta kommer att tillåta att periodisk ipilimumab-dosering synkroniseras med nivolumab-dosering.
• Ipilimumab ska doseras med det specificerade intervallet oavsett eventuella förseningar i intervenerande nivolumabdoser. För att upprätthålla periodisk synkroniserad dosering av ipilimumab och nivolumab kan dock doseringsdagarna för nivolumab och ipilimumab justeras inom det tillåtna +/- 5 dagars fönstret, så länge som på varandra följande nivolumabdoser ges med minst 12 dagars mellanrum. Ipilimumab kan försenas bortom 5-dagarsfönstret om det behövs för att synkronisera med nästa nivolumabdos.
• Om en ipilimumabdos fördröjs mer än 6 veckor från den tidigare ipilimumabdosen, bör efterföljande ipilimumabdoser schemaläggas för att bibehålla 6-veckorsintervallet mellan på varandra följande ipilimumabdoser. Ipilimumab får inte återupptas tidigare än 6 veckor (+/- 5 dagar) efter den tidigare dosen av ipilimumab.
• En dosfördröjning av ipilimumab som resulterar i ingen ipilimumab-dosering på > 12 veckor kräver utsättande av ipilimumab, med undantag som anges i studieprotokollet.
• Dosfördröjning av nivolumab som resulterar i behandlingsavbrott på > 6 veckor kräver att behandlingen avbryts, med undantag som noterats

Dosminskning Det kommer inte att ske några dosreduktioner för nivolumab eller ipilimumab.

Kriterier för att återuppta dosering

Patienter kan återuppta behandlingen med nivolumab och/eller ipilimumab när de läkemedelsrelaterade biverkningarna försvinner till grad ≤ 1 eller baseline, med följande undantag:

• Försökspersoner kan återuppta behandlingen i närvaro av grad 2 trötthet.
• Patienter som inte har upplevt en grad 3 läkemedelsrelaterad hud AE kan återuppta behandlingen i närvaro av grad 2 hudtoxicitet.
• Patienter med baseline grad 1 ASAT/ALAT eller totalbilirubin som kräver dosfördröjningar av andra skäl än en tvågradig förändring av ASAT/ALT eller totalbilirubin kan återuppta behandlingen i närvaro av grad 2 ASAT/ALT ELLER totalt bilirubin.
• Patienter med kombinerade nivåer 2 ASAT/ALAT och totala bilirubinvärden som uppfyller parametrarna för avbrott bör få behandlingen permanent avbruten.
• Läkemedelsrelaterad lungtoxicitet, diarré eller kolit måste ha försvunnit till baslinjen innan behandlingen återupptas.
• För Nivolumab: Försökspersoner med ihållande pneumonit av grad 1 efter avslutad steroidnedskärning under minst 1 månad kan vara berättigade till återbehandling om de diskuteras med och godkänns av huvudutredaren.
• Försökspersoner som fått systemiska kortikosteroider för behandling av läkemedelsrelaterad toxicitet måste sluta med kortikosteroider eller ha minskat till en ekvivalent dos av prednison ≤ 10 mg/dag.
• Läkemedelsrelaterade endokrinopatier som kontrolleras adekvat med endast fysiologisk hormonersättning kan återuppta behandlingen efter samråd med huvudutredaren.
• I allmänhet kommer försökspersoner som uppfyller kriterierna för att återuppta ipilimumab också ha uppfyllt kriterierna för att återuppta nivolumab, så det borde vara möjligt att synkronisera doseringen av båda läkemedlen när de återupptar ipilimumab. För att underlätta detta kan doseringsdagarna av nivolumab och ipilimumab justeras inom det tillåtna +/- 5 dagars fönstret, så länge som på varandra följande nivolumabdoser ges med minst 12 dagars mellanrum.
• Ett undantag att notera är när doser av ipilimumab och nivolumab är försenade på grund av läkemedelsrelaterade grad ≥ 3 amylas- eller lipasavvikelser som inte är förknippade med symtom eller kliniska manifestationer av pankreatit. Om utredaren bedömer att amylas- eller lipasavvikelsen är relaterad till ipilimumab och inte relaterad till nivolumab, kan nivolumab återupptas när amylas- eller lipasavvikelsen försvinner till grad < 3, men ipilimumab kan endast återupptas när amylas- eller lipasabnormaliteten försvinner till grad 1 eller baslinje. Utredarens tillskrivning av denna toxicitet till ipilimumab-doseringen måste tydligt noteras i försökspersonens medicinska diagram. Huvudutredaren bör rådfrågas innan nivålumab återupptas hos sådana patienter

Kriterier för avbrytande av Nivolumab-behandling:

• Varje grad 2 läkemedelsrelaterad uveit eller ögonsmärta eller dimsyn som inte svarar på lokal behandling och inte förbättras till grad 1 svårighetsgrad inom återbehandlingsperioden ELLER kräver systemisk behandling.
• Alla läkemedelsrelaterad pneumonit av grad ≥ 2 eller interstitiell lungsjukdom som inte övergår till dosfördröjning och systemiska steroider (se även algoritm för hantering av lungbiverkningar).
• Varje grad 3 läkemedelsrelaterad bronkospasm, överkänslighetsreaktion eller infusionsreaktion, oavsett varaktighet.

• Alla grad 3 icke-hud, läkemedelsrelaterade biverkningar som varar > 7 dagar, med följande undantag för uveit, pneumonit, bronkospasm, diarré, kolit, neurologisk toxicitet, överkänslighetsreaktioner, infusionsreaktioner, endokrinopatier och laboratorieavvikelser:

  • Grad 3 läkemedelsrelaterad uveit, pneumonit, bronkospasm, diarré, kolit, neurologisk toxicitet, överkänslighetsreaktion eller infusionsreaktion oavsett varaktighet kräver avbrytande av behandlingen.
  • Läkemedelsrelaterade endokrinopatier av grad 3 som kontrolleras adekvat med endast fysiologisk hormonersättning kräver inte utsättning.
  • Läkemedelsrelaterade laboratorieavvikelser av grad 3 kräver inte att behandlingen avbryts förutom:
  • Läkemedelsrelaterad trombocytopeni grad 3 > 7 dagar eller associerad med blödning kräver utsättning.

  • Varje avvikelse från läkemedelsrelaterad leverfunktionstest (LFT) som uppfyller följande kriterier kräver avbrytande (se även algoritm för hantering av leverbiverkningar):

    • AST eller ALAT > 5-10 x ULN i > 2 veckor
    • Totalt bilirubin > 5 x ULN
    • Samtidig AST eller ALAT > 3 x ULN och totalt bilirubin > 2 x ULN

• Alla läkemedelsrelaterade biverkningar av grad 4 eller laboratorieavvikelser, förutom följande händelser, som inte kräver att behandlingen avbryts:

  • Grad 4 neutropeni ≤ 7 dagar
  • Grad 4 lymfopeni eller leukopeni
  • Isolerade amylas- eller lipasavvikelser av grad 4 som inte är associerade med symtom eller kliniska manifestationer av pankreatit och minskar till < grad 4 inom 1 vecka efter debut. Huvudutredaren bör konsulteras för grad 4 amylas- eller lipasavvikelser
  • Isolerade grad 4 elektrolytobalanser/avvikelser som inte är förknippade med kliniska följdsjukdomar och som korrigeras med tillskott/lämplig behandling inom 72 timmar efter debuten
  • Läkemedelsrelaterade endokrinopatibiverkningar av grad 4 såsom binjurebarksvikt, ACTH-brist, hyper- eller hypotyreos eller glukosintolerans, som försvinner eller kontrolleras adekvat med fysiologisk hormonersättning (kortikosteroider, sköldkörtelhormoner) eller glukoskontrollerande medel, får inte, respektive kräver avbrytande efter diskussion med och godkännande från huvudutredaren.
  • Doseringsförseningar på > 6 veckor som inträffar av icke-läkemedelsrelaterade skäl kan tillåtas om det godkänns av huvudutredaren. Regelbundna studiebesök för att utvärdera säkerhet och laboratoriestudier bör också fortsätta var 6:e ​​vecka eller oftare om det är kliniskt indicerat under sådana doseringsförseningar.
• Varje biverkning, laboratorieavvikelse eller interkurrent sjukdom som, enligt utredarens bedömning, utgör en betydande klinisk risk för patienten med fortsatt ivolumabdosering.

Om utsättningskriterier är uppfyllda för ipilimumab men inte för nivolumab, kan behandlingen med nivolumab fortsätta.

Kriterier för avbrytande av behandlingen med ipilimumab:

• Alla läkemedelsrelaterad uveit av grad ≥ 2 eller ögonsmärta eller dimsyn som inte svarar på lokal behandling och som inte förbättras till svårighetsgrad 1 inom 2 veckor ELLER kräver systemisk behandling.
• Eventuell bronkospasm av grad ≥3 eller annan överkänslighetsreaktion.
• Alla andra icke-hudrelaterade, läkemedelsrelaterade biverkningar av grad 3 med följande undantag för laboratorieavvikelser, illamående och kräkningar av grad 3, neutropeni och trombocytopeni av grad 3, och symtomatiska endokrinopatier som försvann (med eller utan hormonsubstitution).
• Alla läkemedelsrelaterade leverfunktionstest (LFT) abnormiteter som uppfyller följande kriterier kräver avbrytande:

AST eller ALAT > 8 x ULN totalt bilirubin > 5 x ULN Samtidig AST eller ALAT > 3 x ULN och totalt bilirubin > 2 x ULN

• Alla läkemedelsrelaterade biverkningar av grad 4 eller laboratorieavvikelser, förutom följande händelser, som inte kräver att behandlingen avbryts:

  • Grad 4 neutropeni ≤ 7 dagar
  • Grad 4 lymfopeni eller leukopeni
  • Isolerade amylas- eller lipasavvikelser av grad 4 som inte är associerade med symtom eller kliniska manifestationer av pankreatit.
  • Isolerade elektrolytavvikelser av grad 4 som inte är förknippade med kliniska följdsjukdomar och som korrigeras med lämplig behandling inom 72 timmar efter debuten
  • Läkemedelsrelaterade endokrinopatibiverkningar av grad 4 såsom binjurebarksvikt, ACTH-brist, hyper- eller hypotyreos eller glukosintolerans, som försvinner eller kontrolleras adekvat med fysiologiska hormonersättnings- respektive glukoskontrollerande medel, behöver kanske inte avbrytas efter diskussion med Huvudutredare.
• Doseringsförseningar som leder till ingen ipilimumab-dosering under > 12 veckor som inträffar av icke-läkemedelsrelaterade skäl kan tillåtas om det godkänns av huvudutredaren.
• Varje biverkning, laboratorieavvikelse eller interkurrent sjukdom som, enligt utredarens bedömning, utgör en betydande klinisk risk för patienten med fortsatt ipilimumab-dosering

Behandling bortom sjukdomsprogression 2

Försökspersoner kommer att tillåtas att fortsätta på nivolumab och ipilimumab för behandling utöver initial RECIST v1.1 definierad PD så länge de uppfyller följande kriterier:

• Utredaren bedömd klinisk nytta och ingen snabb sjukdomsprogression
• Försökspersonen tolererar studiebehandling
• Stabil prestandastatus
• Behandling efter progression kommer inte att fördröja en överhängande intervention för att förhindra allvarliga komplikationer av sjukdomsprogression (t.ex. CNS-metastaser) En uppföljningsskanning bör utföras inom 4 veckor ±5 dagar efter den ursprungliga PD för att fastställa om det har skett en fortsatt progression av sjukdomen . Efterföljande skanningar bör utföras var 8:e vecka tills ytterligare progression fastställs.

Studiebehandlingen bör avbrytas permanent vid ytterligare progression.

BIVERKNINGAR: LISTA OCH RAPPORTERINGSKRAV Biverkningar kommer att graderas och registreras under hela försöket och under uppföljningsperioden enligt NCI CTCAE version 5.0. Toxiciteter kommer att karakteriseras i termer av allvarlighetsgrad, kausalitet, toxicitetsgradering och vidtagna åtgärder med avseende på försöksbehandling.

Identifiera biverkningen:

Varje inflammatorisk händelse, särskilt de som kan svara på steroider, bör betraktas som en möjlig biverkning. De flesta sådana händelser kan inte identifieras vid fysisk undersökning. Det bör inses att patienter kanske inte rapporterar dessa symtom, eller kan presentera sig för andra specialister, som kan ge olämplig behandling, t.ex. potent anti-diarré för att kontrollera en resistent diarré. Dessutom bör läkare vara medveten om att vissa biverkningar kan uppträda många veckor efter att behandlingen påbörjats.

Tidig diagnos och behandlingsintervention för inflammatoriska händelser kan hjälpa till att förhindra uppkomsten av komplikationer, såsom GI-perforering. Toxicitet relaterade till GI (diarré och kolit) och hud (utslag och klåda) är de vanligaste inflammatoriska händelserna som rapporterats i studier med ipilimumab.

Kombinationen av både Nivolumab+ipilimumab resulterar i en säkerhetsprofil med liknande typer av biverkningar som var för sig, men i vissa fall med en högre frekvens. I allmänhet är dosförseningar och observation tillräckliga för låggradiga biverkningar. För måttliga och höggradiga biverkningar bör immunsuppression med kortikosteroider användas. När biverkningen har börjat förbättras, kan kortikosteroiderna minskas under cirka 3 veckor till 6 veckor (beroende på hur allvarlig biverkningen är). Hanteringen av biverkningar som anses relaterade till en kombinationsbehandling liknar hanteringen av biverkningar orsakade av endera medlen ensam och använder samma säkerhetshanteringsalgoritmer.

Patienter bör utvärderas med avseende på tecken och symtom på enterokolit, dermatit, neuropati och endokrinopati; och klinisk kemi (inklusive leverfunktions- och sköldkörtelfunktionstester) bör utvärderas vid baslinjen och med regelbundna intervall.

Översikt över hantering av biverkningar Bortsett från mycket milda biverkningar bör det första steget vara att hålla alla immunterapier i studien. Tidig intervention med steroider ska övervägas i de flesta fall, eventuellt följt av att återuppta studieläkemedlet.

Under utvärdering av en misstänkt immunförmedlad biverkning bör alla ansträngningar göras för att utesluta neoplastiska, infektiösa, metabola, toxiska eller andra etiologiska orsaker. Serologiska, immunologiska, avbildnings- och ibland biopsier med histologi (t.ex. biopsibevisade lymfocytiska) data kan användas för att stödja diagnosen av en immunmedierad toxicitet eller stödja en alternativ orsak till AE.

I allmänhet bör nivolumab och/eller ipilimumab avbrytas permanent för allvarliga immunmedierade biverkningar och systematisk behandling med högdos kortikosteroider bör inledas. För måttliga immunförmedlade biverkningar ska ipilimumab hållas kvar eller skjutas upp, och kortikosteroider med måttlig dos bör övervägas. Efter förbättring bör kortikosteroiderna minskas gradvis under minst 1 månad.

Orsakssambandet med studieläkemedlet bestäms av en läkare och bör användas för att bedöma alla biverkningar (AE).

Definition av allvarliga biverkningar Allvarliga händelser inkluderar, men är inte begränsade till, intensiv behandling på akutmottagning eller hemma för allergisk bronkospasm; bloddyskrasier eller kramper som inte leder till sjukhusvistelse.) Potentiell läkemedelsinducerad leverskada (DILI) anses också vara en viktig medicinsk händelse.

Misstänkt överföring av ett smittämne via studieläkemedlet är en SAE. Även om graviditet, överdosering, cancer och potentiell läkemedelsinducerad leverskada (DILI) inte alltid är allvarliga enligt lag, måste dessa händelser hanteras som SAE. Varje komponent i en studieändpunkt som anses relaterad till studieterapi ska rapporteras som SAE.

OBS: Följande sjukhusvistelser betraktas inte som SAE:

• ett besök på akuten eller annan sjukhusavdelning < 24 timmar
• elektiv kirurgi, planerad innan samtycke undertecknas
• rutinmässig hälsobedömning som kräver inläggning för baslinje/trend för hälsotillstånd (t.ex. rutinkoloskopi).
• Medicinsk/kirurgisk intagning annat än för att avhjälpa ohälsa och planerad innan inträde i studien.
• Inläggning påträffad för en annan livsomständighet som inte har någon betydelse för hälsotillståndet och som inte kräver medicinsk/kirurgisk ingripande.
• Antagning för administrering av anticancerterapi i frånvaro av andra SAE (gäller onkologiska protokoll)

Insamling och rapportering av allvarliga biverkningar Alla SAE måste samlas in som inträffar under screeningsperioden och inom 100 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Försökspersoner, som är randomiserade och aldrig behandlade med studieläkemedel, måste ha SAE insamlade i 30 dagar från datumet för randomiseringen. Om tillämpligt måste SAE som hänför sig till senare protokollspecificerad procedur (t.ex. en uppföljande hudbiopsi) samlas in.

Utredaren bör rapportera alla SAE som inträffar efter dessa tidsperioder och som tros vara relaterade till studieläkemedlet eller protokollspecificerad procedur.

En SAE-rapport bör fyllas i för alla händelser där det råder tvivel om dess allvar.

Om utredaren anser att en SAE potentiellt är relaterad till studiens tillstånd (såsom avbrytande av tidigare behandling eller en komplikation av en studieprocedur), bör sambandet specificeras.

SAE, oavsett om det är relaterade eller inte relaterade till studieläkemedlet, och graviditeter måste rapporteras till BMS (eller utsedd) inom 24 timmar efter medvetenhet om händelsen. SAE måste registreras på SAE-rapportformuläret; graviditeter på ett formulär för graviditetsövervakning. Pappersformulär ska skickas via e-post eller bekräftad fax (fax). Dessutom kommer den lokala IRB att informeras enligt lokala bestämmelser.

Om endast begränsad information finns tillgänglig från början krävs uppföljningsrapporter. (Obs: Uppföljande SAE-rapporter bör innehålla samma utredarterm(er) som ursprungligen rapporterades.) Om en pågående SAE ändras i dess intensitet eller relation till studieläkemedlet eller om ny information blir tillgänglig, ska en uppföljande SAE-rapport skickas inom 24 timmar till BMS (eller utsedd) med samma procedur.

Alla SAEs bör följas till upplösning eller stabilisering. Utredaren kommer att begära SAE-avstämningsrapporten från BMS och inkludera BMS-protokollnumret var tredje månad och före databaslåsning eller slutlig datasammanfattning.

Insamling och rapportering av icke allvarliga biverkningar Insamlingen av information om icke-allvarlig biverkning bör börja efter försökspersonens skriftliga medgivande att delta i studien och bör följas för att lösa eller stabilisera biverkningen till grad 1, eller rapporteras som SAE om de blir allvarliga . Uppföljning krävs också för icke allvarliga biverkningar som orsakar avbrott eller utsättande av studieläkemedlet och för de som är närvarande vid slutet av studiebehandlingen, beroende på vad som är lämpligt. Alla AE måste registreras på CRF.

Alla icke allvarliga biverkningar ska samlas in kontinuerligt under behandlingsperioden och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Graviditetsutredaren måste omedelbart meddela BMS om graviditetshändelsen och fylla i och vidarebefordra ett formulär för graviditetsövervakning inom 24 timmar efter att ha blivit medveten om händelsen och i enlighet med SAE-rapporteringsprocedurer.

I det sällsynta fall att nyttan av att fortsätta studieläkemedlet anses uppväga risken, kan den gravida personen fortsätta studieläkemedlet efter en noggrann diskussion, om det är tillåtet enligt lokala bestämmelser.

Protokoll-krävda procedurer för avbrytande av studien och uppföljning måste utföras på försökspersonen om det inte är kontraindicerat av graviditet (t.ex. röntgenstudier). Andra lämpliga graviditetsuppföljningsprocedurer bör övervägas om det är indicerat.

Uppföljningsinformation om graviditetens förlopp, inklusive perinatalt och neonatalt utfall och, i förekommande fall, information om avkommor ska rapporteras på formuläret för graviditetsövervakning.

Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen nivolumab.

För att samla in eventuell graviditetsövervakningsinformation från den kvinnliga partnern måste den kvinnliga partnern underteckna ett informerat samtyckesformulär för utlämnande av denna information. Information om denna graviditet kommer att samlas in på formuläret för graviditetsövervakning och rapporteras till BMS.

Överdosering En överdos definieras som oavsiktlig eller avsiktlig administrering av en dos av en produkt som anses vara både överdriven och medicinskt viktig. Alla förekomster av överdosering måste rapporteras som SAE.

Potentiell läkemedelsinducerad leverskada (DILI) Alla förekomster av potentiella DILI, som uppfyller de definierade kriterierna, måste rapporteras som SAE.

Potentiell DILI definieras som: ALAT- eller ASAT-höjning > 3 gånger övre normalgräns (ULN) OCH Total bilirubin > 2 gånger ULN, utan initiala fynd av kolestas (förhöjt serum alkaliskt fosfatas), OCH Inga andra omedelbara orsaker till AT-höjning och hyperbilirubinemi .

En hepatisk AE-hanteringsalgoritm har etablerats (och anges i protokollet).

KORRELATIVA STUDIER Under IO-terapi kommer blod-, avförings- och salivprover för korrelativa studier att tas cykel 1 Dag 1 av och var 8:e vecka därefter. Biopsier av sjukdomsskadan kommer att tas före behandlingsstart och efter 8 veckor. Särskilt tillstånd kommer därför att ingå i samtyckesformuläret. Lokala regler för bank och förvaring av vävnader kommer att följas.

Färska biopsiprover från sjukdomsskada under screening (helst vid SBRT-stället) och efter 8 veckors avbildningsbedömning är obligatoriska. Valfri vävnadsbiopsi kommer att begäras vid progression. (För patienter som har avbrutit behandlingen av andra skäl än PD, kommer vävnadsbiopsi att begäras vid tidpunkten för PD.

Dessutom kommer vävnadsprover att skickas in från befintlig arkiverad biopsi (diagnostiskt prov), om tillgängligt.

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN

Studiepopulationer kommer att inkludera säkerhet och effekt:

• Säkerhetspopulationen kommer att inkludera alla försökspersoner som får minst 1 dos av ipilimumab, nivolumab.
• Effektpopulationen kommer att inkludera alla försökspersoner i säkerhetspopulationen med minst 1 registrerad sjukdomsbedömning efter baslinjen. Statistiska metoder kommer i första hand att vara beskrivande till sin natur. Kategoriska variabler kommer att sammanfattas med siffror och procentsatser. Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med totalt antal (n), medelvärde, standardavvikelse, median och intervall (minimum och maximum).

Händelsefrekvenser kommer att sammanfattas och Kaplan-Meier-uppskattningar för PFS och OS kan också tillhandahållas där urvalsstorleken är tillräcklig.

Säkerhetsdata, inklusive vitala tecken, laboratorietestresultat, fysiska undersökningar och biverkningar (AE), kommer att sammanfattas med dos och bedömningstidpunkter, alltefter behov. Ändring från baslinjen kommer att inkluderas i sammanfattande tabeller för laboratorie- och vitala parametrar.