Ylläpito Ipilimumabi + Nivolumabi Induktiokemoterapia + SBRT ensimmäisen vaiheen IV haimasyövän hoitoon

Tämä on yhden haaran, yhden laitoksen tutkimus, jonka tavoitteena on arvioida yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta sädekirurgisen nivolumabin ja ipilimumabin kanssa ylläpitohoitona ensimmäisen linjan induktiokemoterapian jälkeen potilailla, joilla on metastasoitunut haimasyöpä.

Kemoterapiaa annetaan vähintään 4 sykliä. Potilaat, jotka eivät ole edenneet kemoterapiassa, saavat SBRT-hoidon yhteen primaariseen/metastaattiseen kasvaimeen, minkä jälkeen ipilimumabi (1 mg/kg kuuden viikon välein) + nivolumabi (360 mg joka kolmas viikko). Vielä 8 viikon kuluttua potilaiden vaste arvioidaan; vasteen saaneet jatkavat ipilimumabi + nivolumabi -hoitoa taudin etenemiseen asti, vastetta jättäneet saavat erittäin pienen annoksen säteilyä etäpesäkkeisiin (tämä sallitaan vain kerran) ennen kuin jatkavat ipilimumabi + nivolumabi -hoitoa taudin etenemiseen asti. Immunoterapiaa jatketaan taudin etenemiseen saakka tai 24 kuukauteen asti, jos taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta ei esiinny.

Tutkimuksen perustelut Yleisesti rationaalinen lyhyesti Vaikka on näyttöä siitä, että immuunijärjestelmällä on aktiivinen rooli haimasyövässä, tähän asti tarkistuspisteestäjät eivät ole vielä osoittaneet tehoa tässä populaatiossa. Oletamme, että säteilytyksen ja tarkistuspisteen eston yhdistäminen potilaspopulaatiossa, joka osoittaa vakaan sairauden ensilinjassa, on uusi lähestymistapa haimasyövän hoitoon.

Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistämisen perusteet CTLA-4:n ja PD-1:n roolit kasvainten vastaisten vasteiden estämisessä ovat suurelta osin erilaiset. Vaikka CTLA-4:n uskotaan säätelevän T-solujen lisääntymistä immuunivasteen varhaisessa vaiheessa, pääasiassa imusolmukkeissa, PD-1 suppressoi T-soluja immuunivasteen myöhemmässä vaiheessa, ensisijaisesti ääreiskudoksissa.

Prekliiniset tiedot osoittavat, että PD-1- ja CTLA-4-reseptorisalpauksen yhdistelmä voi parantaa kasvainten vastaista aktiivisuutta.

Rohkaisevia vasteprosentteja nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmälle on osoitettu useissa syöpätyypeissä, kuten melanoomassa, munuaissolukarsinoomassa ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä.

Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmään liittyvien toksisuusongelmien vuoksi vaiheen 1 tutkimuksessa arvioitiin useita erilaisia ​​annoksia ja aikatauluja ensilinjan hoitona potilailla, joilla oli edennyt NSCLC (CA209012). Tässä tutkimuksessa tunnistettiin vaihtoehtoinen hoito-ohjelma, jolla oli hyväksyttävä siedettävyysprofiili (28 % asteen 3–4 toksisuus) ja rohkaiseva aktiivisuus (31 % kokonaisvasteprosentti) – nivolumabi 360 mg/kg joka 3. viikko plus ipilimumabi 1 mg/kg joka 6. viikko, ja on siksi hyväksytty tässä pöytäkirjassa.

Perustelut radiokirurgian yhdistämiselle anti-PD-1:n ja anti-CTLA-4:n kanssa Suuriannoksinen säteily (kuten käytetään stereotaktisessa kehon sädehoidossa - SBRT) aiheuttaa DNA-vaurioita ja solukuolemaa. Säteily yksin näyttää aiheuttavan systeemisen immuunivasteen.

Strategian biologinen perustelu on, että säteily vapauttaa kuolevista kasvainsoluista immunogeenisiä kasvainantigeenejä, joita adaptiivisen immuunijärjestelmän solut käsittelevät, mikä lopulta edistää immuunijärjestelmän tuumorispesifistä kohdistamista kasvaimeen. Tämän strategian onnistuminen toivottavasti saa aikaan ja lisää harvoin nähtävää abskopaalivaikutusta. Yksi mahdollinen selitys on, että säteily yksin harvoin indusoi rikkaan immuunisuodatuksen kuolevaan kasvaimeen.

Sädehoidon ja immunoterapian välisen optimaalisen synergian säteilyannos- ja fraktiointiaikatauluja ei ole määritelty tarkasti. Kolme 8 Gy:n fraktiota on yhdistetty onnistuneesti anti-CTLA-4-hoitoon hiirillä, ja se on noussut suosituksi hoito-ohjelmaksi säteily-immunoterapiatutkimuksissa, ja siksi se on otettu käyttöön tässä protokollassa.

Tutkimuspopulaatio Arvioitu kertymä - 10 potilasta. Tutkimukseen osallistuvat potilaat tunnistetaan Sheba Medical Centerin haimasyöpäklinikoilta, joilla on edennyt haimasyöpä (vaihe IV) ensilinjassa.

Noin 17 potilasta arvioidaan aluksi ensimmäisen rivin asetuksessa. Arvioimme, että noin 50-60 % ei etene kolmen kuukauden kuluttua ja he jatkavat tutkimushoitoa. Ainoastaan ​​SBRT- ja yhdistelmäimmunoterapiaa saaneet, jotka eivät etene, arvioidaan ITT-populaatiossa.

HOITOSUUNNITELMA:

Stereotaktinen radiokirurgia Simulaatio suoritetaan leesion kohdepaikan mukaan, tarvittaessa 3D- tai 4D-TT:llä. Kolme 8 Gy:n fraktiota, joita käsitellään vuorotellen (poikkeusolosuhteissa voidaan käsitellä peräkkäisinä päivinä).

Nivolumabi ja ipilimumabi Nivolumabi annettiin IV 30 minuutin aikana annoksella 360 mg joka 3. viikko. Ipilimumabia annettiin IV 30 minuutin ajan annoksella 1 mg/kg kuuden viikon välein nivolumabin annon jälkeen. Infuusiopäivänä nivolumabi annetaan ensin. Ipilimumabi aloitetaan vähintään 30 minuutin kuluttua nivolumabi-infuusion päättymisestä. Nivolumabi- ja ipilimumabihoitoa jatketaan taudin etenemiseen, toksisuuden vuoksi tapahtuvaan lopettamiseen, suostumuksen peruuttamiseen tai tutkimuksen päättymiseen asti. Missään tapauksessa lääkitystä ei jatketa ​​yli 24 kuukauden ajan. Potilaat voivat keskeyttää vain ipilimumabihoidon ja jatkaa nivolumabihoitoa, jos tietyt olosuhteet täyttyvät. Alkuperäisen tutkijan arvioiman RECIST v1.1:n määrittelemän etenemisen 2 ulkopuolella oleva hoito on sallittua, jos tutkija on arvioinut kliinisen hyödyn ja sietää nivolumabia ja ipilimumabia.

Pieniannoksinen säteilytys ensimmäisessä etenemisvaiheessa Ensimmäisen etenemisvaiheen aikaan, lääkärin harkinnan mukaan, metastaattisille leesioille annetaan yksittäinen osa matalaannoksista säteilytystä (2Gy). Nämä potilaat jatkavat immunoterapiaa - Nivolumabi ja Ipilimumabi hoitosuunnitelman mukaisesti. Noin viikkoa ennen säteilytystä tarvitaan simulaatioskannaus. Alhaisen säteilykentän laajuus riippuu etäpesäkkeiden lukumäärästä ja sijainnista sekä hoidon toteutettavuudesta ja turvallisuudesta.

Hoidon kesto

Ellei hoito viivästy haittatapahtumien vuoksi, hoitoa voidaan jatkaa, kunnes jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

• Toinen taudin eteneminen
• Väliaikainen sairaus, joka estää hoidon jatkamisen
• Ei-hyväksyttävät haittatapahtumat
• Potilas päättää vetäytyä tutkimuksesta
• Yleiset tai erityiset muutokset potilaan tilassa tekevät potilaan jatkohoitoon tutkijan arvion mukaan mahdottomaksi
• Kliininen eteneminen
• Potilaan noudattamatta jättäminen
• Raskaus
• Tutkimuksen lopettaminen sponsorin toimesta
• Lääkkeen valmistaja ei voi enää tarjota tutkimusagenttia
• Missään tapauksessa lääkitystä ei jatketa ​​yli 24 kuukauden ajan.

Seurannan kesto Tutkimushoidosta poistamisen jälkeen potilaat palaavat klinikalle lyhytaikaiselle FU-käynnille 28 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Ensimmäinen pitkäkestoinen FU tulee suorittaa 100 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ja sen jälkeen joka 90. päivä kuolemaan, tutkimuksen lopettamiseen tai suostumuksen peruuttamiseen saakka sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Lisäksi eloonjäämisseurannassa oleviin potilaisiin otetaan yhteyttä primaarianalyysin ja kaikkien myöhempien eloonjäämisanalyysien tietojen rajaamisen jälkeen täydellisten eloonjäämistietojen saamiseksi. Näiden yhteydenottojen tulisi yleensä tapahtua 7 päivän kuluessa tietojen katkeamisesta.

• Kaikkia tutkimushoidon aloittavia potilaita tulee seurata.
• Tietoja voidaan saada puhelinyhteyden, potilaan muistiinpanojen tai julkisten asiakirjojen kautta.
• Jos sivusto saa tietää, että potilas on kuollut ennen lopullista analyysiä, tiedot on täydennettävä tuolloin.
• Potilaiden, jotka lopettavat hoidon ennen etenemistä, tulee jatkaa RECIST-arviointeja (8 viikon välein tutkimushoidon aloittamisesta), kunnes varmistetaan objektiivinen taudin eteneminen RECIST 1.1:n mukaisesti.

Annoksen viivästymiskriteerit: Kaikkien koehenkilöiden kasvainten arviointia tulee jatkaa protokollan mukaisesti, vaikka annostelu viivästyisi.

Nivolumabin ja ipilimumabin antamista tulee lykätä seuraavissa tapauksissa:

• Mikä tahansa asteen ≥ 2 ei-ihollinen, lääkkeeseen liittyvä haittatapahtuma, paitsi väsymys ja laboratorioarvojen poikkeavuudet
• Mikä tahansa asteen ≥ 3 ihon lääkkeisiin liittyvä AE

• Mikä tahansa asteen ≥ 3 lääkkeeseen liittyvä laboratoriopoikkeama lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia lymfopenian, ASAT:n, ALAT:n tai kokonaisbilirubiinin tai oireettoman amylaasin tai lipaasin osalta:

  • Asteen 3 lymfopenia ei vaadi annoksen viivästymistä
  • Jos koehenkilön ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvot ovat normaalien rajojen sisällä, lykkää lääkkeeseen liittyvän ≥ 2 toksisuuden vuoksi.
  • Jos koehenkilön ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiinitasot ovat lähtötilanteessa asteen 1 toksisuusalueella, lykkää lääkkeeseen liittyvää ≥ 3 toksisuutta.
  • Mikään asteen ≥ 3 lääkkeeseen liittyvä amylaasi- tai lipaasipoikkeavuus, johon ei liity haimatulehduksen oireita tai kliinisiä ilmenemismuotoja, ei vaadi annostuksen lykkäämistä. Tällaisten asteen ≥ 3 amylaasi- tai lipaasipoikkeavuuksien varalta tulee neuvotella johtavan tutkijan kanssa.
• Mikä tahansa AE, laboratoriopoikkeavuus tai väliaikainen sairaus, joka tutkijan arvion mukaan oikeuttaa tutkimuslääkityksen annoksen viivästymisen.

Potilailla, jotka saavat ipilimumabia yhdessä nivolumabin kanssa ja joilla on lääkkeeseen liittyviä toksisuutta, joka täyttää annoksen viivästymisen kriteerit, molempia lääkkeitä (ipilimumabi ja nivolumabi) tulee viivästää, kunnes uudelleenhoidon kriteerit täyttyvät. Poikkeukset koskevat uusintahoitokriteerejä ipilimumabin ja nivolumabin annosten viivästymisen jälkeen, kun kyseessä ovat asteen ≥ 3 amylaasi- ja lipaasihäiriöt, joihin ei liity haimatulehduksen oireita tai kliinisiä ilmenemismuotoja ja jotka johtuvat pelkästä ipilimumabista.

Aikatauluttaminen uudelleen

• Nivolumabi voidaan lykätä seuraavaan suunniteltuun ipilimumabiannokseen, jos seuraava ipilimumabiannos on suunniteltu seuraavien 12 päivän kuluessa. Tämä mahdollistaa säännöllisen ipilimumabin annostelun synkronoinnin nivolumabin annostelun kanssa.
• Ipilimumabi tulee annostella määrätyin väliajoin riippumatta mahdollisista nivolumabi-annosten viivästymisestä. Ipilimumabin ja nivolumabin säännöllisen synkronoinnin ylläpitämiseksi nivolumabin ja ipilimumabin annospäiviä voidaan kuitenkin muuttaa sallitun +/- 5 päivän ikkunan sisällä, kunhan peräkkäisten nivolumabiannosten välissä on vähintään 12 päivää. Ipilimumabi voidaan siirtää yli 5 päivän ikkunan, jos se on tarpeen synkronoidakseen seuraavan nivolumabiannoksen.
• Jos ipilimumabiannoksen anto viivästyy yli 6 viikkoa aiemmasta ipilimumabiannoksesta, seuraavat ipilimumabiannokset on ajoitettava uudelleen, jotta peräkkäisten ipilimumabi-annosten välinen 6 viikon tauko säilyy. Ipilimumabihoitoa ei saa jatkaa aikaisemmin kuin 6 viikkoa (+/- 5 päivää) edellisen ipilimumabiannoksen jälkeen.
• Ipilimumabin annoksen viivästyminen, joka johtaa siihen, että ipilimumabia ei anneta yli 12 viikkoon, edellyttää ipilimumabin käytön lopettamista tutkimussuunnitelmassa mainittuja poikkeuksia lukuun ottamatta.
• Nivolumabin annoksen viivästyminen, joka johtaa hoidon keskeytykseen > 6 viikkoa, vaatii hoidon keskeyttämistä, lukuun ottamatta mainittuja poikkeuksia

Annoksen pienentäminen Nivolumabin tai ipilimumabin annosta ei pienennetä.

Annostelun jatkamisen kriteerit

Potilaat voivat jatkaa hoitoa nivolumabilla ja/tai ipilimumabilla, kun lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset häviävät asteeseen ≤ 1 tai lähtötasoon seuraavin poikkeuksin:

• Koehenkilöt voivat jatkaa hoitoa, jos heillä on asteen 2 väsymys.
• Potilaat, jotka eivät ole kokeneet asteen 3 lääkkeisiin liittyvää ihohaittaa, voivat aloittaa hoidon uudelleen, jos heillä on asteen 2 ihotoksisuutta.
• Potilaat, joilla on aste 1 AST/ALT tai kokonaisbilirubiini ja jotka tarvitsevat annoksen viivästymistä muista syistä kuin ASAT/ALAT:n tai kokonaisbilirubiinin 2-asteisen muutoksen vuoksi, voivat aloittaa hoidon uudelleen, jos asteen 2 AST/ALT TAI kokonaisbilirubiini on läsnä.
• Potilaiden, joilla on yhdistetty asteen 2 AST/ALAT- ja kokonaisbilirubiiniarvot, jotka vastaavat hoidon keskeytysparametreja, hoito tulee lopettaa pysyvästi.
• Lääkkeisiin liittyvän keuhkotoksisuuden, ripulin tai paksusuolentulehduksen on täytynyt hävitä lähtötasolle ennen kuin hoitoa jatketaan.
• Nivolumabi: Potilaat, joilla on jatkuva 1. asteen keuhkotulehdus sen jälkeen, kun steroidihoitoa on lopetettu vähintään 1 kuukauden ajan, voivat olla kelvollisia uudelleenhoitoon, jos asiasta on keskusteltu päätutkijan kanssa ja jos päätutkija hyväksyy sen.
• Potilaiden, jotka ovat saaneet systeemisiä kortikosteroideja minkä tahansa lääkkeeseen liittyvän toksisuuden hoitoon, on oltava pois kortikosteroideista tai heidän on pienennetty vastaavaan annokseen prednisonia ≤ 10 mg/vrk.
• Lääkkeisiin liittyvät endokrinopatiat, jotka on saatu riittävästi hallintaan pelkällä fysiologisella hormonikorvaushoidolla, voivat jatkaa hoitoa päätutkijan kanssa neuvoteltuaan.
• Yleensä henkilöt, jotka täyttävät ipilimumabihoidon jatkamisen kriteerit, täyttävät myös nivolumabihoidon jatkamisen kriteerit, joten molempien lääkkeiden annostelun synkronoinnin pitäisi olla mahdollista ipilimumabihoidon jatkamisen yhteydessä. Tämän helpottamiseksi nivolumabin ja ipilimumabin annospäiviä voidaan muuttaa sallitun +/- 5 päivän ikkunan sisällä, kunhan peräkkäiset nivolumabiannokset annetaan vähintään 12 päivän välein.
• Yksi huomioitava poikkeus on tapaukset, joissa ipilimumabi- ja nivolumabiannoksia viivästetään lääkkeeseen liittyvien ≥ 3 asteen amylaasi- tai lipaasipoikkeavuuksien vuoksi, joihin ei liity haimatulehduksen oireita tai kliinisiä ilmenemismuotoja. Jos tutkija arvioi amylaasin tai lipaasin poikkeavuuden liittyvän ipilimumabiin eikä nivolumabiin, nivolumabihoitoa voidaan jatkaa, kun amylaasi- tai lipaasipoikkeavuus paranee asteeseen < 3, mutta ipilimumabi-poikkeavuus voidaan jatkaa vain, kun amylaasi- tai lipaasipoikkeavuus häviää. 1 tai perusviiva. Tutkijan syynä tähän toksisuuteen ipilimumabin annostelu on merkittävä selvästi potilaan lääketieteelliseen karttaan. Päätutkijaa tulee kuulla ennen nivolumabihoidon jatkamista tällaisilla potilailla

Nivolumabihoidon lopettamisen kriteerit:

• Mikä tahansa asteen 2 lääkkeisiin liittyvä uveiitti tai silmäkipu tai näön hämärtyminen, joka ei reagoi paikalliseen hoitoon ja joka ei parane asteen 1 vaikeusasteen tasolle uusintahoitojakson aikana TAI vaatii systeemistä hoitoa.
• Mikä tahansa asteen ≥ 2 lääkkeeseen liittyvä keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, joka ei paranna annoksen viivästymistä ja systeemisiä steroideja (katso myös Keuhkojen haittavaikutusten hallintaalgoritmi).
• Mikä tahansa asteen 3 lääkkeeseen liittyvä bronkospasmi, yliherkkyysreaktio tai infuusioreaktio kestosta riippumatta.

• Kaikki 3. asteen ei-iholliset, lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat, jotka kestävät yli 7 päivää, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia:

  • Asteen 3 lääkkeeseen liittyvä uveiitti, keuhkoputkentulehdus, bronkospasmi, ripuli, paksusuolitulehdus, neurologinen toksisuus, yliherkkyysreaktio tai minkä tahansa kestoinen infuusioreaktio vaatii lopettamisen.
  • Asteen 3 lääkkeisiin liittyvät endokrinopatiat, jotka saadaan riittävästi hallintaan pelkällä fysiologisella hormonikorvauksella, eivät vaadi hoidon lopettamista.
  • Asteen 3 lääkkeeseen liittyvät laboratoriopoikkeamat eivät vaadi hoidon lopettamista paitsi:
  • Asteen 3 lääkkeisiin liittyvä trombosytopenia, joka kestää yli 7 päivää tai johon liittyy verenvuotoa, on lopetettava.

  • Kaikki lääkkeeseen liittyvät maksan toimintatestin (LFT) poikkeavuudet, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, on keskeytettävä (katso myös maksan haittavaikutusten hallintaalgoritmi):

    • AST tai ALT > 5-10 x ULN > 2 viikon ajan
    • Kokonaisbilirubiini > 5 x ULN
    • Samanaikainen AST tai ALT > 3 x ULN ja kokonaisbilirubiini > 2 x ULN

• Kaikki asteen 4 lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat tai laboratorioarvojen poikkeamat, lukuun ottamatta seuraavia tapahtumia, jotka eivät vaadi hoidon lopettamista:

  • Asteen 4 neutropenia ≤ 7 päivää
  • Asteen 4 lymfopenia tai leukopenia
  • Yksittäisiä asteen 4 amylaasi- tai lipaasipoikkeavuuksia, joihin ei liity haimatulehduksen oireita tai kliinisiä ilmenemismuotoja ja jotka vähenevät < asteeseen 4 viikon kuluessa puhkeamisesta. Päätutkijaa tulee kuulla asteen 4 amylaasi- tai lipaasipoikkeavuuksien varalta
  • Yksittäiset asteen 4 elektrolyyttiepätasapainohäiriöt/poikkeavuudet, joihin ei liity kliinisiä jälkitauteja ja jotka korjataan lisäravinnolla/asianmukaisella hoidolla 72 tunnin kuluessa niiden alkamisesta
  • Asteen 4 lääkkeisiin liittyvät endokrinopatian haittatapahtumat, kuten lisämunuaisten vajaatoiminta, ACTH:n puutos, kilpirauhasen liikatoiminta tai hypotyreoosi tai glukoosi-intoleranssi, jotka paranevat tai ovat riittävästi hallinnassa fysiologisilla hormonikorvaushoidoilla (kortikosteroidit, kilpirauhashormonit) tai glukoosia säätelevillä aineilla, vastaavasti, eivät välttämättä. vaatia keskeyttämistä päätutkijan kanssa käydyn keskustelun ja hänen hyväksynnän jälkeen.
  • Yli 6 viikkoa kestävät annosteluviiveet, jotka johtuvat muista kuin lääkkeisiin liittyvistä syistä, voidaan sallia, jos päätutkija hyväksyy sen. Säännöllisiä tutkimuskäyntejä turvallisuuden ja laboratoriotutkimusten arvioimiseksi tulee myös jatkaa 6 viikon välein tai useammin, jos se on kliinisesti aiheellista tällaisten annosteluviiveiden aikana.
• Mikä tahansa haittatapahtuma, poikkeavuus laboratoriossa tai väliaikainen sairaus, joka tutkijan arvion mukaan aiheuttaa merkittävän kliinisen riskin tutkittavalle ivolumabin jatkuvan annostelun aikana.

Jos lopetuskriteerit täyttyvät ipilimumabille mutta ei nivolumabille, nivolumabihoitoa voidaan jatkaa.

Ipilimumabihoidon lopettamisen kriteerit:

• Mikä tahansa asteen ≥ 2 lääkkeeseen liittyvä uveiitti tai silmäkipu tai näön hämärtyminen, joka ei reagoi paikalliseen hoitoon ja joka ei parane asteen 1 vakavuusasteelle 2 viikon kuluessa TAI vaatii systeemistä hoitoa.
• Mikä tahansa asteen ≥3 bronkospasmi tai muu yliherkkyysreaktio.
• Kaikki muut 3. asteen ihoon liittymättömät, lääkkeisiin liittyvät haittavaikutukset lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: laboratorioarvojen poikkeavuuksia, asteen 3 pahoinvointia ja oksentelua, asteen 3 neutropeniaa ja trombosytopeniaa sekä oireellisia endokrinopatioita, jotka paranivat (hormonikorvauksella tai ilman).
• Kaikki lääkkeeseen liittyvät maksan toimintatestin (LFT) poikkeamat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, on keskeytettävä:

AST tai ALT > 8 x ULN Kokonaisbilirubiini > 5 x ULN Samanaikainen AST tai ALAT > 3 x ULN ja kokonaisbilirubiini > 2 x ULN

• Kaikki asteen 4 lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat tai laboratorioarvojen poikkeamat, lukuun ottamatta seuraavia tapahtumia, jotka eivät vaadi hoidon lopettamista:

  • Asteen 4 neutropenia ≤ 7 päivää
  • Asteen 4 lymfopenia tai leukopenia
  • Yksittäiset asteen 4 amylaasi- tai lipaasihäiriöt, joihin ei liity haimatulehduksen oireita tai kliinisiä ilmenemismuotoja.
  • Yksittäiset asteen 4 elektrolyyttihäiriöt, joihin ei liity kliinisiä jälkitauteja ja jotka korjataan asianmukaisella hoidolla 72 tunnin kuluessa niiden alkamisesta
  • Asteen 4 lääkkeisiin liittyvät endokrinopatian haittatapahtumat, kuten lisämunuaisten vajaatoiminta, ACTH-puutos, kilpirauhasen liikatoiminta tai hypotyreoosi tai glukoosi-intoleranssi, jotka paranevat tai ovat riittävästi hallinnassa fysiologisilla hormonikorvausaineilla tai glukoosia säätelevillä aineilla, eivät välttämättä vaadi hoidon lopettamista keskustelun jälkeen Päätutkija.
• Lääkkeisiin liittymättömistä syistä johtuvat annosviiveet, joiden seurauksena ipilimumabia ei anneta yli 12 viikkoon, voidaan sallia, jos päätutkija hyväksyy sen.
• Mikä tahansa haittatapahtuma, laboratoriopoikkeavuus tai väliaikainen sairaus, joka tutkijan arvion mukaan aiheuttaa merkittävän kliinisen riskin tutkittavalle ipilimumabin jatkuvan annostelun aikana

Hoito taudin etenemisen lisäksi 2

Koehenkilöt saavat jatkaa nivolumabi- ja ipilimumabihoitoa alkuperäisen RECIST v1.1:n määritellyn PD:n jälkeen, kunhan he täyttävät seuraavat kriteerit:

• Tutkijan arvioima kliininen hyöty, eikä sairauden nopeaa etenemistä
• Kohde sietää tutkimushoitoa
• Vakaa suorituskykytila
• Hoito etenemisen jälkeen ei hidasta välitöntä toimenpidettä taudin etenemisen vakavien komplikaatioiden (esim. keskushermoston etäpesäkkeiden) estämiseksi. Seurantaskannaus on suoritettava 4 viikon ± 5 päivän sisällä alkuperäisestä PD:stä sen määrittämiseksi, onko sairauden eteneminen jatkunut . Seuraavat skannaukset tulee tehdä 8 viikon välein, kunnes jatkokehitys on määritetty.

Tutkimushoito tulee lopettaa pysyvästi, jos eteneminen jatkuu.

HAITTAVAATIMUKSET: LUETTELO JA RAPORTOINTIVAATIMUKSET AE-arvot luokitellaan ja kirjataan koko kokeen ajan ja seurantajakson aikana NCI CTCAE -version 5.0 mukaisesti. Myrkyllisyydet luonnehditaan vakavuuden, syy-yhteyden, myrkyllisyyden luokituksen ja koehoidon suhteen toteutettujen toimenpiteiden perusteella.

Haittatapahtuman tunnistaminen:

Kaikki tulehdustapahtumat, erityisesti ne, jotka voivat reagoida steroideihin, on katsottava mahdolliseksi haittatapahtumaksi. Useimpia tällaisia ​​tapahtumia ei voida tunnistaa fyysisessä tarkastuksessa. On ymmärrettävä, että potilaat eivät välttämättä raportoi näistä oireista tai voivat kääntyä muiden asiantuntijoiden puoleen, jotka voivat antaa sopimatonta hoitoa, esimerkiksi tehokasta ripulia ehkäisevää lääkettä vastustuskykyisen ripulin hillitsemiseksi. Lisäksi lääkäreiden tulee olla tietoisia siitä, että jotkin sivuvaikutukset voivat ilmaantua useita viikkoja hoidon aloittamisen jälkeen.

Varhainen diagnoosi ja tulehdustapahtumien hoito voivat auttaa estämään komplikaatioita, kuten maha-suolikanavan perforaatiota. GI:hen (ripuli ja paksusuolitulehdus) ja ihoon (ihottuma ja kutina) liittyvät toksisuudet ovat yleisimpiä ipilimumabitutkimuksissa raportoituja tulehdustapahtumia.

Molempien nivolumabin + ipilimumabin yhdistelmä johtaa turvallisuusprofiiliin, jossa on samantyyppisiä haittavaikutuksia kuin jompikumpi aine yksinään, mutta joissakin tapauksissa useammin. Yleensä annosviiveet ja havainnointi ovat riittäviä matala-asteisille haittavaikutuksille. Keskivaikeiden ja voimakkaiden haittavaikutusten yhteydessä tulee käyttää immunosuppressiota kortikosteroideilla. Kun AE on alkanut parantua, kortikosteroidien määrää voidaan vähentää noin 3–6 viikon ajan (riippuen AE:n vakavuudesta). Mihin tahansa yhdistelmähoitoon liittyvien haittavaikutusten hallinta on samanlainen kuin kumman tahansa aineen aiheuttamien haittavaikutusten hallinta yksinään ja käyttää samoja turvallisuuden hallintaalgoritmeja.

Potilaat tulee arvioida enterokoliitin, dermatiitin, neuropatian ja endokrinopatian merkkien ja oireiden varalta; ja kliiniset kemiat (mukaan lukien maksan ja kilpirauhasen toimintakokeet) tulee arvioida lähtötilanteessa ja säännöllisin väliajoin.

Yleiskatsaus haittavaikutusten hallintaan Hyvin lievien sivuvaikutusten lisäksi ensimmäinen askel olisi suorittaa kaikki tutkimusimmunoterapiat. Varhaista puuttumista steroideihin tulee harkita useimmissa tapauksissa, minkä jälkeen mahdollisesti terapeuttisten aineiden tutkimuksen aloittaminen uudelleen.

Epäillyn immuunivälitteisen AE:n arvioinnin aikana on tehtävä kaikki mahdollinen neoplastisten, tarttuvien, metabolisten, toksisten tai muiden etiologisten syiden sulkemiseksi pois. Serologisia, immunologisia, kuvantamis- ja joskus biopsiaa histologisilla (esim. biopsialla todistetuilla lymfosyyttisillä) tiedoilla voidaan käyttää tukemaan immuunivälitteisen toksisuuden diagnoosia tai tukemaan vaihtoehtoista AE:n syytä.

Yleensä vakavien immuunivälitteisten haittavaikutusten tapauksessa nivolumabi- ja/tai ipilimumabihoito on lopetettava pysyvästi ja järjestelmällinen suuriannoksinen kortikosteroidihoito tulee aloittaa. Kohtalaisten immuunivälitteisten haittavaikutusten varalta ipilimumabihoitoa tulee pysäyttää tai lykätä ja kohtuullisia kortikosteroidiannoksia tulee harkita. Kun kortikosteroidihoito paranee, sitä tulee pienentää vähitellen vähintään 1 kuukauden ajan.

Lääkäri määrittää syy-yhteyden tutkimuslääkkeeseen, ja sitä tulee käyttää kaikkien haittatapahtumien arvioinnissa.

Vakavan haittatapahtuman määritelmä Vakaviin tapahtumiin kuuluvat, mutta eivät rajoitu niihin, intensiivinen hoito ensiapuun tai kotona allergisen bronkospasmin vuoksi; veren dyskrasiat tai kouristukset, jotka eivät johda sairaalahoitoon.) Mahdollista lääkkeiden aiheuttamaa maksavauriota (DILI) pidetään myös tärkeänä lääketieteellisenä tapahtumana.

Epäilty tartuntatautien leviäminen tutkimuslääkkeen kautta on SAE. Vaikka raskaus, yliannostus, syöpä ja mahdollinen lääkkeiden aiheuttama maksavaurio (DILI) eivät aina ole vakavia säännösten mukaan, näitä tapahtumia on käsiteltävä SAE-tapahtumina. Mikä tahansa tutkimuksen päätepisteen komponentti, jonka katsotaan liittyvän tutkimushoitoon, on raportoitava SAE:nä.

HUOMAA: Seuraavia sairaalahoitoja ei pidetä SAE:na:

• käynti ensiapupoliklinikalla tai muulla sairaalan osastolla < 24 tuntia
• elektiivinen leikkaus, suunniteltu ennen suostumuksen allekirjoittamista
• rutiiniterveyden arviointi, joka edellyttää pääsyä terveydentilan perustilanteen/trendin vuoksi (esim. rutiini kolonoskopia).
• Lääketieteellinen/kirurginen pääsy muuhun kuin sairauden hoitoon ja suunniteltu ennen tutkimukseen tuloa.
• Hakeutuminen muuhun elämäntilanteeseen, jolla ei ole vaikutusta terveydentilaan ja joka ei vaadi lääketieteellistä/kirurgista toimenpiteitä.
• Pääsy syövänvastaisen hoidon antamiseen ilman muita SAE-tapauksia (koskee onkologian protokollia)

Vakavien haittatapahtumien kerääminen ja raportointi Kaikki SAE-tapahtumat, jotka tapahtuvat seulontajakson aikana ja 100 päivän sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta, on kerättävä. Koehenkilöillä, jotka on satunnaistettu ja joita ei koskaan hoideta tutkimuslääkkeellä, on kerättävä SAE-oireita 30 päivän ajan satunnaistamisen päivämäärästä. Tarvittaessa on kerättävä SAE-oireet, jotka liittyvät myöhempään protokollakohtaiseen toimenpiteeseen (esim. seuranta-ihobiopsiaan).

Tutkijan tulee raportoida kaikista näiden ajanjaksojen jälkeen ilmenevistä SAE-tapauksista, joiden uskotaan liittyvän tutkimuslääkkeeseen tai tutkimussuunnitelman mukaiseen menettelyyn.

SAE-raportti on laadittava kaikista tapauksista, joissa on epäilystä sen vakavuudesta.

Jos tutkija uskoo, että SAE liittyy mahdollisesti tutkimuksen olosuhteisiin (kuten aiemman hoidon keskeyttämiseen tai tutkimustoimenpiteen komplikaatioon), suhde on määriteltävä.

SAE-tapaukset, liittyvätkö tutkimuslääkkeeseen tai eivät, ja raskaudet on ilmoitettava BMS:lle (tai nimetylle henkilölle) 24 tunnin kuluessa tapahtumasta. SAE:t on kirjattava SAE-raporttilomakkeeseen; raskaudet raskaudenseurantalomakkeella. Paperilomakkeet tulee lähettää sähköpostitse tai vahvistetulla faksilla (faksilla). Lisäksi paikalliselle IRB:lle tiedotetaan paikallisten määräysten mukaisesti.

Jos tietoja on aluksi saatavilla vain vähän, seurantaraportit vaaditaan. (Huomaa: SAE-seurantaraporttien tulee sisältää samat tutkijan termit, jotka alun perin ilmoitettiin.) Jos meneillään olevan SAE:n voimakkuus tai suhde tutkimuslääkkeeseen muuttuu tai jos uutta tietoa tulee saataville, SAE-seurantaraportti tulee lähettää 24 tunnin kuluessa BMS:lle (tai nimetylle henkilölle) samaa menettelyä noudattaen.

Kaikkia SAE-tapauksia tulee seurata ratkaisemiseen tai vakautukseen. Tutkija pyytää BMS:ltä SAE-täsmäysraportin ja sisällyttää siihen BMS-protokollan numeron 3 kuukauden välein ja ennen tietokannan lukitsemista tai lopullista tietojen yhteenvetoa.

Ei-vakavien haittatapahtumien kerääminen ja raportointi Ei-vakavien AE-tietojen kerääminen tulee aloittaa sen jälkeen, kun koehenkilö on antanut kirjallisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen, ja sitä on seurattava haittatapahtuman ratkaisemiseksi tai vakiinnuttamiseksi luokkaan 1 tai raportoitava vakavaksi haittatapahtumaksi, jos niistä tulee vakavia. . Seurantaa tarvitaan myös ei-vakavien haittavaikutusten yhteydessä, jotka aiheuttavat tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämisen tai keskeyttämisen, sekä niitä, jotka ovat paikalla tutkimushoidon lopussa. Kaikki AE:t on kirjattava CRF:ään.

Kaikki ei-vakavat haittatapahtumat on kerättävä jatkuvasti hoitojakson aikana ja vähintään 28 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Raskaustutkijan on välittömästi ilmoitettava BMS:lle raskaustapahtumasta ja täytettävä ja lähetettävä raskausvalvontalomake 24 tunnin kuluessa siitä, kun hän on saanut tiedon tapahtumasta, SAE-raportointimenettelyjen mukaisesti.

Siinä harvinaisessa tapauksessa, että tutkimuslääkkeen jatkamisen hyödyn uskotaan olevan riskiä suurempi, raskaana oleva henkilö voi jatkaa tutkimuslääkettä perusteellisen keskustelun jälkeen, jos paikalliset määräykset sen sallivat.

Protokollan edellyttämät menettelyt tutkimuksen keskeyttämistä ja seurantaa varten on suoritettava koehenkilölle, ellei raskaus ole vasta-aiheista (esim. röntgentutkimukset). Muita sopivia raskauden seurantatoimenpiteitä tulee harkita, jos ne ovat aiheellisia.

Raskaudenseurantalomakkeella on ilmoitettava raskauden etenemistä koskevat seurantatiedot, mukaan lukien perinataaliset ja vastasyntyneet tulokset, sekä tarvittaessa tiedot jälkeläisistä.

Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.

Naispuolisen kumppanin raskaudenseurantatietojen keräämiseksi hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake näiden tietojen luovuttamiseksi. Tiedot tästä raskaudesta kerätään raskausseurantalomakkeelle ja ilmoitetaan BMS:lle.

Yliannostus Yliannostus määritellään vahingossa tai tarkoituksella tapahtuvaksi minkä tahansa liialliseksi ja lääketieteellisesti tärkeäksi katsotun annoksen antamiseksi. Kaikki yliannostustapaukset on raportoitava SAE-tapauksina.

Mahdollinen huumeiden aiheuttama maksavaurio (DILI) Kaikki mahdolliset DILI:t, jotka täyttävät määritellyt kriteerit, on raportoitava SAE-tapahtumina.

Mahdollinen DILI määritellään seuraavasti: ALT- tai ASAT-arvojen nousu > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN) JA kokonaisbilirubiini > 2 kertaa ULN, ilman kolestaasihavaintoja (kohonnut seerumin alkalinen fosfataasi) JA ei muita välittömiä syitä AT-arvon nousuun ja hyperbilirubinemiaan. .

Maksan AE-hallintaalgoritmi on perustettu (ja se on ilmoitettu protokollassa).

KORRELATIIVISET TUTKIMUKSET IO-hoidon aikana Veri-, uloste- ja sylkinäytteet otetaan korrelatiivista tutkimusta varten 1. syklin 1. päivänä ja sen jälkeen 8 viikon välein. Biopsiat sairausvauriosta otetaan ennen hoidon aloittamista ja 8 viikon kuluttua. Siksi erityinen lupa sisällytetään suostumuslomakkeeseen. Kudospankkitoimintaa ja varastointia koskevia paikallisia määräyksiä noudatetaan.

Tuoreet biopsianäytteet sairausvauriosta seulonnan aikana (mieluiten SBRT-kohdassa) ja 8 viikon kuvantamisarvioinnissa ovat pakollisia. Valinnainen kudosbiopsia pyydetään etenemisen yhteydessä. (Potilailta, jotka ovat lopettaneet hoidon muista syistä kuin PD:stä, kudosbiopsiaa pyydetään PD:n yhteydessä.

Lisäksi kudosnäytteet toimitetaan olemassa olevasta arkistoidusta biopsiasta (diagnostinen näyte), jos saatavilla.

TILASTOTIEDOT

Tutkimuspopulaatioihin sisältyy turvallisuus ja teho:

• Turvallisuus Populaatio sisältää kaikki koehenkilöt, jotka saavat vähintään yhden annoksen ipilimumabia, nivolumabia.
• Tehokkuuspopulaatio sisältää kaikki Turvallisuuspopulaatioon kuuluvat koehenkilöt, joilla on vähintään yksi perustilanteen jälkeinen sairausarviointi. Tilastolliset menetelmät ovat luonteeltaan ensisijaisesti kuvailevia. Kategoriset muuttujat lasketaan yhteen käyttämällä numeroita ja prosentteja. Jatkuvat muuttujat lasketaan yhteen kokonaismäärän (n), keskiarvon, keskihajonnan, mediaanin ja vaihteluvälin (minimi ja maksimi) perusteella.

Tapahtumien määrästä tehdään yhteenveto, ja Kaplan-Meier-arviot PFS:stä ja käyttöjärjestelmästä voidaan myös toimittaa, jos otoskoko on riittävä.

Turvallisuustiedot, mukaan lukien elintoiminnot, laboratoriotestien tulokset, fyysiset tutkimukset ja haittatapahtumat (AE), kootaan tarvittaessa annosten ja arvioinnin aikapisteiden mukaan. Muutos lähtötilanteesta sisällytetään yhteenvetotaulukoihin laboratorio- ja elintoimintoparametreille.