Поддерживающая терапия Ипилимумаб + Ниволумаб Постиндукционная химиотерапия + SBRT для лечения первой линии рака поджелудочной железы IV стадии

Это одногрупповое исследование, проводимое в одном учреждении, целью которого является оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии с радиохирургическим применением ниволумаба и ипилимумаба в качестве поддерживающей терапии после индукционной химиотерапии первой линии у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы.

Химиотерапия будет проводиться в течение как минимум 4 циклов. Пациенты, у которых химиотерапия не прогрессировала, получат SBRT на одну первичную/метастатическую опухоль, а затем ипилимумаб (1 мг/кг каждые шесть недель) + ниволумаб (360 мг каждые три недели). Еще через 8 недель пациенты будут оцениваться на предмет ответа; лица, ответившие на лечение, будут продолжать лечение ипилимумабом + ниволумабом до прогрессирования заболевания, лица, не ответившие на лечение, будут получать очень низкую дозу облучения в местах метастазирования (это будет разрешено только один раз) до продолжения лечения ипилимумабом + ниволумабом до прогрессирования заболевания. Иммунотерапию продолжают до прогрессирования заболевания или до 24 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Обоснование исследования Общая рациональность Кратко Несмотря на то, что имеются доказательства того, что иммунная система играет активную роль в развитии рака поджелудочной железы, до настоящего времени ингибиторы контрольных точек еще не продемонстрировали свою эффективность в этой популяции. Мы предполагаем, что сочетание облучения с ингибированием контрольных точек у пациентов со стабильным заболеванием в условиях первой линии станет новым подходом к лечению рака поджелудочной железы.

Обоснование комбинации ниволумаба и ипилимумаба Роли CTLA-4 и PD-1 в ингибировании противоопухолевого ответа в значительной степени различны. В то время как CTLA-4, как полагают, регулирует пролиферацию Т-клеток на ранней стадии иммунного ответа, прежде всего в лимфатических узлах, PD-1 подавляет Т-клетки на более поздней стадии иммунного ответа, прежде всего в периферических тканях.

Доклинические данные показывают, что комбинация блокады рецепторов PD-1 и CTLA-4 может улучшить противоопухолевую активность.

Обнадеживающие показатели ответа на комбинацию ниволумаба и ипилимумаба были продемонстрированы при нескольких типах рака, таких как меланома, почечно-клеточный рак и немелкоклеточный рак легкого.

Из-за опасений по поводу токсичности комбинации ниволумаба и ипилимумаба несколько различных доз и схем были оценены в исследовании фазы 1 в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенным НМРЛ (CA209012). В этом исследовании была определена альтернативная схема с приемлемым профилем переносимости (28% токсичности 3-4 степени) и обнадеживающей активностью (31% общая частота ответа) — ниволумаб 360 мг/кг каждые 3 недели плюс ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель, и поэтому был принят в этом протоколе.

Обоснование сочетания радиохирургии с анти-PD-1 и анти-CTLA-4 Облучение в высоких дозах (например, используемое в стереотаксической лучевой терапии тела - SBRT) вызывает повреждение ДНК и гибель клеток. Само по себе облучение, по-видимому, вызывает системный иммунный ответ.

Биологическое обоснование этой стратегии заключается в том, что радиация вызовет высвобождение иммуногенных опухолевых антигенов из умирающих опухолевых клеток, которые будут обрабатываться клетками адаптивной иммунной системы, что в конечном итоге будет способствовать опухолеспецифическому нацеливанию опухоли на опухоль со стороны иммунной системы. Будем надеяться, что успех этой стратегии вызовет и усилит редко наблюдаемый эффект абскопа. Одно из возможных объяснений состоит в том, что радиация сама по себе редко вызывает богатую иммунную инфильтрацию умирающей опухоли.

Дозы облучения и графики фракционирования для оптимального синергизма между лучевой терапией и иммунотерапией четко не определены. Три фракции по 8 Гр были успешно объединены с анти-CTLA-4 терапией на мышах и стали популярным режимом для испытаний лучевой-иммунотерапии, и поэтому были приняты в этом протоколе.

Исследуемая популяция Предполагаемое количество - 10 пациентов. Пациенты для исследования будут отобраны из онкологических клиник Медицинского центра Шиба с распространенным раком поджелудочной железы (стадия IV) в условиях первой линии.

Приблизительно 17 пациентов будут первоначально оценены в условиях первой линии. По нашим оценкам, примерно у 50-60% не будет прогресса через три месяца, и они продолжат получать исследуемое лечение. Только непрогрессирующие пациенты, получающие SBRT и комбинированную иммунотерапию, будут оцениваться в ITT-популяции.

ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ:

Стереотаксическая радиохирургия Моделирование будет выполняться в соответствии с локализацией целевого поражения с помощью 3D или 4D CT в зависимости от ситуации. Лечение тремя фракциями по 8 Гр через день (в исключительных случаях возможно лечение в последующие дни).

Ниволумаб и ипилимумаб Ниволумаб вводят внутривенно в течение 30 минут в дозе 360 мг каждые 3 недели. Ипилимумаб вводили внутривенно в течение 30 минут в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель после введения ниволумаба. В день инфузии первым вводят ниволумаб. Ипилимумаб начинают не менее чем через 30 минут после завершения инфузии ниволумаба. Применение ниволумаба и ипилимумаба будет продолжено до прогрессирования заболевания, прекращения лечения из-за токсичности, отзыва согласия или закрытия исследования. В любом случае лечение не будет продолжаться дольше 24 месяцев. Субъекты могут прекратить прием только ипилимумаба и продолжить лечение ниволумабом при соблюдении определенных условий. Лечение, превышающее первоначальную оценку исследователем, определяемую RECIST v1.1, как прогрессирование 2, разрешено, если субъект имеет клиническую пользу, оцененную исследователем, и хорошо переносит ниволумаб и ипилимумаб.

Низкая доза облучения при первом прогрессировании Во время 1-го прогрессирования, по усмотрению врача, одна фракция облучения в низкой дозе (2 Гр) будет применена к метастатическим поражениям. Этим пациентам будет продолжена иммунотерапия - ниволумаб и ипилимумаб в соответствии с протоколом лечения. Приблизительно за неделю до облучения потребуется симуляционное сканирование. Протяженность поля низкой радиации будет зависеть от количества и локализации метастазов, а также от возможности и безопасности лечения.

Продолжительность терапии

При отсутствии задержек в лечении из-за нежелательных явлений лечение может продолжаться до тех пор, пока не будет применен один из следующих критериев:

• Второе течение болезни
• Интеркуррентное заболевание, препятствующее дальнейшему назначению лечения
• Неприемлемое нежелательное явление(я)
• Пациент решает выйти из исследования
• Общие или специфические изменения в состоянии больного делают больного непригодным для дальнейшего лечения, по мнению исследователя.
• Клиническое прогрессирование
• Несоблюдение пациентом
• Беременность
• Прекращение исследования спонсором
• Производитель лекарств больше не может предоставлять исследуемый агент
• В любом случае лечение не будет продолжаться дольше 24 месяцев.

Продолжительность наблюдения. После исключения из исследуемого лечения пациенты вернутся в клинику для краткосрочного визита к ФУ через 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Первую долгосрочную ФУ следует проводить через 100 дней после последней дозы исследуемого препарата и затем каждые 90 дней до смерти, прекращения исследования или отзыва согласия, в зависимости от того, что произойдет раньше. Кроме того, пациенты, проходящие последующее наблюдение за выживаемостью, свяжутся после прекращения сбора данных для первичного анализа и всех последующих анализов выживаемости, чтобы предоставить полные данные о выживаемости. Эти контакты обычно должны происходить в течение 7 дней после отключения данных.

• Все пациенты, которые начинают лечение в рамках исследования, должны находиться под наблюдением.
• информация может быть получена через телефонный контакт, заметки пациента или общедоступные записи.
• Если сайту становится известно, что пациент умер до окончательного анализа, данные должны быть завершены в это время.
• Пациенты, прекратившие лечение до прогрессирования, должны продолжать проходить оценку RECIST (каждые 8 ​​недель с момента начала исследуемого лечения) до тех пор, пока не будет подтверждено объективное прогрессирование заболевания, как определено в RECIST 1.1.

Критерии отсрочки введения дозы: Оценка опухоли у всех субъектов должна продолжаться в соответствии с протоколом, даже если введение дозы задерживается.

Введение ниволумаба и ипилимумаба следует отложить в следующих случаях:

• Любое некожное нежелательное явление, связанное с лекарственным средством, ≥ 2 степени, за исключением утомляемости и лабораторных отклонений.
• Любое НЯ ≥ 3 степени, связанное с кожными препаратами

• Любое лабораторное отклонение ≥ 3 степени, связанное с лекарственным средством, со следующими исключениями для лимфопении, АСТ, АЛТ, общего билирубина или бессимптомной амилазы или липазы:

  • Лимфопения 3 степени не требует отсрочки введения дозы
  • Если исходный уровень АСТ, АЛТ или общего билирубина у субъекта находится в пределах нормы, следует отложить введение дозы при токсичности ≥ 2 степени, связанной с лекарственным средством.
  • Если у субъекта исходные уровни АСТ, АЛТ или общего билирубина находятся в диапазоне токсичности 1-й степени, отложите дозирование при токсичности ≥ 3-й степени, связанной с лекарственным средством.
  • Любое нарушение амилазы или липазы степени ≥ 3, связанное с лекарственным средством, которое не связано с симптомами или клиническими проявлениями панкреатита, не требует задержки введения дозы. В случае таких отклонений амилазы или липазы степени ≥ 3 следует проконсультироваться с главным исследователем.
• Любое НЯ, отклонение лабораторных показателей или интеркуррентное заболевание, которое, по мнению исследователя, требует отсрочки введения дозы исследуемого препарата.

Субъектам, получающим ипилимумаб в комбинации с ниволумабом, у которых есть лекарственная токсичность, соответствующая критериям отсрочки введения дозы, следует отложить прием обоих препаратов (ипилимумаб и ниволумаб) до тех пор, пока не будут выполнены критерии повторного лечения. Исключения распространяются на критерии повторного лечения после задержки дозы ипилимумаба и ниволумаба при нарушениях амилазы и липазы степени ≥ 3, которые не связаны с симптомами или клиническими проявлениями панкреатита и связаны с применением только ипилимумаба.

Изменение расписания

• Ниволумаб может быть отложен до следующей запланированной дозы ипилимумаба, если следующая доза ипилимумаба назначена в течение следующих 12 дней. Это позволит синхронизировать периодическое дозирование ипилимумаба с дозированием ниволумаба.
• Ипилимумаб следует вводить с указанным интервалом, независимо от каких-либо задержек с промежуточными дозами ниволумаба. Однако для поддержания периодического синхронизированного дозирования ипилимумаба и ниволумаба дни дозирования ниволумаба и ипилимумаба могут быть скорректированы в пределах разрешенного +/- 5-дневного окна, если последовательные дозы ниволумаба вводятся с интервалом не менее 12 дней. Ипилимумаб может быть отложен после 5-дневного окна, если это необходимо для синхронизации со следующей дозой ниволумаба.
• Если доза ипилимумаба задерживается более чем на 6 недель после предыдущей дозы ипилимумаба, то последующие дозы ипилимумаба следует изменить, чтобы сохранить 6-недельный интервал между последовательными дозами ипилимумаба. Ипилимумаб нельзя возобновлять ранее, чем через 6 недель (+/- 5 дней) после предыдущей дозы ипилимумаба.
• Задержка введения дозы ипилимумаба, которая приводит к отсутствию дозы ипилимумаба в течение > 12 недель, требует прекращения приема ипилимумаба, за исключениями, указанными в протоколе исследования.
• Задержка введения дозы ниволумаба, которая приводит к прерыванию лечения более чем на 6 недель, требует прекращения лечения, за исключениями, указанными выше.

Снижение дозы Снижение дозы ниволумаба или ипилимумаба не предусмотрено.

Критерии возобновления дозирования

Субъекты могут возобновить лечение ниволумабом и/или ипилимумабом, когда нежелательные явления, связанные с препаратом, разрешаются до степени ≤ 1 или до исходного уровня, за следующими исключениями:

• Субъекты могут возобновить лечение при наличии усталости 2 степени.
• Субъекты, у которых не было кожных НЯ 3-й степени, связанных с лекарственными препаратами, могут возобновить лечение при наличии кожной токсичности 2-й степени.
• Субъекты с исходным уровнем АСТ/АЛТ или общего билирубина 1-й степени, которым требуется отсрочка введения дозы по причинам, не связанным со сдвигом АСТ/АЛТ или общего билирубина на 2 степени, могут возобновить лечение при наличии АСТ/АЛТ 2-й степени ИЛИ общего билирубина.
• Субъектам с комбинированными значениями АСТ/АЛТ и общего билирубина 2-й степени, отвечающими параметрам прекращения лечения, следует окончательно прекратить лечение.
• Перед возобновлением лечения легочная токсичность, диарея или колит, связанные с приемом препарата, должны пройти до исходного уровня.
• Для ниволумаба: Субъекты с персистирующим пневмонитом 1-й степени после завершения снижения дозы стероидов в течение как минимум 1 месяца могут иметь право на повторное лечение, если это согласовано с главным исследователем и одобрено им.
• Субъекты, которые получали системные кортикостероиды для лечения любой токсичности, связанной с лекарством, должны прекратить прием кортикостероидов или снизить до эквивалентной дозы преднизолона ≤ 10 мг/день.
• Связанные с лекарственными препаратами эндокринопатии, адекватно контролируемые только физиологической заместительной гормональной терапией, могут возобновить лечение после консультации с Главным исследователем.
• В целом, субъекты, отвечающие критериям для возобновления приема ипилимумаба, также соответствуют критериям для возобновления приема ниволумаба, поэтому при возобновлении приема ипилимумаба должно быть возможным синхронизировать дозирование обоих препаратов. Чтобы облегчить это, дни дозирования ниволумаба и ипилимумаба могут быть скорректированы в пределах разрешенного +/- 5-дневного окна, если последовательные дозы ниволумаба вводятся с интервалом не менее 12 дней.
• Единственным исключением, которое следует отметить, является случай, когда дозы ипилимумаба и ниволумаба задерживаются из-за связанных с лекарственным средством нарушений амилазы или липазы степени ≥ 3, не связанных с симптомами или клиническими проявлениями панкреатита. Если исследователь оценивает нарушение амилазы или липазы как связанное с ипилимумабом и не связанное с ниволумабом, прием ниволумаба можно возобновить, когда нарушение амилазы или липазы уменьшится до степени < 3, но прием ипилимумаба можно возобновить только тогда, когда нарушение амилазы или липазы уменьшится до степени 1 или базовый уровень. Приписывание исследователем этой токсичности дозировке ипилимумаба должно быть четко указано в медицинской карте субъекта. Перед возобновлением приема ниволумаба у таких субъектов следует проконсультироваться с главным исследователем.

Критерии прекращения лечения ниволумабом:

• Любой увеит 2-й степени, связанный с приемом лекарств, или боль в глазах, или нечеткость зрения, которые не реагируют на местную терапию и не улучшаются до степени тяжести 1-й степени в течение периода повторного лечения ИЛИ требуют системного лечения.
• Любой связанный с приемом лекарств пневмонит ≥ 2 степени или интерстициальное заболевание легких, которое не разрешается отсрочкой введения дозы и системными стероидами (см. также Алгоритм ведения нежелательных явлений со стороны легких).
• Любой связанный с лекарственным средством бронхоспазм 3 степени, реакция гиперчувствительности или инфузионная реакция, независимо от продолжительности.

• Любое некожное, связанное с лекарственным средством нежелательное явление 3 степени, продолжающееся > 7 дней, со следующими исключениями для увеита, пневмонита, бронхоспазма, диареи, колита, неврологической токсичности, реакций гиперчувствительности, инфузионных реакций, эндокринопатий и отклонений лабораторных показателей:

  • Лекарственный увеит 3 степени, пневмонит, бронхоспазм, диарея, колит, неврологическая токсичность, реакция гиперчувствительности или инфузионная реакция любой продолжительности требуют отмены.
  • Медикаментозные эндокринопатии 3 степени, адекватно контролируемые только физиологической заместительной гормональной терапией, не требуют прекращения лечения.
  • Отклонения лабораторных показателей 3-й степени, связанные с лекарственным средством, не требуют прекращения лечения, за исключением:
  • Тромбоцитопения 3-й степени, связанная с приемом лекарств, > 7 дней или связанная с кровотечением, требует прекращения лечения.

  • Любое отклонение функционального теста печени (LFT), связанное с лекарственным средством, которое соответствует следующим критериям, требует прекращения лечения (см. также Алгоритм управления нежелательными явлениями со стороны печени):

    • АСТ или АЛТ > 5-10 х ВГН в течение > 2 недель
    • Общий билирубин > 5 х ВГН
    • Одновременно АСТ или АЛТ > 3 х ВГН и общий билирубин > 2 х ВГН

• Любое нежелательное явление 4 степени, связанное с лекарственным средством, или отклонение лабораторных показателей, за исключением следующих явлений, которые не требуют отмены:

  • Нейтропения 4 степени ≤ 7 дней
  • Лимфопения или лейкопения 4 степени
  • Изолированные нарушения амилазы или липазы 4 степени, которые не связаны с симптомами или клиническими проявлениями панкреатита и снижаются до <4 степени в течение 1 недели после начала заболевания. При нарушениях амилазы или липазы 4 степени следует проконсультироваться с главным исследователем.
  • Изолированный электролитный дисбаланс/аномалии 4 степени, которые не связаны с клиническими последствиями и корректируются с помощью добавок/соответствующего лечения в течение 72 часов после их возникновения.
  • Нежелательные явления эндокринопатии 4-й степени, такие как надпочечниковая недостаточность, дефицит АКТГ, гипер- или гипотиреоз или нарушение толерантности к глюкозе, которые разрешаются или адекватно контролируются заменой физиологических гормонов (кортикостероиды, гормоны щитовидной железы) или агентами, контролирующими уровень глюкозы, соответственно, могут не требуют прекращения после обсуждения с главным исследователем и его одобрения.
  • Задержки дозирования продолжительностью > 6 недель, возникающие по причинам, не связанным с лекарственными препаратами, могут быть разрешены, если это одобрено Главным исследователем. Периодические визиты для оценки безопасности и лабораторных исследований также должны продолжаться каждые 6 недель или чаще, если есть клинические показания во время таких задержек дозирования.
• Любое нежелательное явление, отклонение лабораторных показателей или интеркуррентное заболевание, которое, по мнению исследователя, представляет значительный клинический риск для субъекта при продолжении приема волюмаба.

Если соблюдены критерии прекращения лечения ипилимумабом, но не ниволумабом, лечение ниволумабом можно продолжить.

Критерии прекращения лечения ипилимумабом:

• Любой связанный с лекарственными препаратами увеит ≥ 2 степени, боль в глазах или нечеткость зрения, которые не реагируют на местную терапию и не улучшаются до степени тяжести 1 в течение 2 недель ИЛИ требуют системного лечения.
• Любой бронхоспазм ≥3 степени или другая реакция гиперчувствительности.
• Любые другие нежелательные явления, не связанные с кожным покровом, связанные с приемом лекарств, 3 степени, за исключением лабораторных отклонений, тошноты и рвоты 3 степени, нейтропении и тромбоцитопении 3 степени, а также симптоматических эндокринопатий, которые разрешились (с заместительной гормональной терапией или без нее).
• Любое отклонение функционального теста печени (LFT), связанное с лекарственным средством, которое соответствует следующим критериям, требует прекращения лечения:

АСТ или АЛТ > 8 х ВГН Общий билирубин > 5 х ВГН Одновременно АСТ или АЛТ > 3 х ВГН и общий билирубин > 2 х ВГН

• Любое нежелательное явление 4 степени, связанное с лекарственным средством, или отклонение лабораторных показателей, за исключением следующих явлений, которые не требуют отмены:

  • Нейтропения 4 степени ≤ 7 дней
  • Лимфопения или лейкопения 4 степени
  • Изолированные нарушения амилазы или липазы 4 степени, не связанные с симптомами или клиническими проявлениями панкреатита.
  • Изолированные нарушения электролитного баланса 4 степени, которые не связаны с клиническими последствиями и корректируются с помощью соответствующего лечения в течение 72 часов после их возникновения.
  • Нежелательные явления, связанные с эндокринопатией 4 степени, такие как надпочечниковая недостаточность, дефицит АКТГ, гипер- или гипотиреоз или непереносимость глюкозы, которые разрешаются или адекватно контролируются с помощью физиологической заместительной гормональной терапии или препаратов, контролирующих уровень глюкозы, соответственно, могут не требовать отмены после обсуждения с лечащим врачом. Главный следователь.
• Задержки дозирования, приводящие к отсутствию дозирования ипилимумаба в течение > 12 недель по причинам, не связанным с лекарственными средствами, могут быть разрешены, если это одобрено Главным исследователем.
• Любое нежелательное явление, отклонение лабораторных показателей или интеркуррентное заболевание, которое, по мнению исследователя, представляет значительный клинический риск для субъекта при продолжении приема ипилимумаба.

Лечение после прогрессирования заболевания 2

Субъектам будет разрешено продолжать прием ниволумаба и ипилимумаба для лечения после первоначального PD, определенного RECIST v1.1, при условии, что они соответствуют следующим критериям:

• Клиническая польза по оценке исследователя и отсутствие быстрого прогрессирования заболевания
• Субъект переносит исследуемое лечение
• Стабильный статус производительности
• Лечение после прогрессирования не задержит неизбежное вмешательство для предотвращения серьезных осложнений прогрессирования заболевания (например, метастазов в ЦНС) Последующее сканирование должно быть выполнено в течение 4 недель ± 5 дней после первоначального ПД, чтобы определить, имеет ли место продолжающееся прогрессирование заболевания. . Последующие сканирования следует проводить каждые 8 ​​недель, пока не будет определено дальнейшее прогрессирование.

Исследуемое лечение должно быть прекращено навсегда при дальнейшем прогрессировании.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ: ПЕРЕЧЕНЬ И ТРЕБОВАНИЯ К ОТЧЕТНОСТИ Нежелательные явления будут классифицироваться и регистрироваться на протяжении всего исследования и в течение периода наблюдения в соответствии с NCI CTCAE версии 5.0. Токсичность будет характеризоваться с точки зрения серьезности, причинно-следственной связи, степени токсичности и действий, предпринятых в отношении пробного лечения.

Выявление нежелательного явления:

Любое воспалительное явление, особенно те, которые могут реагировать на стероиды, следует рассматривать как возможное нежелательное явление. Большинство таких событий не могут быть идентифицированы при физикальном обследовании. Следует учитывать, что пациенты могут не сообщать об этих симптомах или обращаться к другим специалистам, которые могут назначить неподходящее лечение, например сильнодействующие антидиарейные средства для контроля резистентной диареи. Кроме того, врачи должны знать, что некоторые побочные эффекты могут появиться через много недель после начала лечения.

Ранняя диагностика и лечение воспалительных явлений могут помочь предотвратить возникновение осложнений, таких как перфорация желудочно-кишечного тракта. Токсичность, связанная с желудочно-кишечным трактом (диарея и колит) и кожей (сыпь и зуд), является наиболее частым воспалительным явлением, о котором сообщалось в исследованиях ипилимумаба.

Комбинация ниволумаба + ипилимумаба приводит к профилю безопасности с теми же типами НЯ, что и каждый препарат по отдельности, но в некоторых случаях с большей частотой. В целом, отсрочка введения дозы и наблюдение достаточны для НЯ низкой степени тяжести. При НЯ средней и высокой степени следует использовать иммуносупрессию кортикостероидами. Как только НЯ начинает улучшаться, дозу кортикостероидов можно снижать в течение приблизительно от 3 до 6 недель (в зависимости от тяжести НЯ). Лечение НЯ, считающихся связанными с любым комбинированным лечением, аналогично лечению НЯ, вызванных одним из агентов, и использует те же алгоритмы управления безопасностью.

Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов энтероколита, дерматита, невропатии и эндокринопатии; и клинические биохимические анализы (включая тесты функции печени и щитовидной железы) следует оценивать на исходном уровне и через регулярные промежутки времени.

Обзор ведения нежелательных явлений Помимо очень легких побочных эффектов, первым шагом должно быть проведение всех исследуемых иммунотерапевтических процедур. В большинстве случаев следует рассматривать раннее вмешательство со стероидами с последующим, возможно, повторным началом исследуемых терапевтических средств.

Во время оценки предполагаемого иммуноопосредованного НЯ следует приложить все усилия, чтобы исключить неопластические, инфекционные, метаболические, токсические или другие этиологические причины. Серологические, иммунологические, визуализационные и иногда биопсийные данные с гистологией (например, лимфоцитарные данные, подтвержденные биопсией) могут быть использованы для подтверждения диагноза иммуноопосредованной токсичности или подтверждения альтернативной причины НЯ.

В целом, при тяжелых иммуноопосредованных НЯ следует окончательно прекратить прием ниволумаба и/или ипилимумаба и начать систематическую терапию высокими дозами кортикостероидов. При умеренных иммуноопосредованных НЯ введение ипилимумаба следует отложить или отсрочить, а также рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов в умеренных дозах. При улучшении состояния следует постепенно снижать дозу кортикостероидов в течение как минимум 1 месяца.

Причинно-следственная связь с исследуемым препаратом определяется врачом и должна использоваться для оценки всех нежелательных явлений (НЯ).

Определение серьезного нежелательного явления Серьезные явления включают, помимо прочего, интенсивное лечение аллергического бронхоспазма в отделении неотложной помощи или дома; дискразии крови или судороги, которые не приводят к госпитализации.) Потенциальное лекарственное поражение печени (ЛПП) также считается важным медицинским событием.

Подозрение на передачу инфекционного агента через исследуемый препарат является СНЯ. Хотя беременность, передозировка, рак и потенциальное лекарственное поражение печени (ЛПП) не всегда являются серьезными по нормативному определению, эти события следует рассматривать как СНЯ. Любой компонент конечной точки исследования, который считается связанным с исследуемой терапией, следует указывать как СНЯ.

ПРИМЕЧАНИЕ. Следующие госпитализации не считаются СНЯ:

• посещение отделения неотложной помощи или другого отделения больницы < 24 часов
• плановая операция, запланированная до подписания согласия
• рутинная оценка состояния здоровья, требующая госпитализации для определения исходного/отклоняющегося состояния здоровья (например, рутинная колоноскопия).
• Медицинская/хирургическая госпитализация, кроме как для лечения плохого состояния здоровья и запланированная до включения в исследование.
• Госпитализация по поводу иных жизненных обстоятельств, не влияющих на состояние здоровья и не требующих медицинского/хирургического вмешательства.
• Госпитализация для назначения противоопухолевой терапии при отсутствии других СНЯ (касается онкологических протоколов)

Сбор данных о серьезных нежелательных явлениях и отчетность Необходимо собрать данные обо всех СНЯ, возникших в период скрининга и в течение 100 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты, которые рандомизированы и никогда не лечились исследуемым препаратом, должны собирать SAE в течение 30 дней с даты рандомизации. Если применимо, должны быть собраны СНЯ, которые относятся к какой-либо более поздней процедуре, указанной в протоколе (например, последующая биопсия кожи).

Исследователь должен сообщать о любых СНЯ, возникающих после этих периодов времени и предположительно связанных с исследуемым препаратом или процедурой, указанной в протоколе.

Отчет о СНЯ должен быть заполнен для любого события, в отношении серьезности которого существуют сомнения.

Если исследователь считает, что СНЯ потенциально связано с условиями исследования (такими как отмена предыдущей терапии или осложнение процедуры исследования), следует указать эту взаимосвязь.

СНЯ, независимо от того, связаны они или нет с исследуемым препаратом, а также о беременности должны быть сообщены BMS (или уполномоченному лицу) в течение 24 часов после того, как стало известно о событии. СНЯ должны быть зарегистрированы в форме отчета о СНЯ; беременности в форме наблюдения за беременностью. Бумажные формы передаются по электронной почте или по подтвержденному факсу (факсу). Кроме того, местный IRB будет проинформирован в соответствии с местным законодательством.

Если изначально доступна только ограниченная информация, требуются последующие отчеты. (Примечание. Последующие отчеты о СНЯ должны включать те же термины исследователя, о которых сообщалось изначально.) Если продолжающееся СНЯ изменяет свою интенсивность или отношение к исследуемому лекарственному средству, или если становится доступной новая информация, последующий отчет о СНЯ должен быть отправлен в течение 24 часов в BMS (или уполномоченному лицу) с использованием той же процедуры.

Все SAE должны быть разрешены или стабилизированы. Исследователь будет запрашивать у BMS отчет о согласовании SAE и включать номер протокола BMS каждые 3 месяца и до блокировки базы данных или окончательной сводки данных.

Сбор и отчетность о несерьезных нежелательных явлениях Сбор информации о несерьезных нежелательных явлениях должен начинаться после получения письменного согласия субъекта на участие в исследовании и должен сопровождаться разрешением или стабилизацией нежелательных явлений до степени 1 или сообщаться как СНЯ, если они становятся серьезными. . Последующее наблюдение также требуется для несерьезных НЯ, которые вызывают прерывание или прекращение приема исследуемого препарата, а также для тех, кто присутствует в конце исследуемого лечения, в зависимости от обстоятельств. Все НЯ должны быть зарегистрированы в ИРК.

Все несерьезные нежелательные явления должны постоянно собираться в течение периода лечения и в течение как минимум 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Исследователь беременности должен немедленно уведомить BMS о наступлении беременности, а также заполнить и направить Форму наблюдения за беременностью в течение 24 часов с момента получения информации о событии и в соответствии с процедурами сообщения о СНЯ.

В редких случаях, когда считается, что польза от продолжения приема исследуемого препарата превышает риск, беременная женщина может продолжить прием исследуемого препарата после тщательного обсуждения, если это разрешено местным законодательством.

Требуемые протоколом процедуры прекращения исследования и последующего наблюдения должны быть выполнены в отношении субъекта, если это не противопоказано беременностью (например, рентгенологические исследования). При наличии показаний следует рассмотреть другие соответствующие процедуры наблюдения за беременностью.

Информация о последующем наблюдении за течением беременности, включая перинатальный и неонатальный исходы и, если применимо, информация о потомстве, должна быть указана в форме наблюдения за беременностью.

Мужчины, получающие ниволумаб и ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.

Чтобы получить любую информацию о наблюдении за беременностью от партнерши, женщина-партнер должна подписать форму информированного согласия на раскрытие этой информации. Информация об этой беременности будет собрана в форме наблюдения за беременностью и передана в BMS.

Передозировка Передозировка определяется как случайное или преднамеренное введение любой дозы продукта, которая считается чрезмерной и важной с медицинской точки зрения. Все случаи передозировки должны быть зарегистрированы как СНЯ.

Потенциальное лекарственное поражение печени (ЛПП) Все случаи потенциальных ЛПП, соответствующие определенным критериям, должны быть зарегистрированы как СНЯ.

Потенциальный ЛПП определяется как: повышение АЛТ или АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) И общий билирубин более чем в 2 раза от ВГН, без начальных признаков холестаза (повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке) И отсутствие других непосредственных причин повышения АТ и гипербилирубинемии .

Алгоритм лечения печеночных НЯ был установлен (и указан в протоколе).

КОРРЕЛЯТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Во время внутрикостной терапии Образцы крови, стула и слюны для корреляционного исследования будут браться в первый день цикла 1 и затем каждые 8 ​​недель. Биопсия очага заболевания будет получена до начала лечения и через 8 недель. Поэтому специальное разрешение будет включено в форму согласия. Будут соблюдаться местные правила хранения и хранения тканей.

Свежие образцы биопсии из очага болезни во время скрининга (предпочтительно, в месте SBRT) и через 8 недель визуализации являются обязательными. При прогрессировании потребуется дополнительная биопсия ткани. (Для пациентов, прекративших лечение по другим причинам, кроме ПД, биопсия ткани будет запрошена во время ПД.

Кроме того, образцы тканей будут представлены из существующей архивной биопсии (диагностический образец), если таковая имеется.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Исследуемые популяции будут включать безопасность и эффективность:

• Безопасность Популяция будет включать всех субъектов, получивших по крайней мере 1 дозу ипилимумаба, ниволумаба.
• Популяция эффективности будет включать всех субъектов в популяции безопасности, по крайней мере с 1 зарегистрированной оценкой заболевания после исходного уровня. Статистические методы будут в основном описательными по своему характеру. Категориальные переменные будут суммированы с использованием чисел и процентов. Непрерывные переменные будут суммированы по общему количеству (n), среднему значению, стандартному отклонению, медиане и диапазону (минимум и максимум).

Частота событий будет суммирована, а оценки Каплана-Мейера для ВБП и ОВ также могут быть предоставлены, если размер выборки достаточен.

Данные по безопасности, включая основные показатели жизнедеятельности, результаты лабораторных анализов, физические осмотры и нежелательные явления (НЯ), будут суммированы по дозам и моментам времени оценки, в зависимости от обстоятельств. Изменения по сравнению с исходным уровнем будут включены в сводные таблицы для лабораторных показателей и показателей жизнедеятельности.