Mantenimiento con ipilimumab + nivolumab después de la quimioterapia de inducción + SBRT para el tratamiento de primera línea del cáncer de páncreas en estadio IV

Este es un estudio de un solo brazo y una sola institución, cuyo objetivo es evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado con radiocirugía nivolumab e ipilimumab como régimen de mantenimiento después de la quimioterapia de inducción de primera línea en pacientes con cáncer de páncreas metastásico.

La quimioterapia se administrará durante un mínimo de 4 ciclos. Los pacientes que no hayan progresado con la quimioterapia recibirán SBRT para un tumor primario/metastásico, seguido de ipilimumab (1 mg/kg cada seis semanas) + nivolumab (360 mg cada tres semanas). Después de otras 8 semanas, se evaluará la respuesta de los pacientes; los respondedores continuarán con ipilimumab + nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, los que no respondan recibirán una dosis muy baja de radiación en los sitios metastásicos (esto solo se permitirá una vez) antes de continuar con ipilimumab + nivolumab hasta la progresión de la enfermedad. La inmunoterapia continuará hasta la progresión de la enfermedad o hasta 24 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Justificación del estudio Racional general en resumen Aunque hay pruebas de que el sistema inmunitario juega un papel activo en el cáncer de páncreas, hasta ahora los inhibidores de puntos de control aún tienen que demostrar su eficacia en esta población. Nuestra hipótesis es que la combinación de la irradiación junto con la inhibición de puntos de control en una población de pacientes que demuestre una enfermedad estable en un entorno de primera línea será un enfoque novedoso para el tratamiento del cáncer de páncreas.

Razones para combinar nivolumab e ipilimumab Las funciones de CTLA-4 y PD-1 en la inhibición de las respuestas antitumorales son en gran medida distintas. Mientras que se cree que CTLA-4 regula la proliferación de células T en las primeras etapas de la respuesta inmunitaria, principalmente en los ganglios linfáticos, PD-1 suprime las células T en una etapa posterior de la respuesta inmunitaria, principalmente en los tejidos periféricos.

Los datos preclínicos indican que la combinación del bloqueo de los receptores PD-1 y CTLA-4 puede mejorar la actividad antitumoral.

Se han demostrado tasas de respuesta alentadoras para la combinación de nivolumab e ipilimumab en varios tipos de cáncer, como el melanoma, el carcinoma de células renales y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Debido a problemas de toxicidad con respecto a la combinación de nivolumab e ipilimumab, se evaluaron varias dosis y programas diferentes en un estudio de fase 1 como terapia de primera línea en pacientes con NSCLC avanzado (CA209012). Este estudio identificó un programa alternativo con un perfil de tolerabilidad aceptable (28 % de toxicidad de grado 3-4) y actividad alentadora (31 % de tasa de respuesta general): nivolumab 360 mg/kg cada 3 semanas más ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, y por lo tanto, ha sido adoptado en este protocolo.

Razones para combinar la radiocirugía con anti-PD-1 y anti-CTLA-4 Las dosis altas de radiación (como las que se usan en la radioterapia estereotáctica corporal - SBRT) inducen daño en el ADN y muerte celular. La radiación sola parece inducir una respuesta inmunitaria sistémica.

El fundamento biológico detrás de la estrategia es que la radiación provocará la liberación de antígenos tumorales inmunogénicos de las células tumorales moribundas, que serán procesados ​​por las células del sistema inmunitario adaptativo, lo que eventualmente promoverá la selección específica del tumor por parte del sistema inmunitario. Se espera que el éxito de esta estrategia induzca y aumente el efecto abscopal raramente visto. Una posible explicación es que la radiación por sí sola rara vez induce un rico infiltrado inmunitario en el tumor moribundo.

La dosis de radiación y los programas de fraccionamiento para una sinergia óptima entre la radioterapia y la inmunoterapia no están bien definidos. Tres fracciones de 8 Gy se han combinado con éxito con la terapia anti-CTLA-4 en ratones y se han convertido en un régimen popular para los ensayos de inmunoterapia con radiación y, por lo tanto, se han adoptado en este protocolo.

Estudio Población Acumulación estimada - 10 pacientes. Los pacientes del estudio se identificarán en las clínicas de cáncer de páncreas del Centro Médico Sheba con cáncer de páncreas avanzado (etapa IV) en el entorno de primera línea.

Aproximadamente 17 pacientes serán evaluados inicialmente en el entorno de primera línea. Estimamos que aproximadamente el 50-60 % no progresarán a los tres meses y seguirán recibiendo el tratamiento del estudio. Solo los no progresores que reciben SBRT e inmunoterapia combinada serán evaluados en la población ITT.

PLAN DE TRATAMIENTO:

Radiocirugía estereotáctica La simulación se realizará de acuerdo con la ubicación de la lesión objetivo, con TC 3D o 4D, según corresponda. Tres fracciones de 8 Gy, tratadas en días alternos (en circunstancias excepcionales, podrán tratarse en días consecutivos).

Nivolumab e Ipilimumab Nivolumab administrado IV durante 30 minutos a una dosis de 360 ​​mg cada 3 semanas. Ipilimumab administrado IV durante 30 minutos a 1 mg/kg cada 6 semanas después de la administración de nivolumab. El día de la perfusión, se debe administrar primero nivolumab. Ipilimumab comenzará al menos 30 minutos después de completar la infusión de nivolumab. Nivolumab e ipilimumab se continuarán hasta la progresión de la enfermedad, la suspensión por toxicidad, la retirada del consentimiento o el cierre del estudio. En cualquier caso, la medicación no se continuará más allá de los 24 meses. Los sujetos pueden descontinuar solo ipilimumab y continuar el tratamiento con nivolumab si se cumplen ciertas circunstancias. Se permite el tratamiento más allá de la progresión definida inicial 2 de RECIST v1.1 evaluada por el investigador si el sujeto tiene un beneficio clínico evaluado por el investigador y tolera nivolumab e ipilimumab.

Irradiación de dosis baja en la primera progresión En el momento de la primera progresión, a criterio del médico, se administrará una fracción única de irradiación de dosis baja (2Gy) a las lesiones metastásicas. Estos pacientes continuarán con inmunoterapia - Nivolumab e Ipilimumab de acuerdo con el protocolo de tratamiento. Aproximadamente una semana antes de la irradiación, se requerirá un escaneo de simulación. La extensión del campo de baja radiación dependerá del número y la ubicación de las metástasis, así como de la viabilidad y seguridad del tratamiento.

Duración de la terapia

En ausencia de retrasos en el tratamiento debido a eventos adversos, el tratamiento puede continuar hasta que se cumpla uno de los siguientes criterios:

• Progresión de la segunda enfermedad
• Enfermedad intercurrente que impide la administración posterior del tratamiento.
• Evento(s) adverso(s) inaceptable(s)
• El paciente decide retirarse del estudio.
• Los cambios generales o específicos en la condición del paciente lo hacen inaceptable para un tratamiento posterior a juicio del investigador.
• Progresión clínica
• Incumplimiento del paciente
• El embarazo
• Terminación del estudio por parte del patrocinador
• El fabricante del medicamento ya no puede proporcionar el agente del estudio
• En cualquier caso, la medicación no se continuará más allá de los 24 meses.

Duración del seguimiento Después de retirarse del tratamiento del estudio, los pacientes regresarán a la clínica para una visita de FU a corto plazo 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

La primera FU a largo plazo debe realizarse 100 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y cada 90 días a partir de entonces, hasta la muerte, la finalización del estudio o la retirada del consentimiento, lo que ocurra primero. Además, se contactará a los pacientes en seguimiento de supervivencia después del corte de datos para el análisis primario y todos los análisis de supervivencia posteriores para proporcionar datos de supervivencia completos. Estos contactos generalmente deben ocurrir dentro de los 7 días posteriores al corte de datos.

• Todos los pacientes que inician los tratamientos del estudio deben ser objeto de seguimiento.
• la información se puede obtener a través de contactos telefónicos, notas del paciente o registros públicos.
• Si el sitio se da cuenta de que un paciente ha muerto antes del análisis final, los datos deben completarse en ese momento.
• Los pacientes que interrumpan el tratamiento antes de la progresión deben seguir teniendo evaluaciones RECIST (cada 8 semanas desde el inicio del tratamiento del estudio), hasta que se confirme la progresión objetiva de la enfermedad, según lo definido por RECIST 1.1.

Criterios de retraso de la dosis: las evaluaciones de tumores para todos los sujetos deben continuar según el protocolo, incluso si se retrasa la dosificación.

La administración de nivolumab e ipilimumab debe retrasarse por lo siguiente:

• Cualquier acontecimiento adverso no cutáneo relacionado con el fármaco de Grado ≥ 2, excepto fatiga y anomalías de laboratorio
• Cualquier EA relacionado con fármacos en la piel de Grado ≥ 3

• Cualquier anomalía de laboratorio relacionada con el fármaco de Grado ≥ 3 con las siguientes excepciones para linfopenia, AST, ALT o bilirrubina total o amilasa o lipasa asintomática:

  • La linfopenia de grado 3 no requiere un retraso en la dosis
  • Si un sujeto tiene una AST, ALT o bilirrubina total inicial que está dentro de los límites normales, retrase la dosificación por toxicidad de Grado ≥ 2 relacionada con el fármaco
  • Si un sujeto tiene valores basales de AST, ALT o bilirrubina total dentro del rango de toxicidad de Grado 1, retrase la dosificación para la toxicidad de Grado ≥ 3 relacionada con el fármaco
  • Cualquier anomalía de la amilasa o la lipasa relacionada con el fármaco de Grado ≥ 3 que no esté asociada con síntomas o manifestaciones clínicas de pancreatitis no requiere un retraso en la dosis. Se debe consultar al investigador principal en caso de anomalías de la amilasa o la lipasa de Grado ≥ 3.
• Cualquier AA, anormalidad de laboratorio o enfermedad intercurrente que, a juicio del investigador, justifique retrasar la dosis de la medicación del estudio.

Los sujetos que reciben ipilimumab en combinación con nivolumab que tienen toxicidades relacionadas con el fármaco que cumplen los criterios para el retraso de la dosis, deben retrasar ambos fármacos (ipilimumab y nivolumab) hasta que se cumplan los criterios de retratamiento. Se aplican excepciones a los criterios de retratamiento después del retraso de la dosis de ipilimumab y nivolumab para anomalías de la amilasa y la lipasa de grado ≥ 3 que no están asociadas con síntomas o manifestaciones clínicas de pancreatitis y que se atribuyen a ipilimumab solo.

Reprogramación

• Nivolumab puede retrasarse hasta la próxima dosis planificada de ipilimumab si la próxima dosis de ipilimumab está programada dentro de los próximos 12 días. Esto permitirá sincronizar la dosificación periódica de ipilimumab con la dosificación de nivolumab.
• Ipilimumab debe dosificarse en el intervalo especificado, independientemente de cualquier retraso en las dosis intermedias de nivolumab. Sin embargo, para mantener la dosificación periódica sincronizada de ipilimumab y nivolumab, los días de dosificación de nivolumab e ipilimumab se pueden ajustar dentro del margen permitido de +/- 5 días, siempre que las dosis consecutivas de nivolumab se administren con al menos 12 días de diferencia. Ipilimumab se puede retrasar más allá de la ventana de 5 días si es necesario para sincronizar con la siguiente dosis de nivolumab.
• Si una dosis de ipilimumab se retrasa más de 6 semanas desde la dosis anterior de ipilimumab, las dosis posteriores de ipilimumab deben reprogramarse para mantener el intervalo de 6 semanas entre las dosis consecutivas de ipilimumab. Ipilimumab no puede reanudarse antes de las 6 semanas (+/- 5 días) después de la dosis anterior de ipilimumab.
• Un retraso en la dosis de ipilimumab que resulte en una ausencia de dosis de ipilimumab durante > 12 semanas requiere la suspensión de ipilimumab, con las excepciones que se indican en el protocolo del estudio.
• El retraso en la dosis de nivolumab que resulta en una interrupción del tratamiento de > 6 semanas requiere la interrupción del tratamiento, con las excepciones que se indican.

Reducciones de dosis No habrá reducciones de dosis para nivolumab o ipilimumab.

Criterios para reanudar la dosificación

Los sujetos pueden reanudar el tratamiento con nivolumab y/o ipilimumab cuando los AA relacionados con el fármaco se resuelvan a Grado ≤ 1 o al valor inicial, con las siguientes excepciones:

• Los sujetos pueden reanudar el tratamiento en presencia de fatiga de Grado 2.
• Los sujetos que no hayan experimentado un EA cutáneo relacionado con el fármaco de Grado 3 pueden reanudar el tratamiento en presencia de toxicidad cutánea de Grado 2.
• Los sujetos con AST/ALT o bilirrubina total de Grado 1 al inicio que requieran retrasos en la dosis por razones distintas a un cambio de 2 grados en AST/ALT o bilirrubina total pueden reanudar el tratamiento en presencia de AST/ALT de Grado 2 O bilirrubina total.
• Los sujetos con valores combinados de AST/ALT de grado 2 y bilirrubina total que cumplan con los parámetros de interrupción deben interrumpir el tratamiento de forma permanente.
• La toxicidad pulmonar, la diarrea o la colitis relacionadas con el fármaco deben haberse resuelto al valor inicial antes de reanudar el tratamiento.
• Para Nivolumab: los sujetos con neumonitis persistente de grado 1 después de completar una reducción gradual de esteroides durante al menos 1 mes pueden ser elegibles para un nuevo tratamiento si se discute con el investigador principal y lo aprueba.
• Los sujetos que recibieron corticosteroides sistémicos para el manejo de cualquier toxicidad relacionada con el fármaco deben estar sin corticosteroides o haberlos reducido gradualmente a una dosis equivalente de prednisona ≤ 10 mg/día.
• Las endocrinopatías relacionadas con medicamentos controladas adecuadamente solo con reemplazo hormonal fisiológico pueden reanudar el tratamiento después de consultar con el investigador principal.
• En general, los sujetos que cumplen los criterios para reanudar ipilimumab también habrán cumplido los criterios para reanudar nivolumab, por lo que debería ser factible sincronizar la dosificación de ambos fármacos al reanudar ipilimumab. Para facilitar esto, los días de dosificación de nivolumab e ipilimumab pueden ajustarse dentro del margen permitido de +/- 5 días, siempre que las dosis consecutivas de nivolumab se administren con al menos 12 días de diferencia.
• Una excepción a tener en cuenta es cuando las dosis de ipilimumab y nivolumab se retrasan debido a anomalías de la amilasa o la lipasa de Grado ≥ 3 relacionadas con el fármaco no asociadas con síntomas o manifestaciones clínicas de pancreatitis. Si el investigador evalúa que la anomalía de amilasa o lipasa está relacionada con ipilimumab y no con nivolumab, se puede reanudar nivolumab cuando la anomalía de amilasa o lipasa se resuelva a Grado < 3, pero ipilimumab solo se puede reanudar cuando la anomalía de amilasa o lipasa se resuelva a Grado 1 o línea de base. La atribución del investigador de esta toxicidad a la dosificación de ipilimumab debe anotarse claramente en la historia clínica del sujeto. Se debe consultar al investigador principal antes de reanudar nivolumab en dichos sujetos.

Criterios de interrupción del tratamiento con nivolumab:

• Cualquier uveítis o dolor ocular o visión borrosa relacionados con el medicamento de Grado 2 que no responda a la terapia tópica y no mejore a la gravedad de Grado 1 dentro del período de retratamiento O requiera tratamiento sistémico.
• Cualquier neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el fármaco de Grado ≥ 2 que no se resuelve con el retraso de la dosis y los esteroides sistémicos (consulte también Algoritmo de manejo de eventos adversos pulmonares).
• Cualquier broncoespasmo, reacción de hipersensibilidad o reacción a la infusión relacionada con el fármaco de grado 3, independientemente de la duración.

• Cualquier evento adverso no cutáneo relacionado con el fármaco de Grado 3 que dure > 7 días, con las siguientes excepciones para uveítis, neumonitis, broncoespasmo, diarrea, colitis, toxicidad neurológica, reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión, endocrinopatías y anomalías de laboratorio:

  • La uveítis, la neumonitis, el broncoespasmo, la diarrea, la colitis, la toxicidad neurológica, la reacción de hipersensibilidad o la reacción a la infusión de grado 3 relacionadas con el fármaco requieren la interrupción.
  • Las endocrinopatías de grado 3 relacionadas con fármacos controladas adecuadamente solo con reemplazo hormonal fisiológico no requieren la interrupción.
  • Las anomalías de laboratorio relacionadas con el fármaco de grado 3 no requieren la interrupción del tratamiento, excepto:
  • La trombocitopenia relacionada con el fármaco de grado 3 > 7 días o asociada con hemorragia requiere la suspensión.

  • Cualquier anomalía en la prueba de función hepática (LFT, por sus siglas en inglés) relacionada con el fármaco que cumpla con los siguientes criterios requiere la interrupción (consulte también Algoritmo de manejo de eventos adversos hepáticos):

    • AST o ALT > 5-10 x LSN durante > 2 semanas
    • Bilirrubina total > 5 x LSN
    • AST o ALT concurrentes > 3 x ULN y bilirrubina total > 2 x ULN

• Cualquier acontecimiento adverso relacionado con el fármaco o anomalía de laboratorio de Grado 4, excepto los siguientes acontecimientos, que no requieren la interrupción:

  • Neutropenia de grado 4 ≤ 7 días
  • Linfopenia o leucopenia de grado 4
  • Anomalías aisladas de amilasa o lipasa de Grado 4 que no están asociadas con síntomas o manifestaciones clínicas de pancreatitis y disminuyen a < Grado 4 dentro de la semana de inicio. Se debe consultar al investigador principal en caso de anomalías de amilasa o lipasa de grado 4
  • Desequilibrios/anomalías electrolíticas aisladas de Grado 4 que no están asociadas a secuelas clínicas y se corrigen con suplementos/manejo adecuado dentro de las 72 horas de su aparición
  • Los eventos adversos de endocrinopatía relacionada con medicamentos de grado 4, como insuficiencia suprarrenal, deficiencia de ACTH, hipertiroidismo o hipotiroidismo o intolerancia a la glucosa, que se resuelven o se controlan adecuadamente con reemplazo hormonal fisiológico (corticosteroides, hormonas tiroideas) o agentes de control de glucosa, respectivamente, pueden no requieren la interrupción después de la discusión y aprobación del Investigador Principal.
  • Se pueden permitir retrasos en la dosificación que duren > 6 semanas que ocurran por razones no relacionadas con las drogas si lo aprueba el investigador principal. Las visitas de estudio periódicas para evaluar la seguridad y los estudios de laboratorio también deben continuar cada 6 semanas o con mayor frecuencia si está clínicamente indicado durante dichos retrasos en la dosificación.
• Cualquier evento adverso, anormalidad de laboratorio o enfermedad intercurrente que, a juicio del investigador, presente un riesgo clínico sustancial para el sujeto con la dosificación continua de ivolumab.

Si se cumplen los criterios de suspensión para ipilimumab pero no para nivolumab, se puede continuar el tratamiento con nivolumab.

Criterios de interrupción del tratamiento con ipilimumab:

• Cualquier grado ≥ 2 de uveítis o dolor ocular o visión borrosa relacionada con el fármaco que no responda a la terapia tópica y no mejore a la gravedad de Grado 1 en 2 semanas O requiera tratamiento sistémico.
• Cualquier broncoespasmo de Grado ≥3 u otra reacción de hipersensibilidad.
• Cualquier otro adverso no cutáneo relacionado con el fármaco de grado 3 con las siguientes excepciones para anomalías de laboratorio, náuseas y vómitos de grado 3, neutropenia y trombocitopenia de grado 3 y endocrinopatías sintomáticas que se resolvieron (con o sin sustitución hormonal).
• Cualquier anomalía en la prueba de función hepática (LFT) relacionada con el fármaco que cumpla con los siguientes criterios requiere la interrupción:

AST o ALT > 8 x ULN Bilirrubina total > 5 x ULN AST o ALT concurrentes > 3 x ULN y bilirrubina total > 2 x ULN

• Cualquier acontecimiento adverso relacionado con el fármaco o anomalía de laboratorio de Grado 4, excepto los siguientes acontecimientos, que no requieren la interrupción:

  • Neutropenia de grado 4 ≤ 7 días
  • Linfopenia o leucopenia de grado 4
  • Anomalías aisladas de amilasa o lipasa de Grado 4 que no están asociadas con síntomas o manifestaciones clínicas de pancreatitis.
  • Anomalías electrolíticas aisladas de grado 4 que no están asociadas con secuelas clínicas y se corrigen con el manejo adecuado dentro de las 72 horas posteriores a su aparición
  • Los eventos adversos de endocrinopatía relacionada con el medicamento de grado 4, como insuficiencia suprarrenal, deficiencia de ACTH, hipertiroidismo o hipotiroidismo o intolerancia a la glucosa, que se resuelven o se controlan adecuadamente con reemplazo hormonal fisiológico o agentes para el control de la glucosa, respectivamente, pueden no requerir la interrupción después de discutirlo con el médico. Investigador principal.
• Los retrasos en la dosificación que resulten en la no dosificación de ipilimumab durante > 12 semanas que ocurran por razones no relacionadas con el medicamento pueden permitirse si lo aprueba el investigador principal.
• Cualquier evento adverso, anormalidad de laboratorio o enfermedad intercurrente que, a juicio del investigador, presente un riesgo clínico sustancial para el sujeto con la dosificación continua de ipilimumab

Tratamiento más allá de la progresión de la enfermedad 2

Se permitirá que los sujetos continúen con nivolumab e ipilimumab para el tratamiento más allá de la EP inicial definida por RECIST v1.1 siempre que cumplan con los siguientes criterios:

• Beneficio clínico evaluado por el investigador y sin progresión rápida de la enfermedad
• El sujeto tolera el tratamiento del estudio.
• Estado de rendimiento estable
• El tratamiento más allá de la progresión no retrasará una intervención inminente para prevenir complicaciones graves de la progresión de la enfermedad (p. ej., metástasis en el SNC) Se debe realizar una exploración de seguimiento dentro de las 4 semanas ± 5 días de la DP original para determinar si ha habido una progresión continua de la enfermedad . Las exploraciones posteriores deben realizarse cada 8 semanas hasta que se determine una mayor progresión.

El tratamiento del estudio debe interrumpirse de forma permanente tras una mayor progresión.

EVENTOS ADVERSOS: LISTA Y REQUISITOS DE NOTIFICACIÓN Los AA se calificarán y registrarán durante todo el ensayo y durante el período de seguimiento de acuerdo con la versión 5.0 de NCI CTCAE. Las toxicidades se caracterizarán en términos de gravedad, causalidad, grado de toxicidad y acción tomada con respecto al tratamiento del ensayo.

Identificación del evento adverso:

Cualquier evento inflamatorio, especialmente aquellos que pueden responder a los esteroides, debe considerarse un posible evento adverso. La mayoría de estos eventos no se pueden identificar en el examen físico. Debe tenerse en cuenta que los pacientes pueden no informar estos síntomas, o pueden acudir a otros especialistas, quienes pueden administrar un tratamiento inapropiado, por ejemplo, un potente antidiarreico para controlar una diarrea resistente. Además, los médicos deben ser conscientes de que algunos efectos secundarios pueden aparecer muchas semanas después del inicio del tratamiento.

El diagnóstico temprano y la intervención de tratamiento para eventos inflamatorios pueden ayudar a prevenir la aparición de complicaciones, como la perforación GI. Las toxicidades relacionadas con el GI (diarrea y colitis) y la piel (erupción y prurito) son los eventos inflamatorios más comunes informados en estudios con ipilimumab.

La combinación de Nivolumab+ipilimumab da como resultado un perfil de seguridad con tipos de EA similares a los de cualquiera de los agentes solos, pero en algunos casos, con una frecuencia mayor. En general, los retrasos en la dosis y la observación son adecuados para los EA de bajo grado. Para EA de grado moderado y alto, se debe utilizar inmunosupresión con corticosteroides. Una vez que el EA ha comenzado a mejorar, los corticosteroides pueden reducirse gradualmente durante aproximadamente 3 a 6 semanas (dependiendo de la gravedad del EA). El manejo de los EA que se consideran relacionados con cualquier tratamiento combinado es similar al manejo de los EA causados ​​por cualquiera de los agentes solos y utiliza los mismos algoritmos de gestión de la seguridad.

Se debe evaluar a los pacientes en busca de signos y síntomas de enterocolitis, dermatitis, neuropatía y endocrinopatía; y las químicas clínicas (incluidas las pruebas de función hepática y tiroidea) deben evaluarse al inicio ya intervalos regulares.

Descripción general del manejo del evento adverso Aparte de los efectos secundarios muy leves, el primer paso debe ser suspender todas las inmunoterapias del estudio. En la mayoría de los casos, se debe considerar la intervención temprana con esteroides, seguida posiblemente por el reinicio de los agentes terapéuticos del estudio.

Durante la evaluación de un EA sospechado de mediación inmunitaria, se debe hacer todo lo posible para descartar causas neoplásicas, infecciosas, metabólicas, tóxicas u otras causas etiológicas. Los datos serológicos, inmunológicos, de imágenes y, en ocasiones, de biopsia con histología (p. ej., linfocíticos probados por biopsia) pueden usarse para respaldar el diagnóstico de una toxicidad inmunomediada o respaldar una causa alternativa del AA.

En general, para los EA graves inmunomediados, nivolumab y/o ipilimumab deben suspenderse de forma permanente y debe iniciarse una terapia sistemática con dosis altas de corticosteroides. Para los EA moderados mediados por el sistema inmunitario, se debe suspender o retrasar el ipilimumab y se deben considerar las dosis moderadas de corticosteroides. Tras la mejoría, los corticosteroides deben reducirse gradualmente durante al menos 1 mes.

La relación causal con el fármaco del estudio la determina un médico y debe usarse para evaluar todos los eventos adversos (EA).

Definición de Evento Adverso Serio Los eventos serios incluyen, pero no se limitan a, tratamiento intensivo en una sala de emergencias o en el hogar por broncoespasmo alérgico; discrasias sanguíneas o convulsiones que no resultan en hospitalización). La lesión hepática potencial inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) también se considera un evento médico importante.

La transmisión sospechosa de un agente infeccioso a través del fármaco del estudio es un SAE. Aunque el embarazo, la sobredosis, el cáncer y la posible lesión hepática inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) no siempre son graves según la definición reglamentaria, estos eventos deben tratarse como SAE. Cualquier componente de un criterio de valoración del estudio que se considere relacionado con la terapia del estudio debe informarse como SAE.

NOTA: Las siguientes hospitalizaciones no se consideran SAE:

• una visita a la sala de emergencias u otro departamento del hospital < 24 horas
• cirugía electiva, planificada antes de firmar el consentimiento
• evaluación de salud de rutina que requiere ingreso para la línea de base/tendencia del estado de salud (p. ej., colonoscopia de rutina).
• Admisión médica/quirúrgica que no sea para remediar problemas de salud y planificada antes del ingreso al estudio.
• Ingreso encontrado por otra circunstancia de la vida que no tiene relación con el estado de salud y no requiere intervención médica/quirúrgica.
• Ingreso para administración de terapia anticancerígena en ausencia de otros EAG (aplica a protocolos de oncología)

Recopilación e informe de eventos adversos graves Se deben recopilar todos los SAE que ocurran durante el período de selección y dentro de los 100 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos, que son aleatorizados y nunca tratados con el fármaco del estudio, deben tener SAE recopilados durante 30 días a partir de la fecha de aleatorización. Si corresponde, se deben recopilar los SAE relacionados con cualquier procedimiento posterior especificado en el protocolo (p. ej., una biopsia de piel de seguimiento).

El investigador debe informar cualquier SAE que ocurra después de estos períodos de tiempo y que se crea que está relacionado con el fármaco del estudio o el procedimiento especificado en el protocolo.

Se debe completar un informe SAE para cualquier evento en el que exista duda sobre su gravedad.

Si el investigador cree que un SAE está potencialmente relacionado con las condiciones del estudio (como el retiro de una terapia anterior o una complicación de un procedimiento del estudio), se debe especificar la relación.

Los SAE, relacionados o no con el fármaco del estudio, y los embarazos deben informarse al BMS (o a la persona designada) dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento del evento. Los SAE deben registrarse en el Formulario de informe de SAE; embarazos en un Formulario de Vigilancia del Embarazo. Los formularios en papel deben transmitirse por correo electrónico o fax confirmado (fax). Además, se informará al IRB local según las regulaciones locales.

Si inicialmente solo se dispone de información limitada, se requieren informes de seguimiento. (Nota: los informes de SAE de seguimiento deben incluir los mismos términos del investigador informados inicialmente). Si un SAE en curso cambia en su intensidad o relación con el fármaco del estudio o si hay nueva información disponible, se debe enviar un informe de SAE de seguimiento dentro de las 24 horas a BMS (o su designado) utilizando el mismo procedimiento.

Todos los SAE deben seguirse hasta su resolución o estabilización. El Investigador solicitará a BMS el informe de conciliación de SAE e incluirá el número de protocolo de BMS cada 3 meses y antes del bloqueo de la base de datos o el resumen final de datos.

Recopilación e informe de eventos adversos no graves La recopilación de información de AA no graves debe comenzar después del consentimiento por escrito del sujeto para participar en el estudio y debe seguirse hasta la resolución o estabilización del evento adverso al grado 1, o informarse como SAE si se vuelven graves. . También se requiere seguimiento para los eventos adversos no graves que causan la interrupción o suspensión del fármaco del estudio y para aquellos presentes al final del tratamiento del estudio, según corresponda. Todos los EA deben registrarse en el CRF.

Todos los eventos adversos no graves deben recopilarse continuamente durante el período de tratamiento y durante un mínimo de 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

El Investigador de Embarazo debe notificar inmediatamente a BMS sobre el evento de Embarazo y completar y enviar un Formulario de Vigilancia de Embarazo dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento del evento y de acuerdo con los procedimientos de informe de SAE.

En el raro caso de que se piense que el beneficio de continuar con el fármaco del estudio supere el riesgo, la mujer embarazada puede continuar con el fármaco del estudio después de una discusión exhaustiva, si lo permiten las reglamentaciones locales.

Los procedimientos requeridos por el protocolo para la interrupción del estudio y el seguimiento deben realizarse en el sujeto a menos que esté contraindicado por el embarazo (p. ej., estudios de rayos X). Si están indicados, se deben considerar otros procedimientos apropiados de seguimiento del embarazo.

La información de seguimiento sobre el curso del embarazo, incluido el resultado perinatal y neonatal y, cuando corresponda, la información sobre la descendencia debe informarse en el Formulario de Vigilancia del Embarazo.

A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis de nivolumab.

Para recopilar cualquier información de vigilancia del embarazo de la pareja femenina, la pareja femenina debe firmar un formulario de consentimiento informado para la divulgación de esta información. La información sobre este embarazo se recopilará en el Formulario de vigilancia del embarazo y se informará a BMS.

Sobredosis Una sobredosis se define como la administración accidental o intencional de cualquier dosis de un producto que se considera excesiva y médicamente importante. Todos los casos de sobredosis deben informarse como SAE.

Lesión hepática potencial inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) Todas las ocurrencias de DILI potenciales, que cumplan con los criterios definidos, deben informarse como EAG.

DILI potencial se define como: elevación de ALT o AST > 3 veces el límite superior normal (ULN) Y bilirrubina total > 2 veces ULN, sin hallazgos iniciales de colestasis (fosfatasa alcalina sérica elevada), Y ninguna otra causa inmediata de elevación de AT e hiperbilirrubinemia .

Se ha establecido un algoritmo de manejo de EA hepático (y está indicado en el protocolo).

ESTUDIOS CORRELATIVOS Durante la terapia IO, se tomarán muestras de sangre, heces y saliva para el estudio correlativo el día 1 del ciclo 1 y cada 8 semanas a partir de entonces. Se obtendrán biopsias de la lesión de la enfermedad antes del inicio del tratamiento ya las 8 semanas. Por lo tanto, se incluirá un permiso específico en el formulario de consentimiento. Se seguirán las normas locales para el almacenamiento y almacenamiento de tejidos.

Las muestras de biopsia frescas de la lesión de la enfermedad durante la selección (preferiblemente, en el sitio de la SBRT) y en la evaluación por imágenes a las 8 semanas son obligatorias. Se solicitará una biopsia de tejido opcional en la progresión. (Para los pacientes que han interrumpido el tratamiento por motivos distintos a la DP, se solicitará una biopsia de tejido en el momento de la DP.

Además, se enviarán muestras de tejido de una biopsia archivada existente (muestra de diagnóstico), si está disponible.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

Las poblaciones de estudio incluirán seguridad y eficacia:

• La población de seguridad incluirá a todos los sujetos que reciban al menos 1 dosis de ipilimumab, nivolumab.
• La población de eficacia incluirá a todos los sujetos de la Población de seguridad con al menos 1 evaluación de la enfermedad posterior al inicio registrada. Los métodos estadísticos serán principalmente de naturaleza descriptiva. Las variables categóricas se resumirán mediante números y porcentajes. Las variables continuas se resumirán por número total (n), media, desviación estándar, mediana y rango (mínimo y máximo).

Se resumirán las tasas de eventos, y también se pueden proporcionar estimaciones de Kaplan-Meier para PFS y OS cuando el tamaño de la muestra sea adecuado.

Los datos de seguridad, incluidos los signos vitales, los resultados de las pruebas de laboratorio, los exámenes físicos y los eventos adversos (AA), se resumirán por dosis y momentos de evaluación, según corresponda. El cambio con respecto al valor inicial se incluirá en las tablas de resumen de los parámetros de laboratorio y signos vitales.