Ipilimumab + Nivolumab 诱导化疗后维持治疗 + SBRT 一线治疗 IV 期胰腺癌

这是一项单臂、单一机构的研究，旨在评估放射外科纳武单抗和易普利姆玛联合治疗作为转移性胰腺癌患者一线诱导化疗后的维持方案的疗效和安全性。

化疗将至少进行 4 个周期。 化疗未取得进展的患者将接受针对一个原发性/转移性肿瘤的 SBRT，然后接受易普利姆玛（每六周 1 毫克/千克）+纳武单抗（每三周 360 毫克）。 再过 8 周后，将评估患者的反应；反应者将继续 ipilimumab + nivolumab 直到疾病进展，无反应者将接受非常低剂量的转移部位辐射（这将只允许一次），然后再继续 ipilimumab + nivolumab 直到疾病进展。 免疫治疗将持续到疾病进展或在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下长达 24 个月。

研究原理 总体原理 简而言之 尽管有证据表明免疫系统在胰腺癌中起着积极作用，但直到现在检查点抑制剂尚未证明对这一人群有效。 我们假设，在一线环境中表现出稳定疾病的患者群体中，将放疗与检查点抑制相结合将是治疗胰腺癌的一种新方法。

联合使用 Nivolumab 和 Ipilimumab 的基本原理 CTLA-4 和 PD-1 在抑制抗肿瘤反应中的作用在很大程度上是不同的。 CTLA-4 被认为在免疫反应的早期调节 T 细胞增殖，主要是在淋巴结中，而 PD-1 在免疫反应的后期抑制 T 细胞，主要是在外周组织中。

临床前数据表明，联合使用 PD-1 和 CTLA-4 受体阻断剂可能会提高抗肿瘤活性。

nivolumab 和 ipilimumab 组合的令人鼓舞的反应率已在多种类型的癌症中得到证实，例如黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌。

由于纳武利尤单抗和易普利姆玛联合用药的毒性问题，在 1 期研究中评估了几种不同的剂量和方案作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗 (CA209012)。 该研究确定了具有可接受的耐受性特征（28% 3-4 级毒性）和令人鼓舞的活性（31% 总反应率）的替代方案 - 每 3 周 360 mg/kg 纳武单抗加每 6 周 1 mg/kg 易普利姆玛，以及因此在本议定书中被采纳。

将放射外科与抗 PD-1 和抗 CTLA-4 相结合的基本原理 高剂量辐射（例如用于立体定向辐射身体治疗 - SBRT）会导致 DNA 损伤和细胞死亡。 单独的辐射似乎可以诱导全身免疫反应。

该策略背后的生物学原理是辐射会导致垂死的肿瘤细胞释放免疫原性肿瘤抗原，这些抗原将被适应性免疫系统的细胞处理，最终促进免疫系统对肿瘤的肿瘤特异性靶向。 该策略的成功有望引发和增强罕见的远隔效应。 一种可能的解释是，仅靠辐射很少能诱导大量免疫浸润到垂死的肿瘤中。

放射治疗和免疫治疗之间最佳协同作用的放射剂量和分割时间表尚未明确定义。 8 Gy 的三部分已成功与小鼠抗 CTLA-4 疗法相结合，并已成为放射-免疫疗法试验的流行方案，因此已被本协议采用。

研究人群估计应计 - 10 名患者。 该研究的患者将从 Sheba 医疗中心的胰腺癌诊所在一线环境中确定为晚期胰腺癌（IV 期）。

大约 17 名患者将在一线环境中接受初步评估。 我们估计大约 50-60% 的患者在三个月后不会有进展，他们将继续接受研究治疗。 只有接受 SBRT 和联合免疫疗法的非进展者将在 ITT 人群中进行评估。

治疗计划：

立体定向放射外科手术将根据目标病变位置进行模拟，并酌情使用 3D 或 4D CT。 8 Gy 的三个部分，隔天治疗（在特殊情况下，可以连续几天治疗）。

Nivolumab 和 Ipilimumab Nivolumab 每 3 周以 360mg 的剂量静脉注射超过 30 分钟。 在纳武利尤单抗给药后，每 6 周以 1 mg/kg 的剂量在 30 分钟内静脉给药伊匹单抗。 在输注当天，将首先给予纳武单抗。 Ipilimumab 将在 nivolumab 输注完成后至少 30 分钟开始。 Nivolumab 和 ipilimumab 将继续使用，直到疾病进展、因毒性而停药、撤回同意或研究结束。 在任何情况下，药物治疗都不会持续超过 24 个月。 如果满足某些情况，受试者可以仅停止易普利姆玛并继续用纳武单抗治疗。 如果受试者具有研究者评估的临床益处并且耐受 nivolumab 和 ipilimumab，则允许超出初始研究者评估的 RECIST v1.1 定义的进展 2 的治疗。

第一次进展时的低剂量照射 在第一次进展时，根据医生的判断，将对转移性病灶进行一次低剂量照射 (2Gy)。 这些患者将根据治疗方案继续接受免疫治疗——Nivolumab 和 Ipilimumab。 大约在照射前一周需要进行模拟扫描。 低辐射野的范围将取决于转移灶的数量和位置，以及治疗的可行性和安全性。

治疗时间

在没有因不良事件导致治疗延误的情况下，治疗可以继续进行，直到满足以下标准之一：

• 二次疾病进展
• 阻止进一步治疗的并发疾病
• 不可接受的不良事件
• 患者决定退出研究
• 根据研究者的判断，患者病情的一般或特定变化使患者无法接受进一步治疗
• 临床进展
• 患者不依从
• 怀孕
• 赞助商终止研究
• 药物制造商不能再提供研究药物
• 在任何情况下，药物治疗都不会持续超过 24 个月。

随访持续时间 退出研究治疗后，患者将在最后一剂研究治疗后 28 天返回诊所进行短期 FU 就诊。

首次长期 FU 应在最后一次研究药物给药后 100 天进行，此后每 90 天进行一次，直至死亡、研究终止或撤回同意，以先发生者为准。 此外，将在主要分析和所有后续生存分析的数据截止后联系生存随访患者，以提供完整的生存数据。 这些接触通常应在数据切断后 7 天内发生。

• 应对所有开始研究治疗的患者进行随访。
• 信息可通过电话联系、患者笔记或公共记录获得。
• 如果站点在最终分析之前意识到患者已经死亡，则应在那时完成数据。
• 在进展前停止治疗的患者应继续进行 RECIST 评估（从开始研究治疗后每 8 周一次），直到确认客观疾病进展，如 RECIST 1.1 所定义。

剂量延迟标准：即使延迟给药，所有受试者的肿瘤评估也应按照方案继续进行。

纳武利尤单抗和易普利姆玛给药应延迟以下情况：

• 任何 ≥ 2 级非皮肤、药物相关的不良事件，疲劳和实验室异常除外
• 任何 ≥ 3 级皮肤药物相关 AE

• 任何 ≥ 3 级与药物相关的实验室异常，淋巴细胞减少、AST、ALT 或总胆红素或无症状淀粉酶或脂肪酶除外：

  • 3 级淋巴细胞减少不需要延迟给药
  • 如果受试者的基线 AST、ALT 或总胆红素在正常范围内，则延迟药物相关 ≥ 2 级毒性的给药
  • 如果受试者的基线 AST、ALT 或总胆红素在 1 级毒性范围内，则延迟药物相关 ≥ 3 级毒性的给药
  • 与胰腺炎的症状或临床表现无关的任何 ≥ 3 级药物相关淀粉酶或脂肪酶异常不需要剂量延迟。 对于此类 ≥ 3 级淀粉酶或脂肪酶异常，应咨询首席研究员。
• 研究者判断需要延迟研究药物剂量的任何 AE、实验室异常或并发疾病。

接受 ipilimumab 和 nivolumab 联合治疗的受试者如果具有符合剂量延迟标准的药物相关毒性，则应延迟两种药物（ipilimumab 和 nivolumab）直至达到再治疗标准。 对于 ≥ 3 级淀粉酶和脂肪酶异常，与胰腺炎的症状或临床表现无关并且归因于单独的易普利姆玛，易普利姆玛和纳武利尤单抗剂量延迟后的再治疗标准有例外。

改期

• 如果下一次 ipilimumab 剂量安排在接下来的 12 天内，则 Nivolumab 可能会延迟到下一次计划的 ipilimumab 剂量。 这将允许周期性的 ipilimumab 给药与 nivolumab 给药同步。
• 无论干预纳武利尤单抗剂量有任何延迟，伊匹单抗都应按指定的间隔给药。 然而，为了保持 ipilimumab 和 nivolumab 的周期性同步给药，nivolumab 和 ipilimumab 的给药天数可以在允许的 +/- 5 天窗口内调整，只要连续 nivolumab 剂量至少间隔 12 天。 如果需要与下一次 nivolumab 剂量同步，Ipilimumab 可能会延迟超过 5 天窗口。
• 如果一个易普利姆玛剂量从之前的易普利姆玛剂量延迟超过 6 周，那么随后的易普利姆玛剂量应重新安排以保持连续易普利姆玛剂量之间的 6 周间隔。 在之前的易普利姆玛剂量后 6 周（+/- 5 天）内不能恢复易普利姆玛。
• ipilimumab 的剂量延迟导致没有 ipilimumab 给药 > 12 周需要停用 ipilimumab，研究方案中注明的例外情况。
• 导致治疗中断 > 6 周的 nivolumab 剂量延迟需要停止治疗，但有例外情况

剂量减少 nivolumab 或 ipilimumab 不会减少剂量。

恢复给药的标准

当与药物相关的 AE 解决至 ≤ 1 级或基线时，受试者可以恢复纳武单抗和/或易普利姆玛治疗，但以下情况除外：

• 受试者可能会在出现 2 级疲劳的情况下恢复治疗。
• 没有经历过 3 级药物相关皮肤 AE 的受试者可以在出现 2 级皮肤毒性的情况下恢复治疗。
• 具有基线 1 级 AST/ALT 或总胆红素且因 AST/ALT 或总胆红素 2 级偏移以外的原因需要延迟给药的受试者可在存在 2 级 AST/ALT 或总胆红素的情况下恢复治疗。
• 合并 2 级 AST/ALT 和总胆红素值符合停药参数的受试者应永久停药。
• 在恢复治疗之前，与药物相关的肺毒性、腹泻或结肠炎必须已解决至基线。
• 对于 Nivolumab：如果与首席研究员讨论并批准，在完成类固醇逐渐减少至少 1 个月后患有持续性 1 级肺炎的受试者可能有资格接受再治疗。
• 接受全身性皮质类固醇治疗任何药物相关毒性的受试者必须停用皮质类固醇或逐渐减量至等效剂量的强的松 ≤ 10 mg/天。
• 与药物相关的内分泌病仅通过生理激素替代就可以得到充分控制，可以在与首席研究员协商后恢复治疗。
• 一般而言，符合恢复易普利姆玛标准的受试者也将符合恢复纳武单抗的标准，因此在恢复易普利姆玛时同步两种药物的给药应该是可行的。 为了促进这一点，可以在允许的 +/- 5 天窗口内调整 nivolumab 和 ipilimumab 的给药天数，只要连续的 nivolumab 剂量至少间隔 12 天。
• 需要注意的一个例外情况是，当 ipilimumab 和 nivolumab 剂量因药物相关的 ≥ 3 级淀粉酶或脂肪酶异常而延迟时，与胰腺炎的症状或临床表现无关。 如果研究者评估淀粉酶或脂肪酶异常与 ipilimumab 相关但与 nivolumab 无关，当淀粉酶或脂肪酶异常消退至 3 级时可以恢复 nivolumab，但仅当淀粉酶或脂肪酶异常消退至 3 级时才可以恢复 ipilimumab 1 或基线。 必须在受试者的病历中清楚地注明研究者将这种毒性归因于 ipilimumab 剂量。 在此类受试者中恢复 nivolumab 之前，应咨询首席研究员

纳武单抗治疗中止标准：

• 任何 2 级药物相关葡萄膜炎或眼痛或视力模糊，对局部治疗无反应且在再治疗期间未改善至 1 级严重程度或需要全身治疗。
• 任何 ≥ 2 级药物相关性肺炎或间质性肺病不能解决剂量延迟和全身性类固醇（另见肺部不良事件管理算法）。
• 任何与药物相关的 3 级支气管痉挛、超敏反应或输液反应，无论持续时间如何。

• 任何持续 > 7 天的 3 级非皮肤药物相关不良事件，葡萄膜炎、肺炎、支气管痉挛、腹泻、结肠炎、神经毒性、超敏反应、输液反应、内分泌病和实验室异常除外：

  • 任何持续时间的 3 级药物相关葡萄膜炎、肺炎、支气管痉挛、腹泻、结肠炎、神经毒性、超敏反应或输液反应需要停药。
  • 仅用生理激素替代疗法即可充分控制 3 级药物相关内分泌病不需要停药。
  • 与药物相关的 3 级实验室异常不需要停止治疗，除非：
  • 3 级药物相关血小板减少症 > 7 天或与出血相关需要停药。

  • 任何符合以下标准的药物相关肝功能测试 (LFT) 异常都需要停药（另请参见肝脏不良事件管理算法）：

    • AST 或 ALT > 5-10 x ULN > 2 周
    • 总胆红素 > 5 x ULN
    • 同时出现 AST 或 ALT > 3 x ULN 和总胆红素 > 2 x ULN

• 任何 4 级药物相关不良事件或实验室异常，但下列事件除外，不需要停药：

  • 4 级中性粒细胞减少 ≤ 7 天
  • 4 级淋巴细胞减少或白细胞减少
  • 独立的 4 级淀粉酶或脂肪酶异常，与胰腺炎的症状或临床表现无关，并在发病后 1 周内降至 < 4 级。 应咨询首席研究员 4 级淀粉酶或脂肪酶异常
  • 孤立的 4 级电解质失衡/异常，与临床后遗症无关，并在发作后 72 小时内通过补充剂/适当的管理得到纠正
  • 4 级药物相关内分泌病不良事件，例如肾上腺功能不全、ACTH 缺乏、甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退或葡萄糖耐受不良，这些不良事件分别通过生理激素替代（皮质类固醇、甲状腺激素）或葡萄糖控制剂解决或得到充分控制，可能不会需要在与首席研究员讨论并批准后停止。
  • 如果主要研究者批准，可以允许因非药物相关原因导致的给药延迟持续 > 6 周。 定期研究访问以评估安全性和实验室研究也应每 6 周或更频繁地进行（如果在此类给药延迟期间有临床指征）。
• 任何不良事件、实验室异常或并发疾病，根据研究者的判断，对继续伊武利尤单抗给药的受试者存在重大临床风险。

如果 ipilimumab 符合停药标准但 nivolumab 不符合，则可以继续 nivolumab 治疗。

易普利姆玛治疗中止标准：

• 任何对局部治疗无反应且在 2 周内未改善至 1 级严重程度或需要全身治疗的 ≥ 2 级药物相关性葡萄膜炎或眼痛或视力模糊。
• 任何≥3 级支气管痉挛或其他超敏反应。
• 除实验室异常、3 级恶心和呕吐、3 级中性粒细胞减少症和血小板减少症以及已解决的症状性内分泌病（有或没有激素替代）外，任何其他 3 级非皮肤药物相关不良反应除外。
• 任何符合以下标准的与药物相关的肝功能检查 (LFT) 异常都需要停药：

AST 或 ALT > 8 x ULN 总胆红素 > 5 x ULN 同时 AST 或 ALT > 3 x ULN 和总胆红素 > 2 x ULN

• 任何 4 级药物相关不良事件或实验室异常，但下列事件除外，不需要停药：

  • 4 级中性粒细胞减少 ≤ 7 天
  • 4 级淋巴细胞减少或白细胞减少
  • 独立的 4 级淀粉酶或脂肪酶异常，与胰腺炎的症状或临床表现无关。
  • 孤立的 4 级电解质异常，与临床后遗症无关，并在发病后 72 小时内通过适当的管理得到纠正
  • 4 级药物相关内分泌病不良事件，如肾上腺功能不全、ACTH 缺乏、甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退，或葡萄糖耐受不良，分别通过生理激素替代或葡萄糖控制药物解决或充分控制，在与医生讨论后可能不需要停药首席研究员。
• 如果主要研究者批准，因非药物相关原因导致的 ipilimumab 给药延迟 > 12 周可能是允许的。
• 任何不良事件、实验室异常或并发疾病，根据研究者的判断，这对继续 ipilimumab 给药的受试者存在重大临床风险

超越疾病进展的治疗 2

只要符合以下标准，受试者将被允许继续接受 nivolumab 和 ipilimumab 治疗超过初始 RECIST v1.1 定义的 PD：

• 研究者评估的临床获益且无快速疾病进展
• 受试者耐受研究治疗
• 性能状态稳定
• 进展后的治疗不会延误紧急干预以防止疾病进展的严重并发症（例如，CNS 转移） 应在原始 PD 的 4 周±5 天内进行随访扫描，以确定是否存在疾病的持续进展. 随后的扫描应每 8 周进行一次，直到确定进一步进展。

一旦出现进一步进展，应永久停用研究治疗药物。

不良事件：清单和报告要求 AE 将根据 NCI CTCAE 5.0 版在整个试验期间和随访期间进行分级和记录。 毒性将根据严重性、因果关系、毒性分级和试验治疗采取的行动来表征。

识别不良事件：

任何炎症事件，尤其是那些可能对类固醇有反应的炎症事件，都应被视为可能的不良事件。 大多数此类事件无法通过体格检查来识别。 应该理解的是，患者可能不会报告这些症状，或者可能会出现给其他专家，他们可能会给予不适当的治疗，例如强效止泻药来控制顽固性腹泻。 此外，医生应该意识到一些副作用可能会在治疗开始后数周出现。

炎症事件的早期诊断和治疗干预有助于预防胃肠道穿孔等并发症的发生。 与胃肠道（腹泻和结肠炎）和皮肤（皮疹和瘙痒症）相关的毒性是易普利姆玛研究中报告的最常见的炎症事件。

Nivolumab + ipilimumab 的组合导致安全性概况与单独使用任何一种药物时相似类型的 AE，但在某些情况下，发生频率更高。 一般而言，剂量延迟和观察对于低级别 AE 是足够的。 对于中度和高度 AE，应使用皮质类固醇进行免疫抑制。 一旦 AE 开始改善，皮质类固醇可以在大约 3 周到 6 周内逐渐减量（取决于 AE 的严重程度）。 被认为与任何组合治疗相关的 AE 的管理类似于由任一药剂单独引起的 AE 的管理，并使用相同的安全管理算法。

应对患者进行小肠结肠炎、皮炎、神经病和内分泌病的体征和症状评估；应在基线和定期评估临床化学（包括肝功能和甲状腺功能测试）。

不良事件管理概述 除了非常轻微的副作用外，第一步应该是暂停所有研究免疫疗法。 在大多数情况下，应考虑使用类固醇进行早期干预，然后可能重新开始研究治疗药物。

在评估疑似免疫介导的 AE 期间，应尽一切努力排除肿瘤、感染、代谢、毒性或其他病因。 血清学、免疫学、影像学和偶尔的组织学活检（例如活检证实的淋巴细胞）数据可用于支持免疫介导毒性的诊断或支持 AE 的其他原因。

一般来说，对于严重的免疫介导的 AE，应永久停用纳武单抗和/或易普利姆玛，并开始系统的大剂量皮质类固醇治疗。 对于中度免疫介导的 AE，应暂停或延迟 ipilimumab，并应考虑使用中等剂量的皮质类固醇。 改善后，皮质类固醇应在至少 1 个月内逐渐减量。

与研究药物的因果关系由医生确定，应用于评估所有不良事件 (AE)。

严重不良事件的定义 严重事件包括但不限于在急诊室或家中对过敏性支气管痉挛进行强化治疗；不会导致住院的血液恶液质或抽搐。） 潜在的药物性肝损伤 (DILI) 也被认为是重要的医学事件。

疑似通过研究药物传播传染性病原体是严重不良事件。 尽管根据监管定义，怀孕、用药过量、癌症和潜在的药物性肝损伤 (DILI) 并不总是严重的，但这些事件必须作为 SAE 处理。 研究终点的任何被认为与研究治疗相关的组成部分都应报告为严重不良事件。

注意：以下住院不被视为 SAE：

• 去急诊室或其他医院部门 < 24 小时
• 择期手术，计划在签署同意书之前
• 常规健康评估需要入院以了解健康状况的基线/趋势（例如，常规结肠镜检查）。
• 医疗/手术入院，而不是为了治疗健康不佳和在进入研究之前计划的。
• 因其他与健康状况无关且不需要医疗/手术干预的生活情况而入院。
• 在没有任何其他 SAE 的情况下接受抗癌治疗（适用于肿瘤学方案）

严重不良事件的收集和报告 必须收集筛选期间和研究药物末次给药后 100 天内发生的所有 SAE。 被随机分配且从未接受过研究药物治疗的受试者必须收集自随机分配之日起 30 天内的 SAE。 如果适用，必须收集与任何后来的协议指定程序（例如，后续皮肤活检）相关的 SAE。

研究者应报告在这些时间段之后发生的任何 SAE，并认为这些 SAE 与研究药物或方案规定的程序有关。

对于对其严重性存有疑问的任何事件，都应完成 SAE 报告。

如果研究者认为 SAE 可能与研究条件相关（例如停止先前的治疗或研究过程的并发症），则应说明这种关系。

SAE，无论是否与研究药物相关，以及怀孕都必须在知晓事件后 24 小时内报告给 BMS（或指定人员）。 SAE 必须记录在 SAE 报告表上；怀孕监测表上的怀孕。 纸质表格将通过电子邮件或确认的传真（传真）传送。 此外，将根据当地法规通知当地 IRB。

如果最初只有有限的信息可用，则需要后续报告。 （注意：后续 SAE 报告应包括与最初报告的研究者相同的术语。） 如果正在进行的 SAE 的强度或与研究药物的关系发生变化，或者如果有新信息可用，则应在 24 小时内使用相同的程序将后续 SAE 报告发送给 BMS（或指定人员）。

应遵循所有 SAE，直至解决或稳定。 调查员将每 3 个月和在数据库锁定或最终数据汇总之前向 BMS 请求 SAE 协调报告并包括 BMS 协议编号。

非严重不良事件的收集和报告 非严重 AE 信息的收集应在受试者书面同意参与研究后开始，并应遵循以解决或稳定不良事件至 1 级，或者如果它们变得严重则报告为 SAE . 还需要对导致研究药物中断或停药的非严重 AE 以及在研究治疗结束时出现的 AE 进行适当的随访。 所有 AE 都必须记录在 CRF 上。

在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 28 天内，将连续收集所有非严重不良事件。

妊娠调查员必须立即将妊娠事件通知 BMS，并在知晓事件后 24 小时内根据 SAE 报告程序填写并提交妊娠监测表。

在极少数情况下，继续研究药物的益处被认为大于风险，如果当地法规允许，怀孕受试者可以在彻底讨论后继续研究药物。

除非怀孕禁忌（例如，X 射线研究），否则必须对受试者执行协议要求的研究终止和随访程序。 如果有指征，应考虑其他适当的妊娠随访程序。

有关妊娠过程的后续信息，包括围产期和新生儿结果，以及适用的后代信息，必须在妊娠监测表上报告。

接受 nivolumab 且与有生育能力的女性发生性行为的男性将被指导在最后一次 nivolumab 给药后 7 个月内坚持避孕。

为向女性伴侣收集任何妊娠监测信息，女性伴侣必须签署公开该信息的知情同意书。 关于这次怀孕的信息将收集在怀孕监测表上并报告给 BMS。

药物过量 药物过量被定义为意外或故意服用任何被认为过量且具有医学重要性的产品剂量。 所有发生的过量服用都必须报告为严重不良事件。

潜在药物性肝损伤 (DILI) 所有符合定义标准的潜在 DILI 的发生都必须报告为 SAE。

潜在的 DILI 定义为： ALT 或 AST 升高 > 正常上限 (ULN) 的 3 倍并且总胆红素 > ULN 的 2 倍，没有胆汁淤积的初步发现（血清碱性磷酸酶升高），并且没有其他直接原因导致 AT 升高和高胆红素血症.

已经建立了肝脏 AE 管理算法（并在协议中指出）。

相关研究 在 IO 治疗期间，用于相关研究的血液、粪便和唾液样本将在第 1 周期的第 1 天和此后每 8 周采集一次。 将在治疗开始前和 8 周时获得疾病病变的活组织检查。 因此，同意书中将包含特定许可。 将遵守有关组织银行和储存的地方法规。

筛查期间（最好在 SBRT 现场）和 8 周影像学评估时，必须从疾病病变处获取新鲜活检标本。 进展时将要求进行可选的组织活检。 （对于因 PD 以外的其他原因停止治疗的患者，将在 PD 时要求进行组织活检。

此外，组织样本将从现有的存档活检（诊断标本）中提交，如果有的话。

统计考虑

研究人群将包括安全性和有效性：

• 安全人群将包括接受至少 1 剂易普利姆玛、纳武单抗的所有受试者。
• 功效人群将包括安全人群中的所有受试者，至少有 1 个记录的基线后疾病评估统计方法将主要是描述性的。 分类变量将使用数字和百分比进行总结。 连续变量将按总数 (n)、平均值、标准偏差、中值和范围（最小值和最大值）进行汇总。

将总结事件发生率，并且在样本量足够的情况下也可以提供 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 估计值。

安全数据，包括生命体征、实验室测试结果、身体检查和不良事件 (AE)，将酌情按剂量和评估时间点进行总结。 相对于基线的变化将包含在实验室汇总表和生命体征参数中。