Vedlikehold Ipilimumab + Nivolumab Post-induksjon kjemoterapi + SBRT for førstelinjebehandling stadium IV bukspyttkjertelkreft

Dette er en enkeltarm, enkeltinstitusjonsstudie, som tar sikte på å evaluere effektiviteten og sikkerheten av kombinasjonsterapi med strålekirurgi nivolumab og ipilimumab som et vedlikeholdsregime etter førstelinjeinduksjonskjemoterapi hos pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen.

Kjemoterapi vil bli administrert i minimum 4 sykluser. Pasienter som ikke har kommet videre med kjemoterapi vil få SBRT til én primær/metastatisk svulst, etterfulgt av ipilimumab (1mg/kg hver sjette uke) + nivolumab (360mg hver tredje uke). Etter ytterligere 8 uker vil pasienter bli vurdert for respons; respondere vil fortsette med ipilimumab + nivolumab inntil sykdomsprogresjon, ikke-respondere vil motta svært lav dose stråling til metastatiske steder (dette vil bare tillates én gang) før de fortsetter ipilimumab + nivolumab til sykdomsprogresjon. Immunterapi vil fortsette inntil sykdomsprogresjon eller opptil 24 måneder i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Studierasjonale Generell rasjonell i korte trekk Selv om det er bevis for at immunsystemet spiller en aktiv rolle i kreft i bukspyttkjertelen, har sjekkpunkthemmere til nå ikke vist effekt i denne populasjonen. Vi antar at det å kombinere bestråling sammen med sjekkpunkthemming i en pasientpopulasjon som viser stabil sykdom i en førstelinjesetting vil være en ny tilnærming til behandling av kreft i bukspyttkjertelen.

Begrunnelse for å kombinere Nivolumab og Ipilimumab Rollene til CTLA-4 og PD-1 i å hemme antitumorresponser er stort sett forskjellige. Mens CTLA-4 antas å regulere T-celleproliferasjon tidlig i immunresponsen, først og fremst i lymfeknuter, undertrykker PD-1 T-celler på et senere stadium i immunresponsen, først og fremst i perifert vev.

Prekliniske data indikerer at kombinasjonen av PD-1- og CTLA-4-reseptorblokkade kan forbedre antitumoraktiviteten.

Oppmuntrende responsrater for kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab er påvist ved flere typer kreft som melanom, nyrecellekarsinom og ikke-småcellet lungekreft.

På grunn av toksisitetsbekymringer angående kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab, ble flere forskjellige doser og tidsplaner evaluert i en fase 1-studie som førstelinjebehandling hos pasienter med avansert NSCLC (CA209012). Denne studien identifiserte en alternativ tidsplan med en akseptabel toleranseprofil (28 % grad 3-4 toksisitet) og oppmuntrende aktivitet (31 % total responsrate) - nivolumab 360 mg/kg hver 3. uke pluss ipilimumab 1 mg/kg hver 6. uke, og er derfor vedtatt i denne protokollen.

Begrunnelse for å kombinere strålekirurgi med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 Høydosestråling (som brukt i stereotaktisk strålekroppsterapi - SBRT) induserer DNA-skade og celledød. Stråling alene ser ut til å indusere en systemisk immunrespons.

Den biologiske begrunnelsen bak strategien er at stråling vil forårsake frigjøring av immunogene tumorantigener fra døende tumorceller, som vil bli behandlet av celler i det adaptive immunsystemet, og til slutt fremme tumorspesifikk målretting av svulsten av immunsystemet. Suksess med denne strategien vil forhåpentligvis indusere og forsterke den sjeldent sett abskopale effekten. En mulig forklaring er at stråling alene sjelden induserer et rikt immuninfiltrat i den døende svulsten.

Stråledose og fraksjoneringsplaner for optimal synergi mellom strålebehandling og immunterapi er ikke godt definert. Tre fraksjoner av 8 Gy har blitt vellykket kombinert med anti-CTLA-4-terapi hos mus, og har dukket opp som et populært regime for stråling - immunterapiforsøk, og har derfor blitt tatt i bruk i denne protokollen.

Studiepopulasjon Estimert påløp - 10 pasienter. Pasientene for studien vil bli identifisert fra bukspyttkjertelkreftklinikkene ved Sheba Medical Center med avansert bukspyttkjertelkreft (stadium IV) i førstelinjeinnstillingen.

Omtrent 17 pasienter vil initialt bli evaluert i førstelinjeinnstillingen. Vi anslår at ca. 50-60 % ikke vil utvikle seg etter tre måneder, og de vil fortsette å motta studiebehandlingen. Bare ikke-progressorer som får SBRT og kombinasjonsimmunterapi vil bli evaluert i ITT-populasjonen.

BEHANDLINGSPLAN:

Stereotaktisk radiokirurgi Simulering vil bli utført i samsvar med mållesjonens plassering, med 3D eller 4D CT etter behov. Tre fraksjoner av 8 Gy, behandlet på alternative dager (i eksepsjonelle omstendigheter, kan behandles på påfølgende dager).

Nivolumab og Ipilimumab Nivolumab administrert IV over 30 minutter med en dose på 360 mg hver 3. uke. Ipilimumab administrert IV over 30 minutter med 1 mg/kg hver 6. uke etter administrering av nivolumab. På infusjonsdagen skal nivolumab administreres først. Ipilimumab vil starte minst 30 minutter etter fullført nivolumab-infusjon. Nivolumab og ipilimumab vil fortsette inntil sykdomsprogresjon, seponering på grunn av toksisitet, tilbaketrekking av samtykke eller studieavslutning. Under alle omstendigheter vil ikke medisinering fortsette utover 24 måneder. Pasienter kan seponere bare ipilimumab og fortsette behandlingen med nivolumab dersom visse omstendigheter er oppfylt. Behandling utover innledende etterforsker vurdert RECIST v1.1 definert progresjon 2 er tillatt hvis forsøkspersonen har etterforsker vurdert klinisk nytte og tolererer nivolumab og ipilimumab.

Lavdosebestråling ved første progresjon Ved tidspunkt for 1. progresjon, etter legens skjønn, vil en enkelt fraksjon av lavdosebestråling (2Gy) gis til de metastatiske lesjonene. Disse pasientene vil fortsette med immunterapi - Nivolumab og Ipilimumab i henhold til behandlingsprotokoll. Omtrent en uke før bestråling vil en simuleringsskanning være nødvendig. Omfanget av det lave strålefeltet vil avhenge av antall og plassering av metastasene, samt gjennomførbarhet og sikkerhet for behandlingen.

Varighet av terapi

I fravær av behandlingsforsinkelser på grunn av uønskede hendelser, kan behandlingen fortsette inntil ett av følgende kriterier gjelder:

• Andre sykdomsprogresjon
• Interkurrent sykdom som hindrer videre administrering av behandling
• Uakseptable uønskede hendelser
• Pasienten bestemmer seg for å trekke seg fra studien
• Generelle eller spesifikke endringer i pasientens tilstand gjør pasienten uakseptabel for videre behandling etter etterforskerens vurdering
• Klinisk progresjon
• Pasientens manglende etterlevelse
• Svangerskap
• Avslutning av studiet av sponsor
• Legemiddelprodusenten kan ikke lenger levere studieagenten
• Under alle omstendigheter vil ikke medisinering fortsette utover 24 måneder.

Varighet av oppfølging Etter fjerning fra studiebehandling vil pasienter returnere til klinikken for et kortvarig FU-besøk 28 dager etter siste dose av studiebehandling.

Første langtids-FU bør utføres 100 dager etter siste dose av studiemedikamentet, og hver 90. dag deretter, frem til død, avslutning av studien eller tilbaketrekking av samtykke, avhengig av hva som inntreffer først. I tillegg vil pasienter i overlevelsesoppfølging bli kontaktet etter data cut-off for primæranalysen og alle påfølgende overlevelsesanalyser for å gi fullstendige overlevelsesdata. Disse kontaktene bør vanligvis finne sted innen 7 dager etter at dataene ble kuttet.

• Alle pasienter som starter studiebehandlingene bør følges opp.
• informasjon kan innhentes via telefonkontakt, pasientnotater eller offentlige registre.
• Hvis nettstedet blir klar over at en pasient har dødd før den endelige analysen, bør data fylles ut på det tidspunktet.
• Pasienter som avbryter behandlingen før progresjon bør fortsette å ha RECIST-vurderinger (hver 8. uke fra start av studiebehandling), inntil bekreftet objektiv sykdomsprogresjon, som definert av RECIST 1.1.

Doseforsinkelseskriterier: Tumorvurderinger for alle forsøkspersoner bør fortsette i henhold til protokollen selv om doseringen er forsinket.

Nivolumab og ipilimumab bør utsettes for følgende:

• Alle grad ≥ 2 ikke-hud, legemiddelrelaterte bivirkninger, bortsett fra tretthet og laboratorieavvik
• Enhver grad ≥ 3 hud medikamentrelatert AE

• Enhver legemiddelrelatert laboratorieavvik av grad ≥ 3 med følgende unntak for lymfopeni, ASAT, ALAT eller total bilirubin eller asymptomatisk amylase eller lipase:

  • Grad 3 lymfopeni krever ikke doseforsinkelse
  • Hvis en person har en baseline ASAT, ALAT eller total bilirubin som er innenfor normale grenser, utsett dosering for legemiddelrelatert grad ≥ 2 toksisitet
  • Hvis en person har baseline ASAT, ALAT eller total bilirubin innenfor grad 1 toksisitetsområdet, utsett dosering for legemiddelrelatert grad ≥ 3 toksisitet
  • Enhver legemiddelrelatert amylase- eller lipaseavvik av grad ≥ 3 som ikke er assosiert med symptomer eller kliniske manifestasjoner av pankreatitt, krever ikke doseforsinkelse. Hovedetterforskeren bør konsulteres for slike grad ≥ 3 amylase- eller lipaseavvik.
• Eventuelle AE, laboratorieavvik eller interaktuelle sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, rettferdiggjør utsettelse av dosen med studiemedisin.

Pasienter som får ipilimumab i kombinasjon med nivolumab som har legemiddelrelaterte toksisiteter som oppfyller kriteriene for doseforsinkelse, bør få utsatt begge legemidlene (ipilimumab og nivolumab) inntil gjenbehandlingskriteriene er oppfylt. Unntak gjelder for gjenbehandlingskriteriene etter doseforsinkelse av ipilimumab og nivolumab for grad ≥ 3 amylase- og lipaseavvik som ikke er assosiert med symptomer eller kliniske manifestasjoner av pankreatitt og som tilskrives ipilimumab alene.

Omplanlegging

• Nivolumab kan utsettes til neste planlagte ipilimumab-dose dersom neste ipilimumab-dose er planlagt innen de neste 12 dagene. Dette vil tillate periodisk ipilimumab-dosering å bli synkronisert med nivolumab-dosering.
• Ipilimumab bør doseres med spesifisert intervall uavhengig av eventuelle forsinkelser i intervenerende nivolumabdoser. Men for å opprettholde periodisk synkronisert dosering av ipilimumab og nivolumab, kan doseringsdagene av nivolumab og ipilimumab justeres innenfor det tillatte vinduet på +/- 5 dager, så lenge påfølgende nivolumabdoser gis med minst 12 dagers mellomrom. Ipilimumab kan bli forsinket utover 5-dagersvinduet hvis det er nødvendig for å synkronisere med neste nivolumab-dose.
• Hvis en ipilimumab-dose er forsinket utover 6 uker fra forrige ipilimumab-dose, bør påfølgende ipilimumab-doser endres for å opprettholde 6 ukers intervallet mellom påfølgende ipilimumab-doser. Ipilimumab kan ikke gjenopptas tidligere enn 6 uker (+/- 5 dager) etter forrige ipilimumab-dose.
• En doseforsinkelse av ipilimumab som resulterer i ingen ipilimumab-dosering i > 12 uker krever seponering av ipilimumab, med unntak som angitt i studieprotokollen.
• Doseforsinkelse av nivolumab som resulterer i behandlingsavbrudd på > 6 uker krever seponering av behandlingen, med unntak som nevnt

Dosereduksjoner Det vil ikke være noen dosereduksjoner for nivolumab eller ipilimumab.

Kriterier for å gjenoppta dosering

Pasienter kan gjenoppta behandlingen med nivolumab og/eller ipilimumab når de(n) legemiddelrelaterte bivirkningene går over(e) til grad ≤ 1 eller baseline, med følgende unntak:

• Pasienter kan gjenoppta behandlingen i nærvær av grad 2 tretthet.
• Pasienter som ikke har opplevd en grad 3 legemiddelrelatert hud AE kan gjenoppta behandlingen i nærvær av grad 2 hudtoksisitet.
• Pasienter med baseline grad 1 ASAT/ALT eller total bilirubin som krever doseforsinkelser av andre grunner enn en 2-grads skift i ASAT/ALT eller total bilirubin kan gjenoppta behandlingen i nærvær av grad 2 ASAT/ALT ELLER total bilirubin.
• Pasienter med kombinert grad 2 ASAT/ALAT og totale bilirubinverdier som oppfyller seponeringsparametere, bør seponeres permanent.
• Legemiddelrelatert lungetoksisitet, diaré eller kolitt må ha forsvunnet til baseline før behandlingen gjenopptas.
• For Nivolumab: Personer med vedvarende lungebetennelse av grad 1 etter fullført nedtrapping av steroider over minst 1 måned kan være kvalifisert for ny behandling hvis de diskuteres med og godkjennes av hovedetterforskeren.
• Pasienter som fikk systemiske kortikosteroider for behandling av legemiddelrelatert toksisitet, må slutte med kortikosteroider eller ha trappet ned til en ekvivalent dose av prednison ≤ 10 mg/dag.
• Legemiddelrelaterte endokrinopatier som er tilstrekkelig kontrollert med kun fysiologisk hormonerstatning, kan gjenoppta behandlingen etter samråd med hovedetterforskeren.
• Generelt vil forsøkspersoner som oppfyller kriteriene for å gjenoppta ipilimumab også ha oppfylt kriteriene for å gjenoppta nivolumab, så det bør være mulig å synkronisere doseringen av begge legemidlene når de gjenopptar ipilimumab. For å lette dette kan doseringsdagene av nivolumab og ipilimumab justeres innenfor det tillatte +/- 5 dagers vinduet, så lenge påfølgende nivolumabdoser gis med minst 12 dagers mellomrom.
• Et unntak å merke seg er når ipilimumab- og nivolumab-doser er forsinket på grunn av legemiddelrelaterte grad ≥ 3 amylase- eller lipaseavvik som ikke er assosiert med symptomer eller kliniske manifestasjoner av pankreatitt. Hvis etterforskeren vurderer at amylase- eller lipaseavviket er relatert til ipilimumab og ikke er relatert til nivolumab, kan nivolumab gjenopptas når amylase- eller lipaseavviket går over til grad < 3, men ipilimumab kan bare gjenopptas når amylase- eller lipaseavviket går over til grad. 1 eller baseline. Undersøkerens tilskrivning av denne toksisiteten til ipilimumab-doseringen må tydelig noteres i forsøkspersonens medisinske diagram. Hovedetterforskeren bør konsulteres før nivålumab gjenopptas hos slike personer

Kriterier for seponering av Nivolumab-behandling:

• Enhver grad 2 medikamentrelatert uveitt eller øyesmerter eller tåkesyn som ikke reagerer på lokal terapi og ikke forbedres til grad 1 alvorlighetsgrad i løpet av re-behandlingsperioden ELLER krever systemisk behandling.
• Enhver grad ≥ 2 medikamentrelatert pneumonitt eller interstitiell lungesykdom som ikke går over til doseforsinkelse og systemiske steroider (se også algoritme for behandling av lungebivirkninger).
• Enhver grad 3 medikamentrelatert bronkospasme, overfølsomhetsreaksjon eller infusjonsreaksjon, uavhengig av varighet.

• Enhver grad 3 ikke-hud, legemiddelrelatert bivirkning som varer > 7 dager, med følgende unntak for uveitt, pneumonitt, bronkospasme, diaré, kolitt, nevrologisk toksisitet, overfølsomhetsreaksjoner, infusjonsreaksjoner, endokrinopatier og laboratorieavvik:

  • Grad 3 legemiddelrelatert uveitt, pneumonitt, bronkospasme, diaré, kolitt, nevrologisk toksisitet, overfølsomhetsreaksjon eller infusjonsreaksjon av en hvilken som helst varighet krever seponering.
  • Grad 3 legemiddelrelaterte endokrinopatier som er tilstrekkelig kontrollert med kun fysiologisk hormonerstatning, krever ikke seponering.
  • Grad 3 legemiddelrelaterte laboratorieavvik krever ikke seponering av behandlingen bortsett fra:
  • Grad 3 legemiddelrelatert trombocytopeni > 7 dager eller forbundet med blødning krever seponering.

  • Enhver legemiddelrelatert leverfunksjonstest (LFT) abnormitet som oppfyller følgende kriterier krever seponering (se også algoritme for behandling av leverbivirkninger):

    • AST eller ALAT > 5-10 x ULN i > 2 uker
    • Totalt bilirubin > 5 x ULN
    • Samtidig AST eller ALAT > 3 x ULN og total bilirubin > 2 x ULN

• Enhver grad 4 legemiddelrelatert bivirkning eller laboratorieavvik, bortsett fra følgende hendelser, som ikke krever seponering:

  • Grad 4 nøytropeni ≤ 7 dager
  • Grad 4 lymfopeni eller leukopeni
  • Isolerte grad 4 amylase- eller lipaseavvik som ikke er assosiert med symptomer eller kliniske manifestasjoner av pankreatitt og reduseres til < grad 4 innen 1 uke etter debut. Hovedetterforskeren bør konsulteres for grad 4 amylase- eller lipaseavvik
  • Isolerte grad 4 elektrolyttubalanser/abnormiteter som ikke er assosiert med kliniske følgetilstander og korrigeres med tilskudd/hensiktsmessig behandling innen 72 timer etter debut
  • Grad 4 legemiddelrelaterte endokrinopatibivirkninger som binyrebarksvikt, ACTH-mangel, hyper- eller hypotyreose, eller glukoseintoleranse, som forsvinner eller er tilstrekkelig kontrollert med fysiologisk hormonerstatning (kortikosteroider, thyreoideahormoner) eller glukosekontrollerende midler, kan ikke hhv. krever avslutning etter diskusjon med og godkjenning fra hovedetterforskeren.
  • Doseringsforsinkelser som varer > 6 uker som oppstår av ikke-medikamentrelaterte årsaker kan tillates dersom det er godkjent av hovedetterforskeren. Periodiske studiebesøk for å vurdere sikkerhet og laboratoriestudier bør også fortsette hver 6. uke eller oftere hvis det er klinisk indisert under slike doseringsforsinkelser.
• Enhver uønsket hendelse, laboratorieavvik eller interkurrent sykdom som, etter etterforskerens vurdering, utgjør en betydelig klinisk risiko for pasienten ved fortsatt ivolumab-dosering.

Hvis seponeringskriterier er oppfylt for ipilimumab, men ikke for nivolumab, kan behandling med nivolumab fortsette.

Kriterier for seponering av ipilimumab-behandling:

• Enhver grad ≥ 2 medikamentrelatert uveitt eller øyesmerter eller tåkesyn som ikke reagerer på lokal terapi og ikke forbedres til grad 1 alvorlighetsgrad innen 2 uker ELLER krever systemisk behandling.
• Enhver bronkospasme av grad ≥3 eller annen overfølsomhetsreaksjon.
• Enhver annen grad 3 ikke-hud, legemiddelrelatert bivirkning med følgende unntak for laboratorieavvik, grad 3 kvalme og oppkast, grad 3 nøytropeni og trombocytopeni, og symptomatiske endokrinopatier som forsvant (med eller uten hormonsubstitusjon).
• Enhver legemiddelrelatert leverfunksjonstest (LFT) abnormitet som oppfyller følgende kriterier krever seponering:

AST eller ALT > 8 x ULN Total bilirubin > 5 x ULN Samtidig AST eller ALAT > 3 x ULN og total bilirubin > 2 x ULN

• Enhver grad 4 legemiddelrelatert bivirkning eller laboratorieavvik, bortsett fra følgende hendelser, som ikke krever seponering:

  • Grad 4 nøytropeni ≤ 7 dager
  • Grad 4 lymfopeni eller leukopeni
  • Isolerte grad 4 amylase- eller lipaseavvik som ikke er assosiert med symptomer eller kliniske manifestasjoner av pankreatitt.
  • Isolerte grad 4 elektrolyttavvik som ikke er assosiert med kliniske følgetilstander og korrigeres med passende behandling innen 72 timer etter debut
  • Grad 4 legemiddelrelaterte endokrinopatibivirkninger som binyrebarksvikt, ACTH-mangel, hyper- eller hypotyreose eller glukoseintoleranse, som forsvinner eller er tilstrekkelig kontrollert med henholdsvis fysiologisk hormonerstatning eller glukosekontrollerende midler, vil kanskje ikke kreve seponering etter diskusjon med Hovedetterforsker.
• Doseringsforsinkelser som resulterer i ingen ipilimumab-dosering i > 12 uker som oppstår av ikke-legemiddelrelaterte årsaker kan tillates dersom det er godkjent av hovedetterforskeren.
• Enhver uønsket hendelse, laboratorieavvik eller interkurrent sykdom som, etter etterforskerens vurdering, utgjør en betydelig klinisk risiko for forsøkspersonen ved fortsatt ipilimumab-dosering

Behandling utover sykdomsprogresjon 2

Pasienter vil få lov til å fortsette på nivolumab og ipilimumab for behandling utover initial RECIST v1.1 definert PD så lenge de oppfyller følgende kriterier:

• Utforsker-vurdert klinisk nytte og ingen rask sykdomsprogresjon
• Forsøkspersonen tåler studiebehandling
• Stabil ytelsesstatus
• Behandling utover progresjon vil ikke forsinke en forestående intervensjon for å forhindre alvorlige komplikasjoner av sykdomsprogresjon (f.eks. CNS-metastaser) En oppfølgingsskanning bør utføres innen 4 uker ±5 dager etter opprinnelig PD for å avgjøre om det har vært en fortsatt progresjon av sykdommen . Påfølgende skanninger bør utføres hver 8. uke inntil videre progresjon er bestemt.

Studiebehandling bør seponeres permanent ved ytterligere progresjon.

BIVIRKNINGER: LISTE OG RAPPORTERINGSKRAV Bivirkninger vil bli gradert og registrert gjennom hele forsøket og under oppfølgingsperioden i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0. Toksisiteter vil karakteriseres med hensyn til alvorlighetsgrad, årsakssammenheng, toksisitetsgradering og tiltak i forhold til prøvebehandling.

Identifisering av uønsket hendelse:

Enhver inflammatorisk hendelse, spesielt de som kan reagere på steroider, bør betraktes som en mulig bivirkning. De fleste slike hendelser kan ikke identifiseres ved fysisk undersøkelse. Det bør forstås at pasienter kanskje ikke rapporterer disse symptomene, eller kan presentere seg for andre spesialister, som kan gi upassende behandling, for eksempel potent anti-diaré for å kontrollere en resistent diaré. Videre bør leger være klar over at noen bivirkninger kan oppstå mange uker etter behandlingsstart.

Tidlig diagnose og behandlingsintervensjon for inflammatoriske hendelser kan bidra til å forhindre forekomst av komplikasjoner, for eksempel GI-perforering. Toksisitet relatert til GI (diaré og kolitt) og hud (utslett og kløe) er de vanligste inflammatoriske hendelsene rapportert i studier med ipilimumab.

Kombinasjonen av både Nivolumab+ipilimumab resulterer i en sikkerhetsprofil med lignende typer bivirkninger som begge midler alene, men i noen tilfeller med en høyere frekvens. Generelt er doseforsinkelser og observasjon tilstrekkelig for lavgradige AE. For moderate og høygradige bivirkninger bør immunsuppresjon med kortikosteroider brukes. Når bivirkningen har begynt å bli bedre, kan kortikosteroidene trappes ned over ca. 3 uker til 6 uker (avhengig av alvorlighetsgraden av bivirkningen). Behandlingen av AEer som anses relatert til enhver kombinasjonsbehandling ligner håndteringen av AEer forårsaket av begge midler alene og bruker de samme sikkerhetsstyringsalgoritmene.

Pasienter bør vurderes for tegn og symptomer på enterokolitt, dermatitt, nevropati og endokrinopati; og klinisk kjemi (inkludert leverfunksjon og skjoldbruskfunksjonstester) bør evalueres ved baseline og med jevne mellomrom.

Oversikt over behandling av uønskede hendelser Bortsett fra svært milde bivirkninger, bør det første trinnet være å holde alle studieimmunterapier. Tidlig intervensjon med steroider bør vurderes i de fleste tilfeller, eventuelt etterfulgt av restart av studiens terapeutiske midler.

Under evaluering av en mistenkt immun-mediert AE, bør alle anstrengelser gjøres for å utelukke neoplastiske, smittsomme, metabolske, toksiske eller andre etiologiske årsaker. Serologiske, immunologiske, bildediagnostiske og noen ganger biopsi med histologi (f.eks. biopsi-bevist lymfocytt) data kan brukes for å støtte diagnosen av en immun-mediert toksisitet eller støtte en alternativ årsak til AE.

Generelt, for alvorlige immunmedierte bivirkninger, bør nivolumab og/eller ipilimumab seponeres permanent, og systematisk høydose kortikosteroidbehandling bør startes. For moderate immunmedierte bivirkninger bør ipilimumab holdes tilbake eller utsettes, og kortikosteroider med moderate doser bør vurderes. Ved bedring bør kortikosteroidene trappes ned gradvis over minst 1 måned.

Årsakssammenhengen til studiemedikamentet bestemmes av en lege og bør brukes til å vurdere alle bivirkninger (AE).

Definisjon av alvorlig bivirkning Alvorlige hendelser inkluderer, men er ikke begrenset til, intensiv behandling på legevakt eller hjemme for allergisk bronkospasme; bloddyskrasier eller kramper som ikke resulterer i sykehusinnleggelse.) Potensiell medikamentindusert leverskade (DILI) regnes også som en viktig medisinsk hendelse.

Mistenkt overføring av et smittestoff via studiemedikamentet er en SAE. Selv om graviditet, overdose, kreft og potensiell medikamentindusert leverskade (DILI) ikke alltid er alvorlig etter regulatorisk definisjon, må disse hendelsene håndteres som SAE. Enhver komponent i et studieendepunkt som anses relatert til studieterapi skal rapporteres som SAE.

MERK: Følgende sykehusinnleggelser regnes ikke som SAE:

• et besøk på legevakt eller annen sykehusavdeling < 24 timer
• elektiv kirurgi, planlagt før samtykke signeres
• rutinemessig helsevurdering som krever innleggelse for baseline/trend for helsestatus (f.eks. rutinemessig koloskopi).
• Medisinsk/kirurgisk innleggelse annet enn for å avhjelpe dårlig helse og planlagt før inntreden i studiet.
• Innleggelse oppstått for en annen livsomstendighet som ikke har noen betydning for helsestatus og som ikke krever medisinsk/kirurgisk inngrep.
• Innleggelse for administrering av kreftbehandling i fravær av andre SAE (gjelder onkologiske protokoller)

Innsamling og rapportering av alvorlige bivirkninger Alle SAE-er må samles inn i løpet av screeningsperioden og innen 100 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Forsøkspersoner, som er randomisert og aldri behandlet med studiemedisin, må ha SAE-er samlet i 30 dager fra datoen for randomisering. Hvis det er aktuelt, må SAE-er som er relatert til en senere protokollspesifisert prosedyre (f.eks. en oppfølgende hudbiopsi) samles inn.

Utforskeren bør rapportere alle SAE som oppstår etter disse tidsperiodene og som antas å være relatert til studiemedisin eller protokollspesifisert prosedyre.

En SAE-rapport bør fylles ut for enhver hendelse der det er tvil om alvoret.

Hvis etterforskeren mener at en SAE potensielt er relatert til forholdene i studien (som tilbaketrekking av tidligere behandling eller en komplikasjon av en studieprosedyre), bør forholdet spesifiseres.

SAE, enten relatert eller ikke relatert til studiemedikamentet, og graviditeter må rapporteres til BMS (eller utpekt) innen 24 timer etter bevissthet om hendelsen. SAE-er må registreres på SAE-rapportskjemaet; graviditeter på et svangerskapsovervåkingsskjema. Papirskjemaer skal sendes via e-post eller bekreftet faks (faks). I tillegg vil den lokale IRB bli informert i henhold til lokale forskrifter.

Hvis kun begrenset informasjon er tilgjengelig i utgangspunktet, kreves det oppfølgingsrapporter. (Merk: Oppfølging av SAE-rapporter bør inneholde de samme etterforskerterm(er) som ble rapportert til å begynne med.) Hvis en pågående SAE endres i intensitet eller forhold til studiemedikamentet eller hvis ny informasjon blir tilgjengelig, bør en oppfølging SAE-rapport sendes innen 24 timer til BMS (eller utpekt) ved å bruke samme prosedyre.

Alle SAE-er bør følges til oppløsning eller stabilisering. Etterforskeren vil be BMS om SAE-avstemmingsrapporten og inkludere BMS-protokollnummeret hver tredje måned og før databaselåsing eller endelig dataoppsummering.

Innsamling og rapportering av ikke-alvorlige bivirkninger Innsamlingen av ikke-alvorlig AE-informasjon bør begynne etter forsøkspersonens skriftlige samtykke til å delta i studien, og bør følges til oppløsning eller stabilisering av bivirkningen til grad 1, eller rapporteres som SAE hvis de blir alvorlige. . Oppfølging er også nødvendig for ikke-alvorlige bivirkninger som forårsaker avbrudd eller seponering av studiemedikamentet og for de som er tilstede ved slutten av studiebehandlingen etter behov. Alle AE må registreres på CRF.

Alle ikke-alvorlige bivirkninger skal samles inn kontinuerlig i løpet av behandlingsperioden og i minimum 28 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

Graviditetsundersøkeren må umiddelbart varsle BMS om graviditetshendelsen og fylle ut og videresende et graviditetsovervåkingsskjema innen 24 timer etter at hendelsen ble kjent og i samsvar med SAE-rapporteringsprosedyrer.

I det sjeldne tilfellet at fordelen med å fortsette studiemedisinen antas å oppveie risikoen, kan den gravide forsøkspersonen fortsette studiemedisinen etter en grundig diskusjon, hvis det er tillatt i henhold til lokale forskrifter.

Protokollpåkrevde prosedyrer for seponering og oppfølging av studien må utføres på forsøkspersonen med mindre det er kontraindisert av graviditet (f.eks. røntgenstudier). Andre passende graviditetsoppfølgingsprosedyrer bør vurderes hvis indisert.

Oppfølgingsinformasjon om svangerskapets forløp, inkludert perinatalt og neonatalt utfall og, der det er aktuelt, informasjon om avkom skal rapporteres på skjemaet for svangerskapsovervåking.

Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose nivolumab.

For å samle inn informasjon om graviditetsovervåking fra den kvinnelige partneren, må den kvinnelige partneren signere et informert samtykkeskjema for utlevering av denne informasjonen. Informasjon om denne graviditeten vil bli samlet inn på skjemaet for svangerskapsovervåking og rapportert til BMS.

Overdosering En overdose er definert som utilsiktet eller tilsiktet administrering av enhver dose av et produkt som anses som både overdreven og medisinsk viktig. Alle forekomster av overdose må rapporteres som SAE.

Potensiell legemiddelindusert leverskade (DILI) Alle forekomster av potensielle DILI-er, som oppfyller de definerte kriteriene, må rapporteres som SAE.

Potensiell DILI er definert som: ALAT- eller ASAT-økning > 3 ganger øvre normalgrense (ULN) OG Total bilirubin > 2 ganger ULN, uten innledende funn av kolestase (forhøyet serum alkalisk fosfatase), OG Ingen andre umiddelbare årsaker til AT-økning og hyperbilirubinemi .

En hepatisk AE-håndteringsalgoritme er etablert (og er indikert i protokollen).

KORRELATIVE STUDIER Under IO-terapi vil det bli tatt blod-, avførings- og spyttprøver for korrelativ studie syklus 1 Dag 1 av og hver 8. uke deretter. Biopsier av sykdomslesjonen vil bli tatt før behandlingsstart og etter 8 uker. Spesifikk tillatelse vil derfor inngå i samtykkeskjemaet. Lokale forskrifter for vevsbanking og oppbevaring vil bli fulgt.

Nye biopsiprøver fra sykdomslesjon under screening (fortrinnsvis på stedet for SBRT) og etter 8 ukers bildevurdering er obligatorisk. Valgfri vevsbiopsi vil bli bedt om ved progresjon. (For pasienter som har stoppet behandlingen av andre årsaker enn PD, vil det bli bedt om vevsbiopsi ved PD.

I tillegg vil vevsprøver bli sendt inn fra eksisterende arkivert biopsi (diagnostisk prøve), hvis tilgjengelig.

STATISTISKE HENSYN

Studiepopulasjoner vil inkludere sikkerhet og effekt:

• Sikkerhet Populasjonen vil inkludere alle forsøkspersoner som får minst 1 dose ipilimumab, nivolumab.
• Effektpopulasjonen vil inkludere alle forsøkspersoner i sikkerhetspopulasjonen med minst 1 registrert post-baseline sykdomsvurdering. Statistiske metoder vil primært være beskrivende. Kategoriske variabler vil bli oppsummert ved hjelp av tall og prosenter. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med totalt antall (n), gjennomsnitt, standardavvik, median og område (minimum og maksimum).

Hendelsesrater vil bli oppsummert, og Kaplan-Meier-estimater for PFS og OS kan også gis der prøvestørrelsen er tilstrekkelig.

Sikkerhetsdata, inkludert vitale tegn, laboratorietestresultater, fysiske undersøkelser og uønskede hendelser (AE), vil bli oppsummert etter dose og vurderingstidspunkter, etter behov. Endring fra baseline vil bli inkludert i sammendragstabeller for laboratorie- og vitale tegnparametere.