Leczenie podtrzymujące Ipilimumab + niwolumab Chemioterapia poindukcyjna + SBRT w leczeniu pierwszego rzutu Rak trzustki w IV stadium zaawansowania

Jest to jednoramienne badanie przeprowadzone w jednej instytucji, którego celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej z radiochirurgią niwolumabem i ipilimumabem jako schematu leczenia podtrzymującego po chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami.

Chemioterapia będzie podawana przez minimum 4 cykle. Pacjenci, u których nie doszło do progresji podczas chemioterapii, otrzymają SBRT na jeden guz pierwotny/przerzutowy, a następnie ipilimumab (1 mg/kg co sześć tygodni) + niwolumab (360 mg co trzy tygodnie). Po kolejnych 8 tygodniach pacjenci będą oceniani pod kątem odpowiedzi; osoby reagujące na leczenie będą kontynuować leczenie ipilimumabem + niwolumabem do czasu progresji choroby, osoby niereagujące na leczenie będą otrzymywały bardzo niską dawkę promieniowania do miejsc przerzutów (będzie to dozwolone tylko raz) przed kontynuacją leczenia ipilimumabem + niwolumabem do czasu progresji choroby. Immunoterapia będzie kontynuowana do progresji choroby lub do 24 miesięcy w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Uzasadnienie badania Ogólne uzasadnienie w skrócie Chociaż istnieją dowody na to, że układ odpornościowy odgrywa aktywną rolę w raku trzustki, do tej pory inhibitory punktów kontrolnych nie wykazały jeszcze skuteczności w tej populacji. Stawiamy hipotezę, że połączenie naświetlania wraz z hamowaniem punktu kontrolnego w populacji pacjentów wykazujących stabilną chorobę w warunkach pierwszego rzutu będzie nowym podejściem do leczenia raka trzustki.

Uzasadnienie dla połączenia niwolumabu i ipilimumabu Role CTLA-4 i PD-1 w hamowaniu odpowiedzi przeciwnowotworowych są w dużym stopniu różne. Podczas gdy uważa się, że CTLA-4 reguluje proliferację limfocytów T na wczesnym etapie odpowiedzi immunologicznej, głównie w węzłach chłonnych, PD-1 hamuje limfocyty T na późniejszym etapie odpowiedzi immunologicznej, głównie w tkankach obwodowych.

Dane przedkliniczne wskazują, że połączenie blokady receptora PD-1 i CTLA-4 może poprawić działanie przeciwnowotworowe.

Zachęcające wskaźniki odpowiedzi na połączenie niwolumabu i ipilimumabu wykazano w kilku typach nowotworów, takich jak czerniak, rak nerkowokomórkowy i niedrobnokomórkowy rak płuca.

Ze względu na obawy dotyczące toksyczności skojarzenia niwolumabu i ipilimumabu, w badaniu fazy 1 oceniono kilka różnych dawek i schematów jako terapię pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC (CA209012). W badaniu tym zidentyfikowano alternatywny schemat z akceptowalnym profilem tolerancji (28% toksyczności stopnia 3-4) i zachęcającą aktywnością (31% ogólnego wskaźnika odpowiedzi) - niwolumab 360 mg/kg co 3 tygodnie plus ipilimumab 1 mg/kg co 6 tygodni oraz została w związku z tym przyjęta w niniejszym protokole.

Uzasadnienie dla łączenia radiochirurgii z anty-PD-1 i anty-CTLA-4 Promieniowanie wysokodawkowe (takie jak stosowane w radioterapii stereotaktycznej ciała – SBRT) powoduje uszkodzenie DNA i śmierć komórki. Wydaje się, że samo promieniowanie wywołuje ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną.

Biologicznym uzasadnieniem tej strategii jest to, że promieniowanie spowoduje uwolnienie immunogennych antygenów nowotworowych z umierających komórek nowotworowych, które będą przetwarzane przez komórki adaptacyjnego układu odpornościowego, ostatecznie promując specyficzne dla nowotworu ukierunkowanie na nowotwór przez układ odpornościowy. Miejmy nadzieję, że powodzenie tej strategii wywoła i wzmocni rzadko spotykany efekt abscopal. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że samo promieniowanie rzadko wywołuje bogaty naciek immunologiczny w umierającym guzie.

Dawka promieniowania i schematy frakcjonowania dla optymalnej synergii między radioterapią a immunoterapią nie są dobrze określone. Trzy frakcje po 8 Gy zostały z powodzeniem połączone z terapią anty-CTLA-4 u myszy i stały się popularnym schematem radioterapii - próby immunoterapii i dlatego zostały przyjęte w tym protokole.

Populacja badana Szacowany przyrost – 10 pacjentów. Pacjenci do badania zostaną zidentyfikowani z klinik raka trzustki w Centrum Medycznym Sheba z zaawansowanym rakiem trzustki (stadium IV) w warunkach pierwszego rzutu.

Około 17 pacjentów zostanie wstępnie ocenionych w warunkach pierwszego rzutu. Szacujemy, że u około 50-60% nie nastąpi progresja choroby po trzech miesiącach i będą one nadal otrzymywać badane leczenie. Tylko osoby bez progresji, które otrzymują SBRT i immunoterapię skojarzoną, zostaną ocenione w populacji ITT.

PLAN TRAKTOWANIA:

Radiochirurgia stereotaktyczna Symulacja zostanie przeprowadzona zgodnie z lokalizacją zmiany docelowej, z odpowiednio 3D lub 4D CT. Trzy frakcje po 8 Gy, leczone co drugi dzień (w wyjątkowych okolicznościach można podawać w kolejne dni).

Niwolumab i ipilimumab Niwolumab podawany dożylnie przez 30 minut w dawce 360 ​​mg co 3 tygodnie. Ipilimumab podawany dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 6 tygodni po podaniu niwolumabu. W dniu infuzji jako pierwszy podaje się niwolumab. Podawanie ipilimumabu rozpocznie się co najmniej 30 minut po zakończeniu wlewu niwolumabu. Niwolumab i ipilimumab będą kontynuowane do czasu progresji choroby, przerwania leczenia z powodu toksyczności, wycofania zgody lub zamknięcia badania. W żadnym przypadku leczenie nie będzie kontynuowane dłużej niż przez 24 miesiące. Pacjenci mogą przerwać tylko ipilimumab i kontynuować leczenie niwolumabem, jeśli zostaną spełnione określone okoliczności. Leczenie wykraczające poza progresję zdefiniowaną przez badacza według kryteriów RECIST v1.1 2 jest dozwolone, jeśli pacjent uzyskał korzyść kliniczną ocenioną przez badacza i toleruje niwolumab i ipilimumab.

Napromieniowanie małą dawką przy pierwszej progresji W czasie 1. progresji, według uznania lekarza, na zmiany przerzutowe zostanie podana pojedyncza frakcja napromieniania małą dawką (2Gy). Pacjenci ci będą kontynuować immunoterapię Niwolumabem i Ipilimumabem zgodnie z protokołem leczenia. Około tydzień przed napromieniowaniem wymagane będzie wykonanie skanu symulacyjnego. Zasięg pola o niskim napromieniowaniu będzie zależał od liczby i lokalizacji przerzutów oraz możliwości i bezpieczeństwa leczenia.

Czas trwania terapii

W przypadku braku opóźnień w leczeniu spowodowanych zdarzeniami niepożądanymi leczenie można kontynuować do momentu spełnienia jednego z poniższych kryteriów:

• Druga progresja choroby
• Współistniejąca choroba uniemożliwiająca dalsze prowadzenie leczenia
• Niedopuszczalne zdarzenie niepożądane
• Pacjent podejmuje decyzję o wycofaniu się z badania
• Ogólne lub specyficzne zmiany w stanie pacjenta powodują, że w ocenie badacza pacjent nie może zostać poddany dalszemu leczeniu
• Postęp kliniczny
• Niezgodność pacjenta
• Ciąża
• Zakończenie badania przez sponsora
• Producent leku nie może już dostarczać badanego czynnika
• W żadnym przypadku leczenie nie będzie kontynuowane dłużej niż przez 24 miesiące.

Czas trwania obserwacji Po wyłączeniu z leczenia badanego pacjenci powrócą do kliniki na krótkoterminową wizytę FU 28 dni po ostatniej dawce badanego leku.

Pierwszą długoterminową FU należy wykonać 100 dni po ostatniej dawce badanego leku, a następnie co 90 dni, aż do śmierci, zakończenia badania lub wycofania zgody, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Ponadto skontaktujemy się z pacjentami w okresie obserwacji przeżycia po odcięciu danych do analizy pierwotnej i wszystkich kolejnych analiz przeżycia w celu dostarczenia pełnych danych dotyczących przeżycia. Kontakty te powinny zasadniczo mieć miejsce w ciągu 7 dni od daty odcięcia danych.

• Wszyscy pacjenci, którzy rozpoczynają leczenie w ramach badania, powinni być objęci obserwacją.
• informacje można uzyskać poprzez kontakt telefoniczny, notatki pacjenta lub rejestry publiczne.
• Jeśli ośrodek dowie się, że pacjent zmarł przed ostateczną analizą, dane powinny zostać uzupełnione w tym czasie.
• Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed wystąpieniem progresji, powinni nadal poddawać się ocenie RECIST (co 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanego), aż do potwierdzenia obiektywnej progresji choroby, zgodnie z definicją RECIST 1.1.

Kryteria opóźnienia dawki: Ocenę guza u wszystkich pacjentów należy kontynuować zgodnie z protokołem, nawet jeśli dawkowanie jest opóźnione.

Podanie niwolumabu i ipilimumabu należy opóźnić z następujących powodów:

• Dowolne zdarzenie niepożądane stopnia ≥ 2 niezwiązane ze skórą, związane z lekiem, z wyjątkiem zmęczenia i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych
• Dowolne AE stopnia ≥ 3 związane ze skórą

• Wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne stopnia ≥ 3 związane z lekiem, z następującymi wyjątkami dotyczącymi limfopenii, AST, ALT lub bilirubiny całkowitej lub bezobjawowej amylazy lub lipazy:

  • Limfopenia stopnia 3. nie wymaga opóźnienia podania dawki
  • Jeśli u pacjenta wyjściowa aktywność AST, ALT lub bilirubina całkowita mieści się w granicach normy, należy opóźnić podanie dawki w przypadku toksyczności związanej z lekiem stopnia ≥ 2
  • Jeśli pacjent ma wyjściową aktywność AST, ALT lub bilirubinę całkowitą w zakresie toksyczności stopnia 1., należy opóźnić podanie dawki w przypadku toksyczności związanej z lekiem stopnia ≥ 3.
  • Wszelkie związane z lekiem nieprawidłowości amylazy lub lipazy stopnia ≥ 3, które nie są związane z objawami lub objawami klinicznymi zapalenia trzustki, nie wymagają opóźnienia podania dawki. W przypadku nieprawidłowości amylazy lub lipazy stopnia ≥ 3 należy skonsultować się z głównym badaczem.
• Wszelkie zdarzenia niepożądane, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroby współistniejące, które w ocenie badacza uzasadniają opóźnienie podania dawki badanego leku.

Pacjenci otrzymujący ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem, u których występują toksyczności związane z lekiem, które spełniają kryteria opóźnienia podania dawki, powinni opóźnić podanie obu leków (ipilimumab i niwolumab) do czasu spełnienia kryteriów ponownego leczenia. Wyjątki dotyczą kryteriów ponownego leczenia po opóźnieniu podania dawki ipilimumabu i niwolumabu w przypadku nieprawidłowości amylazy i lipazy stopnia ≥ 3, które nie są związane z objawami ani objawami klinicznymi zapalenia trzustki i które są przypisywane samemu ipilimumabowi.

Zmiana terminu

• Niwolumab może zostać przesunięty do następnej planowanej dawki ipilimumabu, jeśli następna dawka ipilimumabu jest zaplanowana w ciągu najbliższych 12 dni. Umożliwi to synchronizację okresowego dawkowania ipilimumabu z dawkowaniem niwolumabu.
• Ipilimumab należy podawać w określonych odstępach czasu, niezależnie od opóźnień w podawaniu dawek niwolumabu. Jednak w celu utrzymania okresowego, zsynchronizowanego dawkowania ipilimumabu i niwolumabu, dni podawania niwolumabu i ipilimumabu mogą być korygowane w ramach dozwolonego przedziału +/- 5 dni, o ile kolejne dawki niwolumabu podawane są w odstępie co najmniej 12 dni. Podanie ipilimumabu można opóźnić poza okres 5 dni, jeśli jest to konieczne do synchronizacji z następną dawką niwolumabu.
• Jeśli dawka ipilimumabu jest opóźniona o więcej niż 6 tygodni w stosunku do poprzedniej dawki ipilimumabu, wówczas kolejne dawki ipilimumabu należy przełożyć, aby zachować 6-tygodniowy odstęp między kolejnymi dawkami ipilimumabu. Nie można wznowić leczenia ipilimumabem wcześniej niż 6 tygodni (+/- 5 dni) po poprzedniej dawce ipilimumabu.
• Opóźnienie podania dawki ipilimumabu, które skutkuje brakiem podawania ipilimumabu przez > 12 tygodni, wymaga przerwania leczenia ipilimumabem, z wyjątkami wskazanymi w protokole badania.
• Opóźnienie podania dawki niwolumabu powodujące przerwę w leczeniu > 6 tygodni wymaga przerwania leczenia, z wyjątkami opisanymi

Zmniejszenie dawki Nie będzie redukcji dawki niwolumabu ani ipilimumabu.

Kryteria wznowienia dawkowania

Pacjenci mogą wznowić leczenie niwolumabem i (lub) ipilimumabem, gdy AE związane z lekiem ustąpią do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego, z następującymi wyjątkami:

• Pacjenci mogą wznowić leczenie w przypadku wystąpienia zmęczenia stopnia 2.
• Pacjenci, u których nie wystąpiły skórne działania niepożądane stopnia 3. związane z lekiem, mogą wznowić leczenie w przypadku wystąpienia toksyczności skórnej stopnia 2.
• Osoby z wyjściowym stężeniem AST/ALT lub bilirubiny całkowitej 1. stopnia, u których konieczne jest opóźnienie podania dawki z powodów innych niż zmiana AST/ALT lub bilirubiny całkowitej o 2 stopnie, mogą wznowić leczenie przy obecności AST/ALT 2. stopnia LUB bilirubiny całkowitej.
• Pacjenci, u których łączne wartości AST/ALT 2. stopnia i bilirubiny całkowitej spełniają parametry przerwania leczenia, powinni mieć trwale przerwane leczenie.
• Przed wznowieniem leczenia toksyczne działanie leku na płuca, biegunka lub zapalenie okrężnicy musi ustąpić do stanu wyjściowego.
• W przypadku niwolumabu: pacjenci z przetrwałym zapaleniem płuc stopnia 1. po zakończeniu zmniejszania dawki steroidów przez co najmniej 1 miesiąc mogą kwalifikować się do ponownego leczenia, jeśli zostało to omówione i zatwierdzone przez głównego badacza.
• Osoby, które otrzymywały ogólnoustrojowe kortykosteroidy w celu opanowania jakiejkolwiek toksyczności związanej z lekiem, muszą odstawić kortykosteroidy lub zmniejszyć dawkę do równoważnej dawki prednizonu ≤ 10 mg/dobę.
• Endokrynopatie związane z lekami, które są odpowiednio kontrolowane jedynie fizjologiczną substytucją hormonalną, mogą wznowić leczenie po konsultacji z głównym badaczem.
• Ogólnie rzecz biorąc, osoby, które spełniają kryteria wznowienia leczenia ipilimumabem, będą również spełniać kryteria wznowienia leczenia niwolumabem, więc powinno być wykonalne zsynchronizowanie dawkowania obu leków przy wznowieniu leczenia ipilimumabem. Aby to ułatwić, dni podawania niwolumabu i ipilimumabu mogą być korygowane w ramach dozwolonego okna +/- 5 dni, o ile kolejne dawki niwolumabu podawane są w odstępie co najmniej 12 dni.
• Jedynym wyjątkiem, o którym należy odnotować, jest opóźnienie podania dawek ipilimumabu i niwolumabu z powodu związanych z lekiem nieprawidłowości amylazy lub lipazy stopnia ≥ 3. niezwiązanych z objawami lub objawami klinicznymi zapalenia trzustki. Jeśli badacz oceni, że nieprawidłowość amylazy lub lipazy ma związek z ipilimumabem i nie jest związana z niwolumabem, podawanie niwolumabu można wznowić, gdy nieprawidłowość amylazy lub lipazy ustąpi do stopnia < 3, ale ipilimumab można wznowić tylko wtedy, gdy nieprawidłowość amylazy lub lipazy zmniejszy się do stopnia 1 lub linia bazowa. Przypisanie przez badacza tej toksyczności dawkowaniu ipilimumabu musi być wyraźnie odnotowane w karcie medycznej pacjenta. Przed wznowieniem leczenia niwolumabem u takich pacjentów należy skonsultować się z głównym badaczem

Kryteria przerwania leczenia niwolumabem:

• Każde zapalenie błony naczyniowej oka lub ból oka lub niewyraźne widzenie stopnia 2., które nie odpowiada na leczenie miejscowe i nie zmniejsza się do stopnia 1. w okresie ponownego leczenia LUB wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
• Jakiekolwiek zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc stopnia ≥ 2., które nie ustępują po zastosowaniu opóźnionego podania dawki i steroidów ogólnoustrojowych (patrz także Algorytm postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych w płucach).
• Jakikolwiek skurcz oskrzeli stopnia 3. związany z lekiem, reakcja nadwrażliwości lub reakcja na wlew, niezależnie od czasu trwania.

• Każde zdarzenie niepożądane stopnia 3 niezwiązane ze skórą, związane z lekiem, trwające > 7 dni, z następującymi wyjątkami dotyczącymi zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia płuc, skurczu oskrzeli, biegunki, zapalenia jelita grubego, toksyczności neurologicznej, reakcji nadwrażliwości, reakcji związanych z infuzją, endokrynopatii i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych:

  • Zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 3, zapalenie płuc, skurcz oskrzeli, biegunka, zapalenie okrężnicy, toksyczność neurologiczna, reakcja nadwrażliwości lub reakcja na wlew o dowolnym czasie trwania wymaga przerwania leczenia.
  • Endokrynopatie stopnia 3. związane z lekami, odpowiednio kontrolowane za pomocą jedynie fizjologicznej hormonalnej terapii zastępczej, nie wymagają przerwania leczenia.
  • Nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 3. związane z lekiem nie wymagają przerwania leczenia, z wyjątkiem:
  • Trombocytopenia związana z lekiem stopnia 3 > 7 dni lub związana z krwawieniem wymaga przerwania leczenia.

  • Wszelkie nieprawidłowości w wynikach testu czynności wątroby (LFT) związane z lekiem, które spełniają następujące kryteria, wymagają przerwania leczenia (patrz także: Algorytm zarządzania zdarzeniami niepożądanymi w wątrobie):

    • AST lub ALT > 5-10 x GGN przez > 2 tygodnie
    • Bilirubina całkowita > 5 x GGN
    • Równoczesna aktywność AST lub ALT > 3 x GGN i stężenie bilirubiny całkowitej > 2 x GGN

• Jakiekolwiek zdarzenie niepożądane związane z lekiem stopnia 4. lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, z wyjątkiem następujących zdarzeń, które nie wymagają przerwania leczenia:

  • Neutropenia 4. stopnia ≤ 7 dni
  • Limfopenia lub leukopenia stopnia 4
  • Izolowane nieprawidłowości amylazy lub lipazy stopnia 4., które nie są związane z objawami lub objawami klinicznymi zapalenia trzustki i zmniejszają się do stopnia < 4. w ciągu 1 tygodnia od wystąpienia. W przypadku nieprawidłowości amylazy lub lipazy stopnia 4 należy skonsultować się z głównym badaczem
  • Izolowane zaburzenia/nieprawidłowości elektrolitowe stopnia 4, które nie są związane z następstwami klinicznymi i są korygowane poprzez suplementację/odpowiednie postępowanie w ciągu 72 godzin od ich wystąpienia
  • Zdarzenia niepożądane związane z endokrynopatią stopnia 4., takie jak niewydolność kory nadnerczy, niedobór ACTH, nadczynność lub niedoczynność tarczycy lub nietolerancja glukozy, które ustępują lub są odpowiednio kontrolowane za pomocą odpowiednio fizjologicznej hormonalnej terapii zastępczej (kortykosteroidy, hormony tarczycy) lub leków kontrolujących glikemię, mogą nie wystąpić. wymagają przerwania po omówieniu i zatwierdzeniu przez głównego badacza.
  • Opóźnienia w dawkowaniu trwające > 6 tygodni, które występują z przyczyn niezwiązanych z lekiem, mogą być dozwolone, jeśli zostaną zatwierdzone przez głównego badacza. Okresowe wizyty studyjne w celu oceny bezpieczeństwa i badania laboratoryjne należy również kontynuować co 6 tygodni lub częściej, jeśli jest to klinicznie wskazane podczas takich opóźnień w dawkowaniu.
• Jakiekolwiek zdarzenie niepożądane, nieprawidłowość w wynikach badań laboratoryjnych lub współistniejąca choroba, która w ocenie badacza stwarza istotne ryzyko kliniczne dla pacjenta w przypadku kontynuacji dawkowania iwolumabu.

Jeśli kryteria przerwania leczenia są spełnione dla ipilimumabu, ale nie dla niwolumabu, leczenie niwolumabem może być kontynuowane.

Kryteria przerwania leczenia ipilimumabem:

• Każde polekowe zapalenie błony naczyniowej oka stopnia ≥ 2 lub ból oka lub niewyraźne widzenie, które nie odpowiada na leczenie miejscowe i nie zmniejsza się do stopnia 1. w ciągu 2 tygodni LUB wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
• Dowolny skurcz oskrzeli stopnia ≥3 lub inna reakcja nadwrażliwości.
• Wszelkie inne niezwiązane ze skórą działania niepożądane związane z lekiem stopnia 3, z następującymi wyjątkami dotyczącymi nieprawidłowości laboratoryjnych, nudności i wymiotów stopnia 3, neutropenii i małopłytkowości stopnia 3 oraz objawowych endokrynopatii, które ustąpiły (z substytucją hormonalną lub bez).
• Wszelkie nieprawidłowe wyniki testu czynności wątroby związane z lekiem (LFT), które spełniają następujące kryteria, wymagają przerwania leczenia:

AST lub ALT > 8 x GGN Bilirubina całkowita > 5 x GGN Jednoczesna aktywność AspAT lub ALT > 3 x GGN i bilirubina całkowita > 2 x GGN

• Jakiekolwiek zdarzenie niepożądane związane z lekiem stopnia 4. lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, z wyjątkiem następujących zdarzeń, które nie wymagają przerwania leczenia:

  • Neutropenia 4. stopnia ≤ 7 dni
  • Limfopenia lub leukopenia stopnia 4
  • Izolowane nieprawidłowości amylazy lub lipazy stopnia 4, które nie są związane z objawami lub objawami klinicznymi zapalenia trzustki.
  • Pojedyncze zaburzenia elektrolitowe stopnia 4, które nie są związane z następstwami klinicznymi i są korygowane przez odpowiednie postępowanie w ciągu 72 godzin od ich wystąpienia
  • Związane z lekiem zdarzenia niepożądane endokrynopatii stopnia 4., takie jak niewydolność kory nadnerczy, niedobór ACTH, nadczynność lub niedoczynność tarczycy lub nietolerancja glukozy, które ustępują lub są odpowiednio kontrolowane za pomocą odpowiednio fizjologicznej hormonalnej terapii zastępczej lub leków kontrolujących glikemię, mogą nie wymagać przerwania leczenia po omówieniu z lekarzem Główny śledczy.
• Opóźnienia w dawkowaniu skutkujące brakiem podawania ipilimumabu przez > 12 tygodni, które występują z przyczyn niezwiązanych z lekiem, mogą być dozwolone, jeśli zostaną zatwierdzone przez głównego badacza.
• Jakiekolwiek zdarzenie niepożądane, nieprawidłowość w wynikach badań laboratoryjnych lub współistniejąca choroba, która w ocenie badacza stwarza istotne ryzyko kliniczne dla pacjenta przy kontynuacji dawkowania ipilimumabu

Leczenie poza progresją choroby 2

Pacjenci będą mogli kontynuować leczenie niwolumabem i ipilimumabem w celu leczenia poza początkową PD zdefiniowaną w RECIST v1.1, o ile spełnią następujące kryteria:

• Korzyść kliniczna oceniona przez badacza i brak szybkiego postępu choroby
• Tester toleruje badane leczenie
• Stabilny stan wydajności
• Leczenie poza progresją nie opóźni nieuchronnej interwencji, aby zapobiec poważnym powikłaniom progresji choroby (np. przerzutom do OUN) W ciągu 4 tygodni ±5 dni od pierwotnej PD należy wykonać badanie kontrolne w celu ustalenia, czy nastąpiła kontynuacja progresji choroby . Kolejne badania należy wykonywać co 8 tygodni do czasu ustalenia dalszej progresji.

W przypadku dalszej progresji należy trwale przerwać podawanie badanego leku.

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE: WYKAZ I WYMAGANIA DOTYCZĄCE ZGŁASZANIA ZDARZEŃ AE będą oceniane i rejestrowane w trakcie badania iw okresie obserwacji zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0. Toksyczność zostanie scharakteryzowana pod względem powagi, związku przyczynowego, stopnia toksyczności i działań podjętych w odniesieniu do leczenia próbnego.

Identyfikacja zdarzenia niepożądanego:

Każde zdarzenie zapalne, zwłaszcza te, które może reagować na steroidy, należy uznać za możliwe zdarzenie niepożądane. Większości takich zdarzeń nie można zidentyfikować w badaniu przedmiotowym. Należy mieć na uwadze, że pacjenci mogą nie zgłaszać tych objawów lub zgłaszać się do innych specjalistów, którzy mogą zastosować niewłaściwe leczenie, np. silne leki przeciwbiegunkowe w celu kontrolowania opornej biegunki. Ponadto lekarze powinni mieć świadomość, że niektóre działania niepożądane mogą wystąpić wiele tygodni po rozpoczęciu leczenia.

Wczesna diagnoza i interwencja terapeutyczna w przypadku zdarzeń zapalnych mogą pomóc w zapobieganiu występowaniu powikłań, takich jak perforacja przewodu pokarmowego. Toksyczność związana z przewodem pokarmowym (biegunka i zapalenie okrężnicy) oraz skórą (wysypka i świąd) to najczęstsze zdarzenia zapalne zgłaszane w badaniach z ipilimumabem.

Połączenie obu niwolumabu i ipilimumabu daje profil bezpieczeństwa z podobnymi typami AE jak każdy z tych leków osobno, ale w niektórych przypadkach z większą częstością. Ogólnie rzecz biorąc, opóźnienie podania dawki i obserwacja są odpowiednie w przypadku zdarzeń niepożądanych o niskim stopniu złośliwości. W przypadku AE o umiarkowanym i wysokim stopniu złośliwości należy zastosować immunosupresję za pomocą kortykosteroidów. Gdy AE zacznie się poprawiać, kortykosteroidy można stopniowo zmniejszać przez około 3 tygodnie do 6 tygodni (w zależności od ciężkości AE). Postępowanie w przypadku AE uważanych za związane z jakimkolwiek leczeniem skojarzonym jest podobne do postępowania w przypadku AE wywołanych przez każdy z tych środków osobno i wykorzystuje te same algorytmy zarządzania bezpieczeństwem.

Pacjentów należy ocenić pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia jelit, zapalenia skóry, neuropatii i endokrynopatii; oraz badania biochemiczne (w tym testy czynności wątroby i tarczycy) należy oceniać na początku badania iw regularnych odstępach czasu.

Przegląd postępowania w przypadku zdarzenia niepożądanego Oprócz bardzo łagodnych działań niepożądanych, pierwszym krokiem powinno być wstrzymanie wszystkich badanych immunoterapii. W większości przypadków należy rozważyć wczesną interwencję sterydami, a następnie ewentualnie wznowić stosowanie badanych środków terapeutycznych.

Podczas oceny podejrzenia AE o podłożu immunologicznym należy dołożyć wszelkich starań, aby wykluczyć przyczyny nowotworowe, zakaźne, metaboliczne, toksyczne lub inne przyczyny etiologiczne. Dane serologiczne, immunologiczne, obrazowe i czasami biopsyjne z histologią (np. limfocytarne potwierdzone biopsją) mogą być wykorzystane do poparcia rozpoznania toksyczności o podłożu immunologicznym lub do poparcia alternatywnej przyczyny zdarzenia niepożądanego.

Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku ciężkich AE o podłożu immunologicznym należy trwale odstawić niwolumab i (lub) ipilimumab oraz rozpocząć systematyczne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów. W przypadku umiarkowanych AE o podłożu immunologicznym należy wstrzymać lub opóźnić podanie ipilimumabu i rozważyć podanie umiarkowanych dawek kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać przez co najmniej 1 miesiąc.

Związek przyczynowy z badanym lekiem jest określany przez lekarza i powinien być wykorzystany do oceny wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE).

Definicja poważnego zdarzenia niepożądanego Poważne zdarzenie obejmuje między innymi intensywne leczenie w izbie przyjęć lub w domu z powodu alergicznego skurczu oskrzeli; dyskrazje krwi lub drgawki niewymagające hospitalizacji). Potencjalne polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) jest również uważane za ważne zdarzenie medyczne.

Podejrzenie przeniesienia czynnika zakaźnego przez badany lek to SAE. Chociaż ciąża, przedawkowanie, rak i potencjalne polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) nie zawsze są poważne w świetle definicji regulacyjnej, zdarzenia te należy traktować jako SAE. Każdy składnik punktu końcowego badania, który uważa się za związany z badaną terapią, należy zgłosić jako SAE.

UWAGA: Następujące hospitalizacje nie są uważane za SAE:

• wizyta na izbie przyjęć lub innym oddziale szpitala < 24 godziny
• operacja planowa, planowana przed podpisaniem zgody
• rutynowa ocena stanu zdrowia wymagająca przyjęcia w celu ustalenia stanu wyjściowego/trendów stanu zdrowia (np. rutynowa kolonoskopia).
• Przyjęcie medyczne/chirurgiczne inne niż w celu wyleczenia złego stanu zdrowia i zaplanowane przed rozpoczęciem badania.
• Przyjęcie napotkane z powodu innej okoliczności życiowej, która nie ma wpływu na stan zdrowia i nie wymaga interwencji medycznej/chirurgicznej.
• Przyjęcie do prowadzenia terapii przeciwnowotworowej przy braku innych SAE (dotyczy protokołów onkologicznych)

Gromadzenie i zgłaszanie poważnych zdarzeń niepożądanych Należy zebrać wszystkie SAE, które wystąpiły w okresie przesiewowym iw ciągu 100 dni od ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci, którzy zostali zrandomizowani i nigdy nie byli leczeni badanym lekiem, muszą mieć zebrane SAE przez 30 dni od daty randomizacji. W stosownych przypadkach należy zebrać SAE odnoszące się do późniejszych procedur określonych w protokole (np. kontrolna biopsja skóry).

Badacz powinien zgłosić wszelkie SAE, które wystąpiły po tych okresach i które uważa się za związane z badanym lekiem lub procedurą określoną w protokole.

Raport SAE należy wypełnić w przypadku każdego zdarzenia, w przypadku którego istnieją wątpliwości co do jego powagi.

Jeśli badacz uważa, że ​​SAE jest potencjalnie związane z warunkami badania (takimi jak wycofanie wcześniejszej terapii lub powikłanie procedury badawczej), należy określić związek.

SAE, niezależnie od tego, czy są one związane z badanym lekiem, czy nie, oraz ciąże należy zgłaszać do BMS (lub wyznaczonej osoby) w ciągu 24 godzin od uświadomienia sobie zdarzenia. SAE muszą być odnotowane w formularzu raportu SAE; ciąże na Formularzu Nadzoru Ciąży. Formularze w formie papierowej należy przesłać pocztą elektroniczną lub potwierdzonym faksem. Ponadto lokalny IRB zostanie poinformowany zgodnie z lokalnymi przepisami.

Jeżeli początkowo dostępne są tylko ograniczone informacje, wymagane są sprawozdania uzupełniające. (Uwaga: dalsze raporty SAE powinny zawierać te same terminy badaczy, które zostały pierwotnie zgłoszone.) Jeśli trwający SAE zmieni swoją intensywność lub związek z badanym lekiem lub jeśli pojawią się nowe informacje, raport kontrolny SAE powinien zostać wysłany w ciągu 24 godzin do BMS (lub wyznaczonej osoby) przy użyciu tej samej procedury.

Wszystkie SAE powinny być przestrzegane do rozwiązania lub stabilizacji. Badacz zażąda od BMS raportu uzgodnienia SAE i będzie zawierał numer protokołu BMS co 3 miesiące oraz przed blokadą bazy danych lub ostatecznym podsumowaniem danych.

Zbieranie i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych niebędących poważnymi Zbieranie informacji o zdarzeniach niepożądanych niebędących poważnymi zdarzeniami niepożądanymi należy rozpocząć po uzyskaniu pisemnej zgody uczestnika na udział w badaniu i należy je kontynuować aż do ustąpienia lub ustabilizowania zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub zgłaszane jako SAE, jeśli staną się poważne . Obserwacja jest również wymagana w przypadku nieciężkich AE, które powodują przerwanie lub odstawienie badanego leku oraz w razie potrzeby w przypadku tych, które występują pod koniec badanego leczenia. Wszystkie AE muszą być zapisane w CRF.

Wszystkie zdarzenia niepożądane inne niż poważne należy gromadzić w sposób ciągły w okresie leczenia i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Badacz Ciąży musi natychmiast powiadomić BMS o zdarzeniu dotyczącym ciąży oraz wypełnić i przesłać Formularz Nadzoru Ciąży w ciągu 24 godzin od uzyskania informacji o zdarzeniu i zgodnie z procedurami raportowania SAE.

W rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że korzyści z kontynuacji badania leku przeważają nad ryzykiem, pacjentka w ciąży może kontynuować badanie leku po dokładnej dyskusji, jeśli zezwalają na to lokalne przepisy.

Wymagane w protokole procedury dotyczące przerwania badania i obserwacji muszą być przeprowadzone na uczestniku, chyba że ciąża jest przeciwwskazana (np. badania rentgenowskie). W razie wskazań należy rozważyć inne odpowiednie procedury monitorowania ciąży.

Dalsze informacje dotyczące przebiegu ciąży, w tym wyniki okołoporodowe i noworodkowe oraz, w stosownych przypadkach, informacje dotyczące potomstwa należy zgłaszać w formularzu nadzoru nad ciążą.

Mężczyźni otrzymujący niwolumab i współżyjący seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym zostaną poinstruowani, aby stosowali antykoncepcję przez okres 7 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki niwolumabu.

W celu zebrania jakichkolwiek informacji dotyczących monitorowania ciąży od partnerki, partnerka musi podpisać formularz świadomej zgody na ujawnienie tych informacji. Informacje o tej ciąży zostaną zebrane na formularzu nadzoru ciąży i przekazane do BMS.

Przedawkowanie Przedawkowanie definiuje się jako przypadkowe lub celowe podanie jakiejkolwiek dawki produktu, która jest uważana zarówno za nadmierną, jak i za ważną z medycznego punktu widzenia. Wszystkie przypadki przedawkowania należy zgłaszać jako SAE.

Potencjalne polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) Wszystkie wystąpienia potencjalnych DILI, spełniające określone kryteria, należy zgłaszać jako SAE.

Potencjalny DILI definiuje się jako: zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT > 3-krotność górnej granicy normy (GGN) ORAZ bilirubina całkowita > 2-krotność GGN, bez początkowych objawów cholestazy (podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy) ORAZ Brak innych bezpośrednich przyczyn wzrostu AT i hiperbilirubinemii .

Opracowano (i jest to wskazane w protokole) algorytm zarządzania wątrobowymi zdarzeniami niepożądanymi.

BADANIA KORELACYJNE Podczas terapii IO Próbki krwi, stolca i śliny do badań korelacyjnych będą pobierane w cyklu 1. dnia 1., a następnie co 8 tygodni. Biopsje zmiany chorobowej będą pobierane przed rozpoczęciem leczenia i po 8 tygodniach. Konkretna zgoda zostanie zatem zawarta w formularzu zgody. Przestrzegane będą lokalne przepisy dotyczące bankowania i przechowywania tkanek.

Świeże próbki biopsyjne ze zmiany chorobowej podczas badania przesiewowego (najlepiej w miejscu SBRT) i po 8 tygodniach oceny obrazowej są obowiązkowe. Podczas progresji wymagana będzie opcjonalna biopsja tkanki. (W przypadku pacjentów, którzy przerwali leczenie z innych powodów niż PD, w momencie wystąpienia PD zostanie poproszona o biopsję tkanki.

Ponadto zostaną przesłane próbki tkanek z istniejącej zarchiwizowanej biopsji (próbka diagnostyczna), jeśli będą dostępne.

UWAGI STATYSTYCZNE

Badane populacje będą obejmować bezpieczeństwo i skuteczność:

• Populacja bezpieczeństwa obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę ipilimumabu, niwolumabu.
• Populacja skuteczna będzie obejmowała wszystkich pacjentów w populacji bezpieczeństwa z co najmniej 1 zarejestrowaną oceną choroby po punkcie wyjściowym. Metody statystyczne będą miały przede wszystkim charakter opisowy. Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane za pomocą liczb i procentów. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane według całkowitej liczby (n), średniej, odchylenia standardowego, mediany i zakresu (minimum i maksimum).

Podsumowane zostaną częstości zdarzeń, a jeśli wielkość próby jest odpowiednia, można również przedstawić szacunki Kaplana-Meiera dla PFS i OS.

Dane dotyczące bezpieczeństwa, w tym parametry życiowe, wyniki badań laboratoryjnych, badania fizykalne i zdarzenia niepożądane (AE), zostaną podsumowane odpowiednio według dawki i punktów czasowych oceny. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych zostanie uwzględniona w tabelach podsumowujących parametry laboratoryjne i parametry życiowe.