Maintenance Ipilimumab + Nivolumab Chimiothérapie post-induction + SBRT pour le traitement de première ligne du cancer du pancréas de stade IV

Il s'agit d'une étude à un seul bras et à un seul établissement, qui vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité de la thérapie combinée avec nivolumab et ipilimumab en radiochirurgie comme traitement d'entretien après une chimiothérapie d'induction de première ligne chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique.

La chimiothérapie sera administrée pendant un minimum de 4 cycles. Les patients qui n'ont pas progressé sous chimiothérapie recevront une SBRT pour une tumeur primaire/métastatique, suivie d'ipilimumab (1 mg/kg toutes les six semaines) + nivolumab (360 mg toutes les trois semaines). Après 8 semaines supplémentaires, les patients seront évalués pour la réponse ; les répondeurs continueront l'ipilimumab + nivolumab jusqu'à la progression de la maladie, les non-répondeurs recevront une radiothérapie à très faible dose sur les sites métastatiques (cela ne sera autorisé qu'une seule fois) avant de poursuivre l'ipilimumab + nivolumab jusqu'à la progression de la maladie. L'immunothérapie sera poursuivie jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à 24 mois en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Raison d'être de l'étude Raison d'être globale en bref Bien qu'il soit prouvé que le système immunitaire joue un rôle actif dans le cancer du pancréas, jusqu'à présent, les inhibiteurs de point de contrôle n'ont pas encore démontré leur efficacité dans cette population. Nous émettons l'hypothèse que la combinaison de l'irradiation et de l'inhibition des points de contrôle chez une population de patients présentant une maladie stable dans un contexte de première ligne constituera une nouvelle approche pour le traitement du cancer du pancréas.

Justification de l'association du nivolumab et de l'ipilimumab Les rôles de CTLA-4 et PD-1 dans l'inhibition des réponses antitumorales sont largement distincts. Alors que CTLA-4 est censé réguler la prolifération des cellules T au début de la réponse immunitaire, principalement dans les ganglions lymphatiques, PD-1 supprime les cellules T à un stade ultérieur de la réponse immunitaire, principalement dans les tissus périphériques.

Les données précliniques indiquent que la combinaison du blocage des récepteurs PD-1 et CTLA-4 peut améliorer l'activité antitumorale.

Des taux de réponse encourageants pour l'association du nivolumab et de l'ipilimumab ont été démontrés dans plusieurs types de cancers tels que le mélanome, le carcinome à cellules rénales et le cancer du poumon non à petites cellules.

En raison de problèmes de toxicité concernant l'association de nivolumab et d'ipilimumab, plusieurs doses et calendriers différents ont été évalués dans une étude de phase 1 en tant que traitement de première intention chez des patients atteints d'un CBNPC avancé (CA209012). Cette étude a identifié un schéma alternatif avec un profil de tolérance acceptable (28 % de toxicité de grade 3-4) et une activité encourageante (taux de réponse global de 31 %) - nivolumab 360 mg/kg toutes les 3 semaines plus ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et a donc été adopté dans ce protocole.

Justification de la combinaison de la radiochirurgie avec les anti-PD-1 et anti-CTLA-4 Les rayonnements à forte dose (tels que ceux utilisés dans la thérapie corporelle par rayonnement stéréotaxique - SBRT) provoquent des dommages à l'ADN et la mort cellulaire. Le rayonnement seul semble induire une réponse immunitaire systémique.

Le raisonnement biologique derrière la stratégie est que le rayonnement provoquera la libération d'antigènes tumoraux immunogènes à partir des cellules tumorales mourantes, qui seront traités par les cellules du système immunitaire adaptatif, favorisant éventuellement le ciblage spécifique de la tumeur par le système immunitaire. Le succès de cette stratégie induira et augmentera, espérons-le, l'effet abscopal rarement observé. Une explication possible est que le rayonnement seul induit rarement un riche infiltrat immunitaire dans la tumeur mourante.

La dose de rayonnement et les schémas de fractionnement pour une synergie optimale entre la radiothérapie et l'immunothérapie ne sont pas bien définis. Trois fractions de 8 Gy ont été combinées avec succès avec une thérapie anti-CTLA-4 chez la souris, et sont devenues un régime populaire pour les essais de radiothérapie - immunothérapie, et ont donc été adoptées dans ce protocole.

Population de l'étude Nombre de cas estimé - 10 patients. Les patients de l'étude seront identifiés dans les cliniques du cancer du pancréas du Sheba Medical Center avec un cancer du pancréas avancé (stade IV) dans le cadre de la première ligne.

Environ 17 patients seront initialement évalués dans le cadre de la première ligne. Nous estimons qu'environ 50 à 60 % ne progresseront pas au bout de trois mois et qu'ils continueront à recevoir le traitement à l'étude. Seuls les non-progresseurs qui reçoivent SBRT et immunothérapie combinée seront évalués dans la population ITT.

PLAN DE TRAITEMENT:

Radiochirurgie stéréotaxique La simulation sera effectuée en fonction de l'emplacement de la lésion cible, avec un scanner 3D ou 4D selon le cas. Trois fractions de 8 Gy, traitées un jour sur deux (dans des circonstances exceptionnelles, peuvent traiter plusieurs jours consécutifs).

Nivolumab et Ipilimumab Nivolumab administré IV pendant 30 minutes à la dose de 360 ​​mg toutes les 3 semaines. Ipilimumab administré IV pendant 30 minutes à 1 mg/kg toutes les 6 semaines après l'administration de nivolumab. Le jour de la perfusion, nivolumab doit être administré en premier. L'ipilimumab commencera au moins 30 minutes après la fin de la perfusion de nivolumab. Le nivolumab et l'ipilimumab seront poursuivis jusqu'à la progression de la maladie, l'arrêt pour cause de toxicité, le retrait du consentement ou la clôture de l'étude. Dans tous les cas, la médication ne sera pas poursuivie au-delà de 24 mois. Les sujets peuvent interrompre uniquement l'ipilimumab et poursuivre le traitement par nivolumab si certaines circonstances sont remplies. Le traitement au-delà de la progression définie par l'investigateur initial RECIST v1.1 2 est autorisé si le sujet présente un bénéfice clinique évalué par l'investigateur et tolère le nivolumab et l'ipilimumab.

Irradiation à faible dose à la première progression Au moment de la 1ère progression, à la discrétion du médecin, une seule fraction d'irradiation à faible dose (2Gy) sera administrée aux lésions métastatiques. Ces patients poursuivront l'immunothérapie - Nivolumab et Ipilimumab conformément au protocole de traitement. Environ une semaine avant l'irradiation, une analyse de simulation sera nécessaire. L'étendue du champ de rayonnement faible dépendra du nombre et de la localisation des métastases, ainsi que de la faisabilité et de la sécurité du traitement.

Durée de la thérapie

En l'absence de retards de traitement dus à des événements indésirables, le traitement peut se poursuivre jusqu'à ce que l'un des critères suivants s'applique :

• Deuxième progression de la maladie
• Maladie intercurrente qui empêche la poursuite de l'administration du traitement
• Événement(s) indésirable(s) inacceptable(s)
• Le patient décide de se retirer de l'étude
• Des changements généraux ou spécifiques dans l'état du patient rendent le patient inacceptable pour un traitement ultérieur selon le jugement de l'investigateur
• Progression clinique
• Non-observance du patient
• Grossesse
• Arrêt de l'étude par le promoteur
• Le fabricant du médicament ne peut plus fournir l'agent de l'étude
• Dans tous les cas, la médication ne sera pas poursuivie au-delà de 24 mois.

Durée du suivi Après le retrait du traitement à l'étude, les patients retourneront à la clinique pour une visite FU à court terme 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

La première FU à long terme doit être effectuée 100 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et tous les 90 jours par la suite, jusqu'au décès, à la fin de l'étude ou au retrait du consentement, selon la première éventualité. De plus, les patients en suivi de survie seront contactés après la date limite des données pour l'analyse primaire et toutes les analyses de survie ultérieures afin de fournir des données de survie complètes. Ces contacts doivent généralement avoir lieu dans les 7 jours suivant la coupure des données.

• Tous les patients qui commencent les traitements à l'étude doivent être suivis.
• les informations peuvent être obtenues par contact téléphonique, les notes du patient ou les archives publiques.
• Si le site apprend qu'un patient est décédé avant l'analyse finale, les données doivent être complétées à ce moment-là.
• Les patients qui arrêtent le traitement avant la progression doivent continuer à subir des évaluations RECIST (toutes les 8 semaines à compter du début du traitement à l'étude), jusqu'à confirmation de la progression objective de la maladie, telle que définie par RECIST 1.1.

Critères de retard de dose : les évaluations des tumeurs pour tous les sujets doivent se poursuivre conformément au protocole, même si l'administration est retardée.

L'administration de nivolumab et d'ipilimumab doit être différée dans les cas suivants :

• Tout événement indésirable non cutané lié au médicament de grade ≥ 2, à l'exception de la fatigue et des anomalies de laboratoire
• Tout EI cutané lié au médicament de grade ≥ 3

• Toute anomalie biologique de grade ≥ 3 liée au médicament, avec les exceptions suivantes pour la lymphopénie, l'AST, l'ALT ou la bilirubine totale ou l'amylase ou la lipase asymptomatique :

  • La lymphopénie de grade 3 ne nécessite pas de retard de dose
  • Si un sujet a un taux initial d'AST, d'ALT ou de bilirubine totale qui se situe dans les limites normales, retarder l'administration en cas de toxicité de grade ≥ 2 liée au médicament
  • Si un sujet a au départ une AST, une ALT ou une bilirubine totale dans la plage de toxicité de grade 1, retarder l'administration pour une toxicité de grade ≥ 3 liée au médicament
  • Toute anomalie de grade ≥ 3 de l'amylase ou de la lipase liée au médicament qui n'est pas associée à des symptômes ou à des manifestations cliniques de pancréatite ne nécessite pas de retard de dose. L'investigateur principal doit être consulté pour de telles anomalies d'amylase ou de lipase de grade ≥ 3.
• Tout EI, anomalie de laboratoire ou maladie intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, justifie de retarder la dose du médicament à l'étude.

Les sujets recevant de l'ipilimumab en association avec du nivolumab qui présentent des toxicités liées au médicament qui répondent aux critères de retard de dose, doivent voir les deux médicaments (ipilimumab et nivolumab) retardés jusqu'à ce que les critères de retraitement soient remplis. Des exceptions s'appliquent aux critères de retraitement après un report de dose d'ipilimumab et de nivolumab pour les anomalies de grade ≥ 3 de l'amylase et de la lipase qui ne sont pas associées à des symptômes ou à des manifestations cliniques de pancréatite et qui sont attribuées à l'ipilimumab seul.

Reprogrammation

• Nivolumab peut être retardé jusqu'à la prochaine dose d'ipilimumab prévue si la prochaine dose d'ipilimumab est prévue dans les 12 prochains jours. Cela permettra de synchroniser le dosage périodique d'ipilimumab avec le dosage de nivolumab.
• L'ipilimumab doit être administré à l'intervalle spécifié, quels que soient les retards dans les doses intermédiaires de nivolumab. Cependant, afin de maintenir une administration synchronisée périodique d'ipilimumab et de nivolumab, les jours d'administration de nivolumab et d'ipilimumab peuvent être ajustés dans la fenêtre autorisée de +/- 5 jours, tant que des doses consécutives de nivolumab sont administrées à au moins 12 jours d'intervalle. L'ipilimumab peut être retardé au-delà de la fenêtre de 5 jours si nécessaire pour se synchroniser avec la prochaine dose de nivolumab.
• Si une dose d'ipilimumab est retardée au-delà de 6 semaines par rapport à la dose précédente d'ipilimumab, les doses d'ipilimumab suivantes doivent être reprogrammées pour maintenir l'intervalle de 6 semaines entre les doses consécutives d'ipilimumab. L'ipilimumab ne peut pas être repris avant 6 semaines (+/- 5 jours) après la dose précédente d'ipilimumab.
• Un report de dose d'ipilimumab qui entraîne l'absence de dosage d'ipilimumab pendant > 12 semaines nécessite l'arrêt de l'ipilimumab, avec des exceptions comme indiqué dans le protocole de l'étude.
• Le report de la dose de nivolumab qui entraîne une interruption du traitement de > 6 semaines nécessite l'arrêt du traitement, avec les exceptions indiquées

Réductions de dose Il n'y aura pas de réduction de dose pour nivolumab ou ipilimumab.

Critères pour reprendre le dosage

Les sujets peuvent reprendre le traitement par nivolumab et/ou ipilimumab lorsque le ou les EI liés au médicament sont résolus à un grade ≤ 1 ou au niveau initial, avec les exceptions suivantes :

• Les sujets peuvent reprendre le traitement en présence d'une fatigue de grade 2.
• Les sujets qui n'ont pas présenté d'EI cutané lié au médicament de grade 3 peuvent reprendre le traitement en présence d'une toxicité cutanée de grade 2.
• Les sujets avec AST/ALT ou bilirubine totale de grade 1 à l'inclusion qui nécessitent des retards de dose pour des raisons autres qu'un changement de 2 grades des AST/ALT ou de la bilirubine totale peuvent reprendre le traitement en présence d'AST/ALT de grade 2 OU de bilirubine totale.
• Les sujets dont les valeurs combinées d'AST/ALT et de bilirubine totale de grade 2 répondent aux paramètres d'arrêt doivent voir leur traitement arrêté définitivement.
• La toxicité pulmonaire, la diarrhée ou la colite liées au médicament doivent avoir disparu avant la reprise du traitement.
• Pour Nivolumab : les sujets atteints d'une pneumonite persistante de grade 1 après l'achèvement d'une réduction progressive des stéroïdes sur au moins 1 mois peuvent être éligibles pour un retraitement s'ils sont discutés avec et approuvés par l'investigateur principal.
• Les sujets qui ont reçu des corticostéroïdes systémiques pour la prise en charge de toute toxicité liée au médicament doivent ne plus prendre de corticostéroïdes ou avoir diminué jusqu'à une dose équivalente de prednisone ≤ 10 mg/jour.
• Les endocrinopathies liées au médicament contrôlées de manière adéquate avec uniquement un remplacement hormonal physiologique peuvent reprendre le traitement après consultation avec l'investigateur principal.
• En général, les sujets qui remplissent les critères pour reprendre l'ipilimumab auront également rempli les critères pour reprendre le nivolumab, il devrait donc être possible de synchroniser le dosage des deux médicaments lors de la reprise de l'ipilimumab. Afin de faciliter cela, les jours d'administration de nivolumab et d'ipilimumab peuvent être ajustés dans la fenêtre autorisée de +/- 5 jours, à condition que des doses consécutives de nivolumab soient administrées à au moins 12 jours d'intervalle.
• Une exception à noter est lorsque les doses d'ipilimumab et de nivolumab sont retardées en raison d'anomalies liées au médicament de grade ≥ 3 de l'amylase ou de la lipase non associées à des symptômes ou à des manifestations cliniques de pancréatite. Si l'investigateur estime que l'anomalie de l'amylase ou de la lipase est liée à l'ipilimumab et non liée au nivolumab, le nivolumab peut être repris lorsque l'anomalie de l'amylase ou de la lipase passe au grade < 3, mais l'ipilimumab ne peut être repris que lorsque l'anomalie de l'amylase ou de la lipase passe au grade 1 ou ligne de base. L'attribution par l'investigateur de cette toxicité à la posologie d'ipilimumab doit être clairement notée dans le dossier médical du sujet. L'investigateur principal doit être consulté avant de reprendre le nivolumab chez ces sujets

Critères d'arrêt du traitement par Nivolumab :

• Toute uvéite ou douleur oculaire ou vision trouble de grade 2 liée au médicament qui ne répond pas au traitement topique et ne s'améliore pas jusqu'au grade 1 pendant la période de retraitement OU nécessite un traitement systémique.
• Toute pneumopathie médicamenteuse ou pneumopathie interstitielle de grade ≥ 2 qui ne se résout pas en retard de dose et en corticoïdes systémiques (voir également Algorithme de gestion des événements indésirables pulmonaires).
• Tout bronchospasme lié au médicament de grade 3, réaction d'hypersensibilité ou réaction à la perfusion, quelle qu'en soit la durée.

• Tout événement indésirable non cutané lié au médicament de grade 3 durant > 7 jours, avec les exceptions suivantes pour l'uvéite, la pneumonite, le bronchospasme, la diarrhée, la colite, la toxicité neurologique, les réactions d'hypersensibilité, les réactions à la perfusion, les endocrinopathies et les anomalies de laboratoire :

  • Une uvéite, une pneumonite, un bronchospasme, une diarrhée, une colite, une toxicité neurologique, une réaction d'hypersensibilité ou une réaction à la perfusion de grade 3 liés au médicament, quelle que soit leur durée, nécessite l'arrêt du traitement.
  • Les endocrinopathies de grade 3 liées au médicament et contrôlées de manière adéquate par un remplacement hormonal physiologique uniquement ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.
  • Les anomalies de laboratoire de grade 3 liées au médicament ne nécessitent pas l'arrêt du traitement, sauf :
  • Une thrombocytopénie médicamenteuse de grade 3 > 7 jours ou associée à des saignements nécessite l'arrêt du traitement.

  • Toute anomalie du test de la fonction hépatique (LFT) liée au médicament qui répond aux critères suivants doit être interrompue (voir également Algorithme de gestion des événements indésirables hépatiques) :

    • AST ou ALT > 5-10 x LSN pendant > 2 semaines
    • Bilirubine totale > 5 x LSN
    • AST ou ALT simultanées > 3 x LSN et bilirubine totale > 2 x LSN

• Tout événement indésirable de grade 4 lié au médicament ou anomalie de laboratoire, à l'exception des événements suivants, qui ne nécessitent pas l'arrêt :

  • Neutropénie de grade 4 ≤ 7 jours
  • Lymphopénie ou leucopénie de grade 4
  • Anomalies isolées de l'amylase ou de la lipase de grade 4 qui ne sont pas associées à des symptômes ou à des manifestations cliniques de pancréatite et diminuent jusqu'à < grade 4 dans la semaine suivant leur apparition. L'investigateur principal doit être consulté pour les anomalies de grade 4 de l'amylase ou de la lipase
  • Déséquilibres/anomalies électrolytiques isolés de grade 4 qui ne sont pas associés à des séquelles cliniques et qui sont corrigés par une supplémentation/une prise en charge appropriée dans les 72 heures suivant leur apparition
  • Les événements indésirables d'endocrinopathie médicamenteuse de grade 4 tels que l'insuffisance surrénalienne, le déficit en ACTH, l'hyper- ou l'hypothyroïdie ou l'intolérance au glucose, qui se résolvent ou sont contrôlés de manière adéquate par un remplacement hormonal physiologique (corticostéroïdes, hormones thyroïdiennes) ou des agents contrôlant la glycémie, respectivement, peuvent ne pas nécessitent une interruption après discussion avec et approbation du chercheur principal.
  • Les retards de dosage d'une durée > 6 semaines qui se produisent pour des raisons non liées au médicament peuvent être autorisés s'ils sont approuvés par l'investigateur principal. Les visites d'étude périodiques pour évaluer l'innocuité et les études de laboratoire doivent également se poursuivre toutes les 6 semaines ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué pendant de tels retards de dosage.
• Tout événement indésirable, anomalie de laboratoire ou maladie intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque clinique substantiel pour le sujet avec un dosage continu d'ivolumab.

Si les critères d'arrêt sont remplis pour l'ipilimumab mais pas pour le nivolumab, le traitement par nivolumab peut être poursuivi.

Critères d'arrêt du traitement par l'ipilimumab :

• Toute uvéite ou douleur oculaire ou vision floue liée au médicament de grade ≥ 2 qui ne répond pas au traitement topique et ne s'améliore pas jusqu'au grade 1 en 2 semaines OU nécessite un traitement systémique.
• Tout bronchospasme de grade ≥3 ou autre réaction d'hypersensibilité.
• Tout autre effet indésirable de grade 3 non cutané, lié au médicament, avec les exceptions suivantes pour les anomalies de laboratoire, les nausées et vomissements de grade 3, la neutropénie et la thrombocytopénie de grade 3 et les endocrinopathies symptomatiques résolues (avec ou sans substitution hormonale).
• Toute anomalie du test de la fonction hépatique (LFT) liée au médicament qui répond aux critères suivants nécessite l'arrêt :

AST ou ALT > 8 x LSN Bilirubine totale > 5 x LSN AST ou ALT simultanées > 3 x LSN et bilirubine totale > 2 x LSN

• Tout événement indésirable de grade 4 lié au médicament ou anomalie de laboratoire, à l'exception des événements suivants, qui ne nécessitent pas l'arrêt :

  • Neutropénie de grade 4 ≤ 7 jours
  • Lymphopénie ou leucopénie de grade 4
  • Anomalies isolées de l'amylase ou de la lipase de grade 4 qui ne sont pas associées à des symptômes ou à des manifestations cliniques de pancréatite.
  • Anomalies électrolytiques isolées de grade 4 qui ne sont pas associées à des séquelles cliniques et qui sont corrigées par une prise en charge appropriée dans les 72 heures suivant leur apparition
  • Les événements indésirables d'endocrinopathie médicamenteuse de grade 4 tels que l'insuffisance surrénalienne, le déficit en ACTH, l'hyperthyroïdie ou l'hypothyroïdie ou l'intolérance au glucose, qui se résolvent ou sont contrôlés de manière adéquate par des agents de substitution hormonale physiologique ou de contrôle du glucose, respectivement, peuvent ne pas nécessiter l'arrêt après discussion avec le médecin traitant. Chercheur principal.
• Les retards de dosage entraînant l'absence de dosage d'ipilimumab pendant > 12 semaines qui se produisent pour des raisons non liées au médicament peuvent être autorisés s'ils sont approuvés par l'investigateur principal.
• Tout événement indésirable, anomalie de laboratoire ou maladie intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque clinique substantiel pour le sujet avec un dosage continu d'ipilimumab

Traitement au-delà de la progression de la maladie 2

Les sujets seront autorisés à continuer le nivolumab et l'ipilimumab pour un traitement au-delà de la PD initiale définie par RECIST v1.1 tant qu'ils répondent aux critères suivants :

• Bénéfice clinique évalué par l'investigateur et pas de progression rapide de la maladie
• Le sujet tolère le traitement de l'étude
• Statut de performance stable
• Le traitement au-delà de la progression ne retardera pas une intervention imminente pour prévenir les complications graves de la progression de la maladie (p. . Des analyses ultérieures doivent être effectuées toutes les 8 semaines jusqu'à ce que la progression soit déterminée.

Le traitement de l'étude doit être interrompu définitivement en cas de progression ultérieure.

ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES : LISTE ET EXIGENCES DE DÉCLARATION Les EI seront notés et enregistrés tout au long de l'essai et pendant la période de suivi conformément à la version 5.0 du NCI CTCAE. Les toxicités seront caractérisées en termes de gravité, de causalité, de classement de toxicité et d'action prise en ce qui concerne le traitement d'essai.

Identification de l'événement indésirable :

Tout événement inflammatoire, en particulier ceux qui peuvent répondre aux stéroïdes, doit être considéré comme un événement indésirable possible. La plupart de ces événements ne peuvent pas être identifiés à l'examen physique. Il convient de noter que les patients peuvent ne pas signaler ces symptômes, ou peuvent se présenter à d'autres spécialistes, qui peuvent donner un traitement inapproprié, par exemple un anti-diarrhéique puissant pour contrôler une diarrhée résistante. De plus, les médecins doivent être conscients que certains effets secondaires peuvent apparaître plusieurs semaines après le début du traitement.

Un diagnostic précoce et une intervention thérapeutique pour les événements inflammatoires peuvent aider à prévenir la survenue de complications, telles que la perforation gastro-intestinale. Les toxicités gastro-intestinales (diarrhée et colite) et cutanées (rash et prurit) sont les événements inflammatoires les plus fréquemment rapportés dans les études avec l'ipilimumab.

L'association nivolumab + ipilimumab donne un profil de sécurité avec des types d'EI similaires à ceux de l'un ou l'autre des agents seuls, mais dans certains cas, avec une fréquence plus élevée. En général, les retards de dose et l'observation sont adéquats pour les EI de bas grade. Pour les EI modérés et de haut grade, une immunosuppression avec des corticostéroïdes doit être utilisée. Une fois que l'EI a commencé à s'améliorer, les corticostéroïdes peuvent être diminués sur environ 3 à 6 semaines (selon la gravité de l'EI). La prise en charge des EI considérés comme liés à tout traitement combiné est similaire à la prise en charge des EI causés par l'un ou l'autre des agents seuls et utilise les mêmes algorithmes de gestion de la sécurité.

Les patients doivent être évalués pour détecter des signes et symptômes d'entérocolite, de dermatite, de neuropathie et d'endocrinopathie ; et les chimies cliniques (y compris les tests de la fonction hépatique et de la fonction thyroïdienne) doivent être évaluées au départ et à intervalles réguliers.

Vue d'ensemble de la gestion des événements indésirables Mis à part les effets secondaires très légers, la première étape devrait être de suspendre toutes les immunothérapies à l'étude. Une intervention précoce avec des stéroïdes est à envisager dans la majorité des cas, suivie éventuellement d'une reprise des agents thérapeutiques à l'étude.

Au cours de l'évaluation d'un EI soupçonné d'origine immunitaire, tous les efforts doivent être faits pour écarter les causes néoplasiques, infectieuses, métaboliques, toxiques ou autres causes étiologiques. Les données sérologiques, immunologiques, d'imagerie et parfois de biopsie avec histologie (p.

En général, pour les EI graves à médiation immunitaire, le nivolumab et/ou l'ipilimumab doivent être arrêtés définitivement et une corticothérapie systématique à forte dose doit être instaurée. Pour les EI modérés à médiation immunitaire, l'ipilimumab doit être suspendu ou retardé, et des corticostéroïdes à dose modérée doivent être envisagés. Après amélioration, les corticostéroïdes doivent être progressivement diminués sur au moins 1 mois.

La relation causale avec le médicament à l'étude est déterminée par un médecin et doit être utilisée pour évaluer tous les événements indésirables (EI).

Définition d'un événement indésirable grave Les événements indésirables graves incluent, sans toutefois s'y limiter, un traitement intensif dans une salle d'urgence ou à domicile pour un bronchospasme allergique ; dyscrasies sanguines ou convulsions qui n'entraînent pas d'hospitalisation.) Les lésions hépatiques potentielles d'origine médicamenteuse (DILI) sont également considérées comme un événement médical important.

La transmission suspectée d'un agent infectieux via le médicament à l'étude est un EIG. Bien que la grossesse, le surdosage, le cancer et les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (DILI) potentielles ne soient pas toujours graves selon la définition réglementaire, ces événements doivent être traités comme des EIG. Tout composant d'un critère d'évaluation considéré comme lié au traitement à l'étude doit être signalé comme EIG.

REMARQUE : Les hospitalisations suivantes ne sont pas considérées comme des EIG :

• une visite aux urgences ou à un autre service hospitalier < 24 heures
• chirurgie élective, planifiée avant la signature du consentement
• évaluation de santé de routine nécessitant une admission pour l'état de santé de base/tendance (p. ex., coloscopie de routine).
• Admission médicale / chirurgicale autre que pour remédier à un mauvais état de santé et planifiée avant l'entrée dans l'étude.
• Admission rencontrée pour une autre circonstance de la vie qui n'a aucune incidence sur l'état de santé et ne nécessite aucune intervention médicale/chirurgicale.
• Admission pour l'administration d'un traitement anticancéreux en l'absence de tout autre EIG (s'applique aux protocoles d'oncologie)

Collecte et notification des événements indésirables graves Tous les EIG doivent être collectés pendant la période de dépistage et dans les 100 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets, qui sont randomisés et n'ont jamais été traités avec le médicament à l'étude, doivent avoir des SAE collectés pendant 30 jours à compter de la date de randomisation. Le cas échéant, les EIG liés à toute procédure ultérieure spécifiée dans le protocole (par exemple, une biopsie cutanée de suivi) doivent être collectés.

L'investigateur doit signaler tout EIG survenant après ces périodes et qui serait lié au médicament à l'étude ou à la procédure spécifiée dans le protocole.

Un rapport SAE doit être rempli pour tout événement pour lequel un doute existe quant à sa gravité.

Si l'investigateur pense qu'un EIG est potentiellement lié aux conditions de l'étude (comme l'arrêt d'un traitement antérieur ou une complication d'une procédure d'étude), la relation doit être spécifiée.

Les EIG, qu'ils soient liés ou non au médicament à l'étude, et les grossesses doivent être signalés à BMS (ou à la personne désignée) dans les 24 heures suivant la prise de conscience de l'événement. Les SAE doivent être enregistrés sur le formulaire de rapport SAE ; grossesses sur un formulaire de surveillance de grossesse. Les formulaires papier doivent être transmis par courrier électronique ou télécopie confirmée (fax). De plus, l'IRB local sera informé conformément aux réglementations locales.

Si seules des informations limitées sont initialement disponibles, des rapports de suivi sont requis. (Remarque : les rapports de suivi sur les EIG doivent inclure le(s) même(s) terme(s) d'investigateur initialement rapporté(s).) Si un SAE en cours change dans son intensité ou sa relation avec le médicament à l'étude ou si de nouvelles informations deviennent disponibles, un rapport SAE de suivi doit être envoyé dans les 24 heures à BMS (ou à la personne désignée) en utilisant la même procédure.

Tous les EIG doivent être suivis jusqu'à résolution ou stabilisation. L'enquêteur demandera à BMS le rapport de rapprochement SAE et inclura le numéro de protocole BMS tous les 3 mois et avant le verrouillage de la base de données ou le résumé final des données.

Collecte et notification des événements indésirables non graves La collecte d'informations sur les EI non graves doit commencer après le consentement écrit du sujet à participer à l'étude et doit être suivie jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l'événement indésirable au grade 1, ou signalée comme EIG s'il devient grave . Un suivi est également requis pour les EI non graves qui entraînent l'interruption ou l'arrêt du médicament à l'étude et pour ceux qui sont présents à la fin du traitement à l'étude, le cas échéant. Tous les EI doivent être enregistrés sur le CRF.

Tous les événements indésirables non graves doivent être collectés en continu pendant la période de traitement et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

L'enquêteur de grossesse doit immédiatement informer BMS de l'événement de grossesse et remplir et transmettre un formulaire de surveillance de grossesse dans les 24 heures suivant la prise de connaissance de l'événement et conformément aux procédures de signalement SAE.

Dans les rares cas où l'on pense que le bénéfice de la poursuite du médicament à l'étude l'emporte sur le risque, la patiente enceinte peut continuer le médicament à l'étude après une discussion approfondie, si la réglementation locale l'autorise.

Les procédures requises par le protocole pour l'arrêt de l'étude et le suivi doivent être effectuées sur le sujet, sauf contre-indication par la grossesse (par exemple, études radiologiques). D'autres procédures appropriées de suivi de la grossesse doivent être envisagées si elles sont indiquées.

Les informations de suivi concernant le déroulement de la grossesse, y compris l'issue périnatale et néonatale et, le cas échéant, les informations sur la progéniture doivent être consignées sur le formulaire de surveillance de la grossesse.

Les hommes recevant nivolumab et qui ont des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose de nivolumab.

Afin de recueillir des informations sur la surveillance de la grossesse auprès de la partenaire féminine, la partenaire féminine doit signer un formulaire de consentement éclairé pour la divulgation de ces informations. Les informations sur cette grossesse seront recueillies sur le formulaire de surveillance de la grossesse et signalées à BMS.

Surdosage Un surdosage est défini comme l'administration accidentelle ou intentionnelle de toute dose d'un produit considérée à la fois excessive et médicalement importante. Tous les cas de surdosage doivent être signalés comme des EIG.

Lésions hépatiques potentielles induites par les médicaments (DILI) Toutes les occurrences de DILI potentielles, répondant aux critères définis, doivent être signalées comme des EIG .

Le DILI potentiel est défini comme : élévation de l'ALT ou de l'AST > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ET bilirubine totale > 2 fois la LSN, sans résultats initiaux de cholestase (élévation de la phosphatase alcaline sérique), ET aucune autre cause immédiate d'élévation de l'AT et d'hyperbilirubinémie .

Un algorithme de prise en charge des EI hépatiques a été établi (et est indiqué dans le protocole).

ÉTUDES CORRÉLATIVES Au cours de la thérapie IO, des échantillons de sang, de selles et de salive seront prélevés pour l'étude corrélative du cycle 1, le jour 1 et toutes les 8 semaines par la suite. Des biopsies de la lésion pathologique seront obtenues avant le début du traitement et à 8 semaines. Une autorisation spécifique sera donc incluse dans le formulaire de consentement. Les réglementations locales en matière de banque de tissus et de stockage seront respectées.

Des échantillons de biopsie frais de la lésion pathologique lors du dépistage (de préférence, sur le site de la SBRT) et à 8 semaines d'évaluation par imagerie sont obligatoires. Une biopsie tissulaire facultative sera demandée à la progression. (Pour les patients qui ont arrêté le traitement pour d'autres raisons que la DP, une biopsie tissulaire sera demandée au moment de la DP.

De plus, des échantillons de tissus seront soumis à partir de biopsies archivées existantes (échantillon diagnostique), si disponibles.

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES

Les populations étudiées comprendront l'innocuité et l'efficacité :

• La population d'innocuité inclura tous les sujets ayant reçu au moins 1 dose d'ipilimumab, nivolumab.
• La population d'efficacité inclura tous les sujets de la population d'innocuité avec au moins 1 évaluation enregistrée de la maladie après l'inclusion. Les méthodes statistiques seront principalement de nature descriptive. Les variables catégorielles seront résumées à l'aide de nombres et de pourcentages. Les variables continues seront résumées par le nombre total (n), la moyenne, l'écart type, la médiane et la plage (minimum et maximum).

Les taux d'événements seront résumés et des estimations de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG peuvent également être fournies lorsque la taille de l'échantillon est adéquate.

Les données sur l'innocuité, y compris les signes vitaux, les résultats des tests de laboratoire, les examens physiques et les événements indésirables (EI), seront résumées par dose et points temporels d'évaluation, selon le cas. Le changement par rapport à la ligne de base sera inclus dans les tableaux récapitulatifs des paramètres de laboratoire et des signes vitaux.