Karbantartás Ipilimumab + Nivolumab Post-indukciós kemoterápia + SBRT a IV. stádiumú hasnyálmirigyrák első vonalbeli kezeléséhez

Ez egy egykarú, egyetlen intézményben végzett vizsgálat, amelynek célja a sugársebészeti nivolumab és ipilimumab kombinációs terápia hatékonyságának és biztonságosságának értékelése az első vonalbeli indukciós kemoterápia után metasztatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő betegeknél.

A kemoterápiát legalább 4 cikluson keresztül kell alkalmazni. Azok a betegek, akiknél nem javult a kemoterápia, SBRT-t kapnak egy primer/metasztatikus daganatra, majd ipilimumabot (1 mg/kg hathetente) + nivolumabot (360 mg háromhetente). További 8 hét elteltével a betegek válaszát értékelik; a reagálók a betegség progressziójáig folytatják az ipilimumab + nivolumab kezelést, a nem reagálók pedig nagyon alacsony dózisú besugárzást kapnak a metasztatikus helyekre (ez csak egyszer megengedett), mielőtt folytatnák az ipilimumab + nivolumab kezelést a betegség progressziójáig. Az immunterápia a betegség progressziójáig, vagy a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában 24 hónapig folytatódik.

A vizsgálat indoklása Összességében ésszerű röviden Bár bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az immunrendszer aktív szerepet játszik a hasnyálmirigyrákban, az ellenőrzőpont-gátlók eddig még nem bizonyították hatékonyságukat ebben a populációban. Feltételezzük, hogy a besugárzás és az ellenőrzőpont-gátlás kombinálása olyan betegpopulációban, amely stabil betegséget mutat az első vonalban, új megközelítést jelent majd a hasnyálmirigyrák kezelésében.

A nivolumab és az ipilimumab kombinálásának indoklása A CTLA-4 és a PD-1 szerepe a tumorellenes válaszok gátlásában nagymértékben eltérő. Míg a CTLA-4-ről úgy gondolják, hogy az immunválasz korai szakaszában szabályozza a T-sejtek proliferációját, elsősorban a nyirokcsomókban, a PD-1 az immunválasz későbbi szakaszában elnyomja a T-sejteket, elsősorban a perifériás szövetekben.

A preklinikai adatok azt mutatják, hogy a PD-1 és a CTLA-4 receptor blokád kombinációja javíthatja a daganatellenes aktivitást.

Biztató válaszarányt mutattak ki a nivolumab és az ipilimumab kombinációjára számos ráktípus esetében, mint például a melanoma, a vesesejtes karcinóma és a nem-kissejtes tüdőrák.

A nivolumab és ipilimumab kombinációjával kapcsolatos toxicitási aggályok miatt egy fázis 1 vizsgálatban több különböző dózist és ütemezést értékeltek előrehaladott NSCLC-ben (CA209012) szenvedő betegek első vonalbeli terápiájaként. Ez a vizsgálat alternatív ütemezést azonosított, elfogadható tolerálhatósági profillal (28% 3-4. fokozatú toxicitás) és biztató aktivitással (31% teljes válaszarány) – nivolumab 360 mg/kg 3 hetente plusz 1 mg/kg ipilimumab 6 hetente, és ezért ebben a jegyzőkönyvben elfogadták.

A sugársebészet anti-PD-1 és anti-CTLA-4 kombinálásának indoklása A nagy dózisú sugárzás (mint például a sztereotaxiás sugárkezelésben alkalmazott SBRT) DNS-károsodást és sejthalált okoz. Úgy tűnik, hogy a sugárzás önmagában szisztémás immunválaszt vált ki.

A stratégia mögött meghúzódó biológiai indoklás az, hogy a sugárzás immunogén tumorantigének felszabadulását idézi elő a haldokló daganatsejtekből, amelyeket az adaptív immunrendszer sejtjei dolgoznak fel, és végül elősegíti az immunrendszer tumorspecifikus célba juttatását a daganat felé. Ennek a stratégiának a sikere remélhetőleg előidézi és fokozza a ritkán látható abszkopális hatást. Az egyik lehetséges magyarázat az, hogy a sugárzás önmagában ritkán indukál gazdag immunrendszert a haldokló daganatba.

A sugárkezelés és az immunterápia közötti optimális szinergia érdekében a sugárdózis és a frakcionálási ütemterv nem jól meghatározott. A 8 Gy három frakcióját sikeresen kombinálták az anti-CTLA-4 terápiával egerekben, és népszerű sugárkezelési módszerré vált a sugár-immunterápiás vizsgálatok során, ezért ezt a protokollt alkalmazták.

Vizsgálati populáció Becsült halmozódás - 10 beteg. A vizsgálatban részt vevő betegeket a Sheba Medical Center hasnyálmirigyrák-klinikáiról azonosítják, akik előrehaladott hasnyálmirigyrákban (IV. stádium) szenvednek első vonalban.

Körülbelül 17 beteget kell először értékelni az első vonalban. Becsléseink szerint körülbelül 50-60%-uk nem fog előrehaladni három hónap múlva, és továbbra is részesülnek a vizsgálati kezelésben. Az ITT-populációban csak azokat a nem progresszív betegeket értékelik, akik SBRT-ben és kombinált immunterápiában részesülnek.

KEZELÉSI TERV:

Sztereotaktikus sugársebészet A szimuláció a lézió célhelyének megfelelően történik, szükség szerint 3D vagy 4D CT-vel. Három 8 Gy frakció, másnapokon kezelve (kivételes esetekben egymást követő napon is kezelhető).

Nivolumab és Ipilimumab A nivolumab intravénás beadása 30 perc alatt 360 mg-os dózisban 3 hetente. Az ipilimumabot intravénásan adták be 30 percen keresztül, 1 mg/ttkg dózisban 6 hetente a nivolumab beadását követően. Az infúzió beadásának napján először a nivolumabot kell beadni. Az ipilimumab a nivolumab infúzió befejezése után legalább 30 perccel kezdődik. A nivolumab és az ipilimumab adását a betegség progressziójáig, a toxicitás miatti leállításig, a hozzájárulás visszavonásáig vagy a vizsgálat lezárásáig kell folytatni. Semmi esetre sem folytatható a gyógyszeres kezelés 24 hónapnál tovább. Az alanyok bizonyos körülmények fennállása esetén csak az ipilimumab-kezelést hagyhatják abba, és folytathatják a nivolumab-kezelést. A kezdeti vizsgáló által értékelt RECIST v1.1 által meghatározott 2. progressziójú kezelésen túli kezelés megengedett, ha a vizsgálati alany a klinikai előnyt értékelte, és tolerálja a nivolumabot és az ipilimumabot.

Alacsony dózisú besugárzás az első progressziónál Az első progresszió idején, az orvos döntése alapján, az alacsony dózisú besugárzás egyetlen frakcióját (2Gy) adják az áttétes lézióknak. Ezek a betegek a kezelési protokollnak megfelelően folytatják az immunterápiát - Nivolumab és Ipilimumab. Körülbelül egy héttel a besugárzás előtt szimulációs vizsgálatra lesz szükség. Az alacsony sugárzási tér mértéke a metasztázisok számától és elhelyezkedésétől, valamint a kezelés megvalósíthatóságától és biztonságosságától függ.

A terápia időtartama

A nemkívánatos esemény(ek) miatti kezelési késedelem hiányában a kezelés addig folytatható, amíg a következő kritériumok valamelyike ​​nem teljesül:

• A betegség második progressziója
• Egyidejű betegség, amely megakadályozza a kezelés további alkalmazását
• Elfogadhatatlan nemkívánatos esemény(ek)
• A beteg úgy dönt, hogy kilép a vizsgálatból
• A beteg állapotában bekövetkezett általános vagy specifikus változások a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlanná teszik a beteget a további kezelésre.
• Klinikai progresszió
• Beteg be nem tartása
• Terhesség
• A vizsgálat szponzor általi megszüntetése
• A gyógyszergyártó már nem tudja biztosítani a vizsgálati szert
• Semmi esetre sem folytatható a gyógyszeres kezelés 24 hónapnál tovább.

A nyomon követés időtartama A vizsgálati kezelésből való eltávolítást követően a betegek a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 28 nappal visszatérnek a klinikára egy rövid távú FU látogatásra.

Az első hosszú távú FU-t a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 100 nappal, majd ezt követően 90 naponként kell elvégezni a halálig, a vizsgálat befejezéséig vagy a beleegyezés visszavonásáig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Ezen túlmenően, a túlélési nyomon követés alatt álló betegekkel felvesszük a kapcsolatot az elsődleges elemzéshez és az összes későbbi túlélési elemzéshez szükséges adatkorlátozást követően a teljes túlélési adatok biztosítása érdekében. Ezeknek a kapcsolatoknak általában az adatlezárást követő 7 napon belül meg kell történniük.

• Minden olyan beteget, aki elkezdi a vizsgálati kezelést, nyomon kell követni.
• az információk telefonos elérhetőségen, a beteg feljegyzésein vagy nyilvános nyilvántartásokon keresztül szerezhetők be.
• Ha a helyszín a végső elemzés előtt tudomást szerez arról, hogy egy beteg meghalt, akkor az adatokat akkor kell kitölteni.
• Azoknál a betegeknél, akik a kezelést a progresszió előtt abbahagyják, továbbra is RECIST-vizsgálatot kell végezni (a vizsgálati kezelés megkezdésétől számítva 8 hetente), amíg a betegség objektív progresszióját megerősítik, a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint.

Dóziskésleltetési kritériumok: A tumorértékelést minden alanynál folytatni kell a protokoll szerint, még akkor is, ha az adagolás késik.

A nivolumab és az ipilimumab beadását el kell halasztani a következők miatt:

• Bármely ≥ 2. fokozatú, nem bőrrel kapcsolatos, gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény, kivéve a fáradtságot és a laboratóriumi eltéréseket
• Bármilyen ≥ 3. fokozatú bőrgyógyszerrel összefüggő mellékhatás

• Bármilyen ≥ 3. fokozatú gyógyszerrel kapcsolatos laboratóriumi eltérés, kivéve a limfopenia, AST, ALT, összbilirubin vagy tünetmentes amiláz vagy lipáz esetében:

  • A 3. fokozatú limfopenia nem igényel késleltetést az adagolásban
  • Ha az alany kiindulási AST-, ALT- vagy összbilirubinszintje a normál határokon belül van, a gyógyszerrel összefüggő ≥ 2-es fokozatú toxicitás miatt késleltesse az adagolást.
  • Ha az alany kiindulási AST-, ALT- vagy összbilirubinszintje az 1-es fokozatú toxicitási tartományon belül van, a gyógyszerrel összefüggő ≥ 3-as fokozatú toxicitás esetén késleltesse az adagolást.
  • Bármely ≥ 3. fokozatú gyógyszerrel összefüggő amiláz- vagy lipáz-rendellenesség, amely nem jár együtt a hasnyálmirigy-gyulladás tüneteivel vagy klinikai megnyilvánulásaival, nem igényel késleltetést az adagolásban. Az ilyen ≥ 3-as fokozatú amiláz- vagy lipáz-rendellenességekkel kapcsolatban a vizsgálóvezetővel kell konzultálni.
• Bármilyen mellékhatás, laboratóriumi eltérés vagy intercurrens betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint indokolja a vizsgálati gyógyszer adagjának késleltetését.

Az ipilimumabot nivolumabbal kombinációban kapó alanyoknál, akiknél a gyógyszerrel összefüggő toxicitások megfelelnek az adagolási késleltetés kritériumainak, mindkét gyógyszer (ipilimumab és nivolumab) beadását el kell halasztani, amíg az újrakezelési kritériumok teljesülnek. Kivételek vonatkoznak az ipilimumab és nivolumab adagjának késleltetése utáni újrakezelési kritériumokra olyan ≥ 3-as fokozatú amiláz- és lipáz-rendellenességek esetén, amelyek nem járnak együtt a hasnyálmirigy-gyulladás tüneteivel vagy klinikai megnyilvánulásaival, és amelyeket önmagában az ipilimumabnak tulajdonítanak.

Átütemezés

• A nivolumab a következő tervezett ipilimumab adagig elhalasztható, ha a következő ipilimumab adagot a következő 12 napon belül tervezik. Ez lehetővé teszi, hogy az ipilimumab időszakos adagolását szinkronizálják a nivolumab adagolásával.
• Az ipilimumabot a meghatározott időközönként kell adagolni, függetlenül a közbeiktatott nivolumab adagok késedelmétől. Az ipilimumab és a nivolumab időszakos szinkronizált adagolásának fenntartása érdekében azonban a nivolumab és az ipilimumab adagolási napjai módosíthatók a megengedett +/- 5 napos ablakon belül, feltéve, hogy az egymást követő nivolumab adagok beadása között legalább 12 nap különbség van. Az ipilimumab beadását az 5 napos ablakon túl lehet halasztani, ha szükséges a következő nivolumab adaggal való szinkronizáláshoz.
• Ha az ipilimumab adagját több mint 6 héttel késik az előző ipilimumab adaghoz képest, akkor a következő ipilimumab adagokat át kell ütemezni, hogy az egymást követő ipilimumab adagok között 6 hetes intervallumot tartsanak fenn. Az ipilimumab-kezelést az előző ipilimumab-dózis után 6 hétnél (+/- 5 napnál) előbb nem szabad folytatni.
• Az ipilimumab adagolásának késleltetése, amely több mint 12 hétig nem eredményezi az ipilimumab adagolását, az ipilimumab-kezelés leállítását teszi szükségessé, a vizsgálati protokollban említett kivételekkel.
• A nivolumab adagjának késleltetése, amely a kezelés több mint 6 hetes megszakítását eredményezi, a kezelés leállítását teszi szükségessé, a megjelölt kivételekkel

Dóziscsökkentés A nivolumab és az ipilimumab adagját nem csökkentik.

Az adagolás folytatásának kritériumai

Az alanyok folytathatják a nivolumab- és/vagy ipilimumab-kezelést, ha a gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos események ≤ 1-re vagy a kiindulási állapotra rendeződnek, a következő kivételekkel:

• Az alanyok 2. fokozatú fáradtság esetén folytathatják a kezelést.
• Azok az alanyok, akik nem tapasztaltak 3. fokozatú gyógyszerrel összefüggő bőrreakciót, 2. fokozatú bőrtoxicitás esetén folytathatják a kezelést.
• Azok az alanyok, akiknél a kiindulási 1-es fokozatú AST/ALT vagy összbilirubin szintje nem az AST/ALT vagy a teljes bilirubin 2 fokozatú eltolódása miatt szükséges az adagolás késleltetése, 2. fokozatú AST/ALT VAGY összbilirubin jelenlétében folytathatják a kezelést.
• Azoknál az alanyoknál, akiknél a kombinált 2. fokozatú AST/ALT és összbilirubin értéke megfelel a leállítási paramétereknek, a kezelést végleg abba kell hagyni.
• A gyógyszerrel összefüggő tüdőtoxicitásnak, hasmenésnek vagy vastagbélgyulladásnak a kezelés folytatása előtt a kiindulási értékre kell megszűnnie.
• Nivolumab esetében: A legalább 1 hónapon át tartó szteroidcsökkentés befejezése után tartósan fennálló 1. fokozatú pneumonitisben szenvedő alanyok jogosultak lehetnek ismételt kezelésre, ha megbeszélik a vizsgálatvezetővel, és jóváhagyják.
• Azoknak az alanyoknak, akik szisztémás kortikoszteroidokat kaptak bármilyen gyógyszerrel összefüggő toxicitás kezelésére, nem kell szedniük a kortikoszteroidokat, vagy csökkenteni kell a prednizon ekvivalens dózisát, ≤ 10 mg/nap.
• A kizárólag fiziológiás hormonpótlással megfelelően kontrollált, gyógyszerrel összefüggő endokrinopátiák a vizsgálatvezetővel folytatott konzultációt követően folytathatják a kezelést.
• Általánosságban elmondható, hogy azok az alanyok, akik megfelelnek az ipilimumab-kezelés folytatásának feltételeinek, a nivolumab-kezelés újrakezdésére vonatkozó kritériumoknak is megfelelnek, így az ipilimumab-kezelés újrakezdésekor megvalósíthatónak kell lennie mindkét gyógyszer adagolásának szinkronizálása. Ennek elősegítése érdekében a nivolumab és az ipilimumab adagolási napjai a megengedett +/- 5 napos ablakon belül módosíthatók, feltéve, hogy az egymást követő nivolumab adagok beadása között legalább 12 nap különbség van.
• Kivételt kell tenni, ha az ipilimumab és a nivolumab adagját a gyógyszerrel összefüggő ≥ 3-as fokozatú amiláz- vagy lipáz-rendellenességek késik, amelyek nem járnak együtt a hasnyálmirigy-gyulladás tüneteivel vagy klinikai megnyilvánulásaival. Ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy az amiláz- vagy lipáz-rendellenesség az ipilimumabhoz kapcsolódik, és nem a nivolumabhoz, a nivolumab-kezelés akkor folytatható, ha az amiláz- vagy lipáz-rendellenesség < 3-as fokozatra rendeződik, de az ipilimumab csak akkor folytatható, ha az amiláz- vagy lipáz-rendellenesség megszűnik. 1 vagy alapvonal. A vizsgálónak ezt a toxicitást az ipilimumab adagolásával kapcsolatban egyértelműen fel kell jegyezni az alany orvosi táblázatában. Az ilyen alanyoknál a nivolumab-kezelés folytatása előtt konzultálni kell a kutatóvezetővel

A nivolumab-kezelés abbahagyásának kritériumai:

• Bármilyen 2. fokozatú gyógyszerrel összefüggő uveitis vagy szemfájdalom vagy homályos látás, amely nem reagál a helyi kezelésre, és nem javul 1. fokú súlyosságra az ismételt kezelési időszakon belül VAGY szisztémás kezelést igényel.
• Bármilyen ≥ 2-es fokozatú gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség, amely nem oldódik meg az adagolás késleltetésével és a szisztémás szteroidokkal (lásd még: Pulmonális mellékhatás-kezelési algoritmus).
• Bármely 3. fokozatú gyógyszerrel összefüggő hörgőgörcs, túlérzékenységi reakció vagy infúziós reakció, az időtartamtól függetlenül.

• Bármely 3. fokozatú, nem bőrrel kapcsolatos, 7 napon túl tartó, gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény, az alábbi kivételekkel: uveitis, pneumonitis, bronchospasmus, hasmenés, colitis, neurológiai toxicitás, túlérzékenységi reakciók, infúziós reakciók, endokrinopátiák és laboratóriumi eltérések:

  • 3. fokozatú gyógyszerrel összefüggő uveitis, pneumonitis, bronchospasmus, hasmenés, vastagbélgyulladás, neurológiai toxicitás, túlérzékenységi reakció vagy bármilyen időtartamú infúziós reakció esetén a kezelés leállítása szükséges.
  • A csak fiziológiás hormonpótlással megfelelően kontrollált, gyógyszerrel összefüggő 3. fokozatú endokrinpátiák nem igénylik a kezelés abbahagyását.
  • A 3. fokozatú gyógyszerrel kapcsolatos laboratóriumi eltérések nem teszik szükségessé a kezelés leállítását, kivéve:
  • A 3. fokozatú gyógyszerrel összefüggő thrombocytopenia több mint 7 napig tart, vagy vérzéssel társul, a kezelés abbahagyását igényli.

  • Bármilyen gyógyszerrel kapcsolatos májfunkciós teszt (LFT) rendellenesség esetén, amely megfelel a következő kritériumoknak, le kell állítani (lásd még: Hepatikus mellékhatás-kezelési algoritmus):

    • AST vagy ALT > 5-10 x ULN > 2 hétig
    • Összes bilirubin > 5 x ULN
    • Egyidejű AST vagy ALT > 3 x ULN és összbilirubin > 2 x ULN

• Bármely 4-es fokozatú gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény vagy laboratóriumi eltérés, kivéve az alábbi eseményeket, amelyek nem igényelnek leállítást:

  • 4. fokozatú neutropenia ≤ 7 nap
  • 4. fokozatú limfopenia vagy leukopenia
  • Izolált 4-es fokozatú amiláz- vagy lipáz-rendellenességek, amelyek nem járnak együtt a hasnyálmirigy-gyulladás tüneteivel vagy klinikai megnyilvánulásaival, és < 4-es fokozatra csökkennek a kezdettől számított 1 héten belül. A 4-es fokozatú amiláz- vagy lipáz-rendellenességekkel kapcsolatban konzultálni kell a kutatóvezetővel
  • Izolált, 4-es fokozatú elektrolit-egyensúlyzavarok/rendellenességek, amelyek nem járnak klinikai következményekkel, és kiegészítéssel/megfelelő kezeléssel korrigálódnak a megjelenésüktől számított 72 órán belül
  • A 4. fokozatú gyógyszerrel összefüggő endokrinopátiás nemkívánatos események, például mellékvese-elégtelenség, ACTH-hiány, pajzsmirigy-túlműködés vagy hypothyreosis vagy glükóz intolerancia, amelyek fiziológiás hormonpótlással (kortikoszteroidok, pajzsmirigyhormonok) vagy glükózszabályozó szerekkel megszűnnek, vagy megfelelően szabályozhatók le kell állítani a kutatásvezetővel folytatott megbeszélést és jóváhagyását követően.
  • A 6 hétnél hosszabb adagolási késések, amelyek nem kábítószerrel összefüggő okok miatt fordulnak elő, a vizsgálóvezető jóváhagyásával engedélyezhetők. A biztonságosság és a laboratóriumi vizsgálatok értékelése céljából rendszeres vizsgálati látogatásokat is folytatni kell 6 hetente vagy gyakrabban, ha az ilyen adagolási késleltetések során klinikailag indokolt.
• Bármilyen nemkívánatos esemény, laboratóriumi eltérés vagy interkurrens betegség, amely a vizsgálatot végző személy megítélése szerint jelentős klinikai kockázatot jelent az alany számára az ivoumab folyamatos adagolásával.

Ha az ipilimumab kezelés abbahagyására vonatkozó kritériumok teljesülnek, de a nivolumab esetében nem, a nivolumab-kezelés folytatható.

Az ipilimumab-kezelés abbahagyásának kritériumai:

• Bármilyen ≥ 2. fokozatú gyógyszerrel összefüggő uveitis vagy szemfájdalom vagy homályos látás, amely nem reagál a helyi kezelésre, és nem javul 1. fokozatú súlyosságra 2 héten belül VAGY szisztémás kezelést igényel.
• Bármilyen ≥3. fokozatú hörgőgörcs vagy egyéb túlérzékenységi reakció.
• Minden egyéb, 3. fokozatú, nem bőrrel kapcsolatos, gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos hatás, kivéve a következő kivételeket: laboratóriumi eltérések, 3. fokozatú hányinger és hányás, 3. fokozatú neutropénia és thrombocytopenia, valamint tüneti endokrinpátiák, amelyek megszűntek (hormonhelyettesítéssel vagy anélkül).
• Bármilyen gyógyszerrel kapcsolatos májfunkciós teszt (LFT) rendellenesség, amely megfelel a következő kritériumoknak, le kell állítani:

AST vagy ALT > 8 x ULN Teljes bilirubin > 5 x ULN Egyidejű AST vagy ALT > 3 x ULN és összbilirubin > 2 x ULN

• Bármely 4-es fokozatú gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény vagy laboratóriumi eltérés, kivéve az alábbi eseményeket, amelyek nem igényelnek leállítást:

  • 4. fokozatú neutropenia ≤ 7 nap
  • 4. fokozatú limfopenia vagy leukopenia
  • Izolált 4-es fokozatú amiláz- vagy lipáz-rendellenességek, amelyek nem járnak együtt a hasnyálmirigy-gyulladás tüneteivel vagy klinikai megnyilvánulásaival.
  • Izolált 4-es fokozatú elektrolit-rendellenességek, amelyek nem járnak klinikai következményekkel, és megfelelő kezeléssel korrigálódnak a megjelenésüktől számított 72 órán belül
  • A 4. fokozatú gyógyszerrel összefüggő endokrinopátiás mellékhatások, például mellékvese-elégtelenség, ACTH-hiány, pajzsmirigy-túlműködés vagy hypothyreosis vagy glükóz intolerancia, amelyek fiziológiás hormonpótló vagy vércukorszint-szabályozó szerekkel megszűnnek, vagy megfelelően kontrollálhatók, előfordulhat, hogy nem szükséges a kezelés abbahagyása az orvossal folytatott megbeszélés után. Kutatásvezető.
• Az ipilimumab 12 hétnél hosszabb ideig tartó, nem gyógyszerrel összefüggő okokból történő adagolási késleltetése engedélyezhető, ha azt a vizsgálóvezető jóváhagyja.
• Bármilyen nemkívánatos esemény, laboratóriumi eltérés vagy interkurrens betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentős klinikai kockázatot jelent az alany számára az ipilimumab folyamatos adagolásával

A betegség progresszióján túli kezelés 2

Az alanyok folytathatják a nivolumab és ipilimumab kezelést a kezdeti RECIST v1.1 által meghatározott PD-n túlmenően, amennyiben megfelelnek a következő kritériumoknak:

• A vizsgáló által értékelt klinikai előny, és nincs gyors betegség progresszió
• Az alany tolerálja a vizsgálati kezelést
• Stabil teljesítmény állapot
• A progresszión túli kezelés nem késlelteti a küszöbön álló beavatkozást a betegség progressziójának súlyos szövődményeinek (pl. központi idegrendszeri áttétek) megelőzésére. Az eredeti PD-t követő 4 héten ±5 napon belül nyomon követési vizsgálatot kell végezni annak megállapítására, hogy fennáll-e a betegség folyamatos progressziója . A további szkenneléseket 8 hetente kell elvégezni, amíg a további progressziót nem állapítják meg.

A vizsgálati kezelést véglegesen fel kell függeszteni a további progresszió esetén.

KELLEMZŐ ESEMÉNYEK: LISTÁJA ÉS JELENTÉSI KÖVETELMÉNYEK Az AE-ket az NCI CTCAE 5.0-s verziója szerint osztályozzák és rögzítik a vizsgálat során és a követési időszak alatt. A toxicitásokat a súlyosság, az ok-okozati összefüggés, a toxicitási osztályozás és a kísérleti kezeléssel kapcsolatos intézkedések alapján kell jellemezni.

A nemkívánatos esemény azonosítása:

Minden gyulladásos eseményt, különösen azokat, amelyek reagálhatnak a szteroidokra, lehetséges nemkívánatos eseménynek kell tekinteni. A legtöbb ilyen esemény nem azonosítható a fizikális vizsgálat során. Meg kell jegyezni, hogy a betegek nem feltétlenül jelentenek ezekről a tünetekről, vagy más szakorvoshoz fordulhatnak, akik nem megfelelő kezelést, például hatásos hasmenéscsillapítót adnak a rezisztens hasmenés leküzdésére. Ezenkívül az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy bizonyos mellékhatások a kezelés megkezdése után több héttel jelentkezhetnek.

A gyulladásos események korai diagnózisa és kezelési beavatkozása segíthet megelőzni a szövődmények, például a GI-perforáció előfordulását. A GI-vel (hasmenés és vastagbélgyulladás) és a bőrrel (kiütés és viszketés) kapcsolatos toxicitások a leggyakoribb gyulladásos események, amelyeket az ipilimumabbal végzett vizsgálatok során jelentettek.

A Nivolumab+ipilimumab kombinációja hasonló típusú mellékhatásokkal rendelkező biztonsági profilt eredményez, mint bármelyik szer önmagában, de bizonyos esetekben nagyobb gyakorisággal. Általánosságban elmondható, hogy a dózis késleltetése és megfigyelése megfelelő az alacsony fokú mellékhatások esetén. Közepes és magas fokú mellékhatások esetén kortikoszteroidokkal végzett immunszuppressziót kell alkalmazni. Amint az AE javulni kezdett, a kortikoszteroidok csökkenthetők körülbelül 3 hétről 6 hétre (az AE súlyosságától függően). A bármely kombinációs kezeléssel kapcsolatosnak tekintett nemkívánatos események kezelése hasonló a bármelyik ágens által önmagában okozott nemkívánatos események kezeléséhez, és ugyanazokat a biztonságkezelési algoritmusokat használja.

A betegeknél fel kell mérni az enterocolitis, dermatitis, neuropathia és endokrinopátia jeleit és tüneteit; és a klinikai kémiai adatokat (beleértve a májfunkciós és pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat) kiinduláskor és rendszeres időközönként értékelni kell.

A nemkívánatos események kezelésének áttekintése A nagyon enyhe mellékhatások mellett az első lépés az összes vizsgálati immunterápia lefolytatása. Az esetek többségében megfontolandó a szteroidokkal történő korai beavatkozás, amelyet esetleg a vizsgálati terápiás szerek újraindítása követ.

A feltételezett immunmediált AE értékelése során minden erőfeszítést meg kell tenni a daganatos, fertőző, metabolikus, toxikus vagy egyéb etiológiai okok kizárására. Szerológiai, immunológiai, képalkotó és esetenként szövettani (például biopsziával igazolt limfocita) adatokkal végzett biopszia felhasználható az immunmediált toxicitás diagnózisának alátámasztására vagy az AE alternatív okának támogatására.

Általánosságban elmondható, hogy súlyos immunmediált nemkívánatos események esetén a nivolumab és/vagy az ipilimumab adását véglegesen fel kell függeszteni, és szisztematikus, nagy dózisú kortikoszteroid kezelést kell kezdeni. Mérsékelt immunmediált nemkívánatos események esetén az ipilimumab alkalmazását le kell állítani vagy el kell halasztani, és mérlegelni kell a közepes dózisú kortikoszteroidok alkalmazását. Javulás esetén a kortikoszteroidokat fokozatosan, legalább 1 hónapon keresztül csökkenteni kell.

A vizsgált gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést orvos határozza meg, és az összes nemkívánatos esemény (AE) értékelésére kell használni.

A súlyos mellékhatás meghatározása A súlyos események közé tartozik többek között az allergiás hörgőgörcs miatti intenzív kezelés a sürgősségi osztályon vagy otthon; vérzavarok vagy görcsök, amelyek nem eredményeznek kórházi kezelést.) A potenciális gyógyszer okozta májkárosodás (DILI) szintén fontos orvosi eseménynek számít.

Egy fertőző ágensnek a vizsgált gyógyszeren keresztül történő átvitelének gyanúja SAE. Bár a terhesség, a túladagolás, a rák és a potenciális gyógyszer okozta májkárosodás (DILI) a szabályozási meghatározás szerint nem mindig súlyos, ezeket az eseményeket SAE-ként kell kezelni. A vizsgálati végpont minden olyan összetevőjét, amelyet a vizsgálati terápiával kapcsolatosnak tekintenek, SAE-ként kell jelenteni.

MEGJEGYZÉS: A következő kórházi kezelések nem minősülnek SAE-nek:

• a sürgősségi osztályon vagy más kórházi osztályon való látogatás < 24 óra
• a beleegyezés aláírása előtt tervezett tervezett műtét
• rutin állapotfelmérés, amely felvételt tesz szükségessé az egészségi állapot kiindulási állapota/trendje miatt (pl. rutin kolonoszkópia).
• Orvosi/sebészeti felvétel, kivéve a betegség orvoslását, és a vizsgálatba való belépés előtt tervezett.
• Más életkörülmény miatt történt felvétel, amely nincs hatással az egészségi állapotra, és nem igényel orvosi/sebészeti beavatkozást.
• Felvétel a rákellenes terápia alkalmazására egyéb SAE hiányában (az onkológiai protokollokra vonatkozik)

Súlyos mellékhatások összegyűjtése és jelentése Minden olyan SAE-t össze kell gyűjteni, amely a szűrési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 100 napon belül fordul elő. Azon alanyok, akiket véletlenszerűen besoroltak és soha nem kezeltek vizsgálati gyógyszerrel, a véletlen besorolás időpontjától számított 30 napig gyűjteni kell a SAE-t. Adott esetben össze kell gyűjteni a későbbi, protokollban meghatározott eljárásokhoz (pl. nyomon követett bőrbiopsziához) kapcsolódó SAE-ket.

A vizsgálónak jelentenie kell minden olyan SAE-t, amely ezen időszakok után következik be, és amelyről feltételezhető, hogy a vizsgált gyógyszerrel vagy a protokollban meghatározott eljárással kapcsolatos.

SAE-jelentést kell kitölteni minden olyan esetről, amikor kétség merül fel annak súlyosságával kapcsolatban.

Ha a vizsgáló úgy véli, hogy egy SAE potenciálisan összefügg a vizsgálat körülményeivel (például a korábbi terápia megszakításával vagy egy vizsgálati eljárás szövődményével), a kapcsolatot meg kell határozni.

A vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos vagy nem kapcsolódó SAE-ket és a terhességeket jelenteni kell a BMS-nek (vagy a kijelölt személynek) az esemény észlelését követő 24 órán belül. A SAE-ket rögzíteni kell a SAE jelentési űrlapon; terhességek egy terhességi felügyeleti űrlapon. A papíralapú nyomtatványokat e-mailben vagy megerősített faxon (faxon) kell továbbítani. Ezenkívül a helyi IRB tájékoztatást kap a helyi szabályozás szerint.

Ha kezdetben csak korlátozott információ áll rendelkezésre, nyomon követési jelentések szükségesek. (Megjegyzés: A nyomon követési SAE-jelentéseknek ugyanaz(oka)t a vizsgálói kifejezés(eke)t kell tartalmazniuk, amelyeket eredetileg jelentettek.) Ha egy folyamatban lévő SAE intenzitása vagy kapcsolata megváltozik a vizsgált gyógyszerrel, vagy ha új információ válik elérhetővé, 24 órán belül nyomon követési SAE-jelentést kell küldeni a BMS-nek (vagy a kijelölt személynek) ugyanezen eljárás szerint.

Minden SAE-t követni kell a megoldáshoz vagy stabilizáláshoz. A Vizsgáló a BMS-től bekéri a SAE egyeztetési jelentést, és mellékeli a BMS protokoll számát 3 havonta, valamint az adatbázis zárolása vagy a végső adatösszegzés előtt.

Nem súlyos mellékhatások összegyűjtése és jelentése A nem súlyos mellékhatások gyűjtését az alanynak a vizsgálatban való részvételhez való írásbeli beleegyezését követően kell elkezdeni, és ezt követni kell a nemkívánatos esemény 1-es fokozatra történő megoldásához vagy stabilizálásához, vagy SAE-ként kell jelenteni, ha súlyossá válnak. . Nyomon követés szükséges olyan nem súlyos mellékhatások esetén is, amelyek a vizsgálati gyógyszer megszakítását vagy abbahagyását okozzák, valamint azokat, akik jelen vannak a vizsgálati kezelés végén. Minden AE-t rögzíteni kell a CRF-en.

Minden nem súlyos nemkívánatos eseményt folyamatosan össze kell gyűjteni a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 28 napig.

A terhességi nyomozónak haladéktalanul értesítenie kell a BMS-t a terhességi eseményről, és az eseményről való tudomásszerzést követő 24 órán belül kitöltenie és továbbítania kell egy terhességi megfigyelési űrlapot, a SAE jelentési eljárásainak megfelelően.

Abban a ritka esetben, amikor úgy gondolják, hogy a vizsgálati gyógyszer folytatásának előnyei meghaladják a kockázatot, a terhes alany alapos megbeszélés után folytathatja a vizsgálati gyógyszert, ha azt a helyi szabályozás lehetővé teszi.

A vizsgálat megszakítására és nyomon követésére vonatkozó protokollban előírt eljárásokat el kell végezni az alanyon, kivéve, ha a terhesség ellenjavallt (pl. röntgenvizsgálatok). Ha indokolt, más megfelelő terhesség-követési eljárásokat kell fontolóra venni.

A terhesség lefolyására vonatkozó nyomon követési információkat, ideértve a perinatális és újszülöttkori eredményeket, valamint adott esetben az utódok adatait is jelenteni kell a terhességi felügyeleti űrlapon.

A nivolumab-kezelésben részesülő és fogamzóképes nőkkel szexuális életet folytató férfiakat utasítani kell, hogy az utolsó nivolumab adag után 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást.

Annak érdekében, hogy a női partnertől bármilyen terhesség-megfigyelési információt begyűjtsön, a női partnernek alá kell írnia egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot ezen információk közzétételéhez. A terhességgel kapcsolatos információkat a Terhességfelügyeleti űrlapon gyűjtjük össze, és jelentjük a BMS-nek.

Túladagolás Túladagolásnak minősül egy termék bármely adagjának véletlen vagy szándékos beadása, amelyet túlzottnak és orvosilag fontosnak tartanak. Minden túladagolást SAE-ként kell jelenteni.

Potenciális gyógyszer okozta májsérülés (DILI) A meghatározott kritériumoknak megfelelő potenciális DILI minden előfordulását SAE-ként kell jelenteni.

A lehetséges DILI a következőképpen definiálható: ALT vagy AST emelkedés a normál felső határának háromszorosa (ULN) ÉS összbilirubin > 2-szerese a normálérték felső határának, kezdeti cholestasis (emelkedett szérum alkalikus foszfatáz) lelet nélkül, ÉS nincs más azonnali AT-emelkedés és hiperbilirubinémia oka. .

A máj AE-kezelési algoritmusát létrehozták (és a protokollban is szerepel).

KORRELATÍV VIZSGÁLATOK Az IO-terápia során a korrelatív vizsgálathoz vér-, széklet- és nyálmintákat vesznek az 1. ciklus 1. napján, majd ezt követően 8 hetente. A betegség elváltozásából biopsziát vesznek a kezelés megkezdése előtt és a 8. héten. A konkrét engedély ezért szerepelni fog a hozzájárulási űrlapon. A szövetbanki tárolásra és tárolásra vonatkozó helyi előírásokat be kell tartani.

A betegség elváltozásából származó friss biopsziás minták a szűrés során (lehetőleg az SBRT helyén) és a 8 hetes képalkotó értékelés során kötelezőek. A progresszió során opcionális szövetbiopsziát kell kérni. (Azoknál a betegeknél, akik nem PD miatt hagyták abba a kezelést, a PD időpontjában szövetbiopsziát kell kérni.

Ezenkívül a meglévő archivált biopsziából (diagnosztikai minta) származó szövetmintákat is benyújtanak, ha rendelkezésre állnak.

STATISZTIKAI SZEMPONTOK

A vizsgálati populációk tartalmazzák a biztonságosságot és a hatékonyságot:

• Biztonság A populációba minden olyan alany tartozik, aki legalább 1 adag ipilimumabot, nivolumabot kap.
• A hatékonysági populáció a Biztonsági Populációban szereplő összes alanyt tartalmazni fogja, legalább 1 regisztrált, a kiindulási állapot utáni betegségértékeléssel. A statisztikai módszerek elsősorban leíró jellegűek. A kategorikus változókat számok és százalékok segítségével összegezzük. A folytonos változókat a teljes szám (n), az átlag, a szórás, a medián és a tartomány (minimum és maximum) összegzi.

Az események arányait összegzik, és Kaplan-Meier becslések is rendelkezésre állnak a PFS-re és az operációs rendszerre, ha a minta mérete megfelelő.

A biztonsági adatokat, beleértve az életjeleket, a laboratóriumi vizsgálati eredményeket, a fizikális vizsgálatokat és a nemkívánatos eseményeket (AE), szükség szerint adagolási és értékelési időpontok szerint összegzik. A kiindulási értékhez képest bekövetkezett változást a laboratóriumi és életjel-paraméterek összefoglaló táblázatai tartalmazzák.