Manutenção Ipilimumabe + Nivolumabe Pós-Quimioterapia de Indução + SBRT para Tratamento de Primeira Linha Estágio IV Câncer de Pâncreas

Este é um estudo de braço único, instituição única, que visa avaliar a eficácia e a segurança da terapia combinada com radiocirurgia nivolumab e ipilimumab como regime de manutenção após quimioterapia de indução de primeira linha em pacientes com câncer pancreático metastático.

A quimioterapia será administrada por um mínimo de 4 ciclos. Os pacientes que não progrediram na quimioterapia receberão SBRT para um tumor primário/metastático, seguido de ipilimumabe (1mg/kg a cada seis semanas) + nivolumabe (360mg a cada três semanas). Após mais 8 semanas, os pacientes serão avaliados quanto à resposta; os respondedores continuarão ipilimumabe + nivolumabe até a progressão da doença, os não respondedores receberão dose muito baixa de radiação para locais metastáticos (isso só será permitido uma vez) antes de continuar ipilimumabe + nivolumabe até a progressão da doença. A imunoterapia será continuada até a progressão da doença ou até 24 meses na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Justificativa do estudo Racional geral em resumo Embora haja evidências de que o sistema imunológico desempenha um papel ativo no câncer pancreático, até agora os inibidores de checkpoint ainda não demonstraram eficácia nessa população. Nossa hipótese é que combinar a irradiação junto com a inibição do checkpoint em uma população de pacientes demonstrando doença estável em um cenário de primeira linha será uma nova abordagem para o tratamento do câncer pancreático.

Justificativa para Combinar Nivolumab e Ipilimumab Os papéis de CTLA-4 e PD-1 na inibição de respostas antitumorais são bastante distintos. Enquanto acredita-se que o CTLA-4 regule a proliferação de células T no início da resposta imune, principalmente nos gânglios linfáticos, o PD-1 suprime as células T em um estágio posterior da resposta imune, principalmente nos tecidos periféricos.

Dados pré-clínicos indicam que a combinação do bloqueio dos receptores PD-1 e CTLA-4 pode melhorar a atividade antitumoral.

Taxas de resposta encorajadoras para a combinação de nivolumab e ipilimumab foram demonstradas em vários tipos de câncer, como melanoma, carcinoma de células renais e câncer de pulmão de células não pequenas.

Devido a preocupações de toxicidade em relação à combinação de nivolumab e ipilimumab, várias doses e esquemas diferentes foram avaliados em um estudo de fase 1 como terapia de primeira linha em pacientes com NSCLC avançado (CA209012). Este estudo identificou um esquema alternativo com um perfil de tolerabilidade aceitável (28% de toxicidade de grau 3-4) e atividade encorajadora (taxa de resposta geral de 31%) - nivolumabe 360 ​​mg/kg a cada 3 semanas mais ipilimumabe 1 mg/kg a cada 6 semanas, e foi, portanto, adotada neste protocolo.

Justificativa para combinar a radiocirurgia com anti-PD-1 e anti-CTLA-4 A radiação de alta dose (como a usada na terapia corporal com radiação estereotáxica - SBRT) induz dano ao DNA e morte celular. A radiação sozinha parece induzir uma resposta imune sistêmica.

A lógica biológica por trás da estratégia é que a radiação causará a liberação de antígenos tumorais imunogênicos de células tumorais moribundas, que serão processadas por células do sistema imunológico adaptativo, eventualmente promovendo o direcionamento específico do tumor pelo sistema imunológico. Espera-se que o sucesso desta estratégia induza e aumente o raramente visto efeito abscopal. Uma possível explicação é que a radiação sozinha raramente induz um rico infiltrado imunológico no tumor moribundo.

A dose de radiação e os esquemas de fracionamento para sinergia ideal entre radioterapia e imunoterapia não estão bem definidos. Três frações de 8 Gy foram combinadas com sucesso com a terapia anti-CTLA-4 em camundongos e surgiram como um regime popular para testes de radiação e imunoterapia e, portanto, foram adotados neste protocolo.

População do estudo Acumulação estimada - 10 pacientes. Os pacientes para o estudo serão identificados nas clínicas de câncer pancreático no Sheba Medical Center com câncer pancreático avançado (estágio IV) no cenário de primeira linha.

Aproximadamente 17 pacientes serão inicialmente avaliados no cenário de primeira linha. Estimamos que aproximadamente 50-60% não progredirão em três meses e continuarão a receber o tratamento do estudo. Apenas os não progressores que recebem SBRT e imunoterapia combinada serão avaliados na população ITT.

PLANO DE TRATAMENTO:

A simulação da radiocirurgia estereotáxica será realizada de acordo com a localização da lesão alvo, com TC 3D ou 4D conforme apropriado. Três frações de 8 Gy, tratadas em dias alternados (em casos excepcionais, podem ser tratadas em dias consecutivos).

Nivolumab e Ipilimumab Nivolumab administrado IV durante 30 minutos a uma dose de 360 ​​mg a cada 3 semanas. Ipilimumab administrado IV durante 30 minutos a 1 mg/kg a cada 6 semanas após a administração de nivolumab. No dia da infusão, o nivolumab deve ser administrado primeiro. O ipilimumabe começará pelo menos 30 minutos após o término da infusão de nivolumabe. Nivolumab e ipilimumab serão continuados até a progressão da doença, descontinuação devido a toxicidade, retirada do consentimento ou encerramento do estudo. Em qualquer caso, a medicação não será continuada além de 24 meses. Os indivíduos podem descontinuar apenas o ipilimumabe e continuar o tratamento com nivolumabe se certas circunstâncias forem atendidas. O tratamento além da progressão inicial definida pelo investigador RECIST v1.1 2 é permitido se o investigador tiver avaliado o benefício clínico e estiver tolerando nivolumab e ipilimumab.

Irradiação de baixa dose na primeira progressão No momento da 1ª progressão, a critério do médico, uma única fração de irradiação de baixa dose (2Gy) será aplicada nas lesões metastáticas. Esses pacientes continuarão com imunoterapia - Nivolumab e Ipilimumab de acordo com o protocolo de tratamento. Aproximadamente uma semana antes da irradiação, será necessária uma varredura de simulação. A extensão do campo de baixa radiação dependerá do número e localização das metástases, bem como da viabilidade e segurança do tratamento.

Duração da terapia

Na ausência de atrasos no tratamento devido a evento(s) adverso(s), o tratamento pode continuar até que um dos seguintes critérios se aplique:

• Segunda progressão da doença
• Doença intercorrente que impede a continuação da administração do tratamento
• Evento(s) adverso(s) inaceitável(eis)
• O paciente decide se retirar do estudo
• Alterações gerais ou específicas na condição do paciente tornam o paciente inaceitável para tratamento adicional no julgamento do investigador
• Progressão clínica
• Não adesão do paciente
• Gravidez
• Rescisão do estudo pelo patrocinador
• O fabricante do medicamento não pode mais fornecer o agente do estudo
• Em qualquer caso, a medicação não será continuada além de 24 meses.

Duração do acompanhamento Após a remoção do tratamento do estudo, os pacientes retornarão à clínica para uma visita FU de curto prazo 28 dias após a última dose do tratamento do estudo.

A primeira FU de longo prazo deve ser realizada 100 dias após a última dose do medicamento do estudo e, a partir de então, a cada 90 dias, até a morte, término do estudo ou retirada do consentimento, o que ocorrer primeiro. Além disso, os pacientes em acompanhamento de sobrevivência serão contatados após o corte de dados para a análise primária e todas as análises de sobrevivência subsequentes para fornecer dados de sobrevivência completos. Esses contatos geralmente devem ocorrer dentro de 7 dias após o corte de dados.

• Todos os pacientes que iniciam os tratamentos do estudo devem ser acompanhados.
• as informações podem ser obtidas por meio de contato telefônico, anotações do paciente ou registros públicos.
• Se o centro souber que um paciente morreu antes da análise final, os dados devem ser preenchidos nesse momento.
• Os pacientes que descontinuam o tratamento antes da progressão devem continuar a ter avaliações RECIST (a cada 8 semanas a partir do início do tratamento do estudo), até a confirmação da progressão objetiva da doença, conforme definido pelo RECIST 1.1.

Critérios de atraso de dose: As avaliações de tumor para todos os indivíduos devem continuar de acordo com o protocolo, mesmo se a dosagem for atrasada.

A administração de nivolumab e ipilimumab deve ser adiada pelo seguinte:

• Qualquer evento adverso não cutâneo relacionado ao medicamento de Grau ≥ 2, exceto fadiga e anormalidades laboratoriais
• Qualquer EA cutâneo de Grau ≥ 3 relacionado a drogas

• Qualquer anormalidade laboratorial relacionada ao medicamento de Grau ≥ 3, com as seguintes exceções para linfopenia, AST, ALT ou bilirrubina total ou amilase ou lipase assintomática:

  • A linfopenia de grau 3 não requer um atraso na dose
  • Se um indivíduo tiver uma AST, ALT ou bilirrubina total de linha de base que esteja dentro dos limites normais, atrase a dosagem para toxicidade de Grau ≥ 2 relacionada ao medicamento
  • Se um indivíduo tiver AST, ALT ou bilirrubina total de linha de base dentro da faixa de toxicidade de Grau 1, atrase a dosagem para toxicidade de Grau ≥ 3 relacionada ao medicamento
  • Qualquer anormalidade da amilase ou lipase Grau ≥ 3 relacionada ao medicamento que não esteja associada a sintomas ou manifestações clínicas de pancreatite não requer atraso na dose. O investigador principal deve ser consultado para tais anormalidades de grau ≥ 3 de amilase ou lipase.
• Qualquer EA, anormalidade laboratorial ou doença intercorrente que, na opinião do investigador, justifique o adiamento da dose da medicação do estudo.

Indivíduos recebendo ipilimumabe em combinação com nivolumabe que apresentam toxicidades relacionadas ao medicamento que atendem aos critérios para atraso na dose devem ter ambos os medicamentos (ipilimumabe e nivolumabe) adiados até que os critérios de retratamento sejam atendidos. As exceções se aplicam aos critérios de retratamento após o atraso na dose de ipilimumabe e nivolumabe para anormalidades de grau ≥ 3 da amilase e da lipase que não estão associadas a sintomas ou manifestações clínicas de pancreatite e que são atribuídas apenas ao ipilimumabe.

Reagendar

• Nivolumabe pode ser adiado até a próxima dose planejada de ipilimumabe se a próxima dose de ipilimumabe for programada para os próximos 12 dias. Isso permitirá que a dosagem periódica de ipilimumabe seja sincronizada com a dosagem de nivolumabe.
• O ipilimumabe deve ser administrado no intervalo especificado, independentemente de quaisquer atrasos nas doses intermediárias de nivolumabe. No entanto, para manter a dosagem sincronizada periódica de ipilimumabe e nivolumabe, os dias de administração de nivolumabe e ipilimumabe podem ser ajustados dentro da janela permitida de +/- 5 dias, desde que doses consecutivas de nivolumabe sejam administradas com pelo menos 12 dias de intervalo. O ipilimumabe pode ser adiado além da janela de 5 dias, se necessário, para sincronizar com a próxima dose de nivolumabe.
• Se uma dose de ipilimumabe for atrasada além de 6 semanas da dose anterior de ipilimumabe, as doses subsequentes de ipilimumabe devem ser reprogramadas para manter o intervalo de 6 semanas entre as doses consecutivas de ipilimumabe. O ipilimumab não pode ser retomado antes de 6 semanas (+/- 5 dias) após a dose anterior de ipilimumab.
• Um atraso na dose de ipilimumabe que resulta em nenhuma dosagem de ipilimumabe por > 12 semanas requer a descontinuação de ipilimumabe, com exceções conforme observado no protocolo do estudo.
• O atraso na dose de nivolumab que resulta na interrupção do tratamento de > 6 semanas requer a descontinuação do tratamento, com exceções conforme observado

Reduções de dose Não haverá reduções de dose para nivolumab ou ipilimumab.

Critérios para Retomar a Dosagem

Os indivíduos podem retomar o tratamento com nivolumab e/ou ipilimumab quando o(s) EA(s) relacionado(s) ao medicamento resolver(em) para Grau ≤ 1 ou linha de base, com as seguintes exceções:

• Os indivíduos podem retomar o tratamento na presença de fadiga de Grau 2.
• Indivíduos que não tiveram um EA cutâneo de Grau 3 relacionado ao medicamento podem retomar o tratamento na presença de toxicidade cutânea de Grau 2.
• Indivíduos com AST/ALT de Grau 1 basal ou bilirrubina total que necessitem de atrasos na dose por razões diferentes de uma mudança de 2 graus em AST/ALT ou bilirrubina total podem retomar o tratamento na presença de AST/ALT de Grau 2 OU bilirrubina total.
• Indivíduos com valores combinados de AST/ALT de Grau 2 e bilirrubina total que atendam aos parâmetros de descontinuação devem ter o tratamento descontinuado permanentemente.
• Toxicidade pulmonar relacionada a drogas, diarreia ou colite devem ter sido resolvidas antes do tratamento ser retomado.
• Para Nivolumab: Indivíduos com pneumonite persistente de Grau 1 após a conclusão de uma redução gradual de esteroides por pelo menos 1 mês podem ser elegíveis para retratamento se discutidos e aprovados pelo Investigador Principal.
• Indivíduos que receberam corticosteroides sistêmicos para tratamento de qualquer toxicidade relacionada ao medicamento devem interromper os corticosteroides ou reduzir gradualmente para uma dose equivalente de prednisona ≤ 10 mg/dia.
• Endocrinopatias relacionadas a medicamentos adequadamente controladas apenas com reposição hormonal fisiológica podem retomar o tratamento após consulta com o Investigador Principal.
• Em geral, os indivíduos que atendem aos critérios para retomar o ipilimumabe também terão preenchido os critérios para retomar o nivolumabe, portanto, deve ser possível sincronizar a dosagem de ambos os medicamentos ao retomar o ipilimumabe. Para facilitar isso, os dias de administração de nivolumab e ipilimumab podem ser ajustados dentro da janela permitida de +/- 5 dias, desde que doses consecutivas de nivolumab sejam administradas com pelo menos 12 dias de intervalo.
• Uma exceção a ser observada é quando as doses de ipilimumabe e nivolumabe são atrasadas devido a anormalidades de grau ≥ 3 da amilase ou lipase relacionadas ao medicamento não associadas a sintomas ou manifestações clínicas de pancreatite. Se o investigador avaliar que a anormalidade da amilase ou lipase está relacionada ao ipilimumabe e não relacionada ao nivolumabe, o nivolumabe pode ser retomado quando a anormalidade da amilase ou lipase for resolvida para Grau < 3, mas o ipilimumabe só pode ser retomado quando a anormalidade da amilase ou lipase for resolvida para Grau 1 ou linha de base. A atribuição do investigador dessa toxicidade à dosagem de ipilimumabe deve ser claramente anotada no prontuário médico do paciente. O Investigador Principal deve ser consultado antes de retomar o nivolumab em tais assuntos

Critérios de descontinuação do tratamento com nivolumabe:

• Qualquer uveíte ou dor ocular ou visão turva relacionada ao medicamento de Grau 2 que não responda à terapia tópica e não melhore para a gravidade de Grau 1 dentro do período de retratamento OU requer tratamento sistêmico.
• Qualquer pneumonite de grau ≥ 2 relacionada a medicamentos ou doença pulmonar intersticial que não se resolva com atraso na dose e esteróides sistêmicos (consulte também Algoritmo de gerenciamento de eventos adversos pulmonares).
• Qualquer broncoespasmo Grau 3 relacionado a drogas, reação de hipersensibilidade ou reação à infusão, independentemente da duração.

• Qualquer evento adverso não cutâneo de Grau 3 relacionado ao medicamento com duração > 7 dias, com as seguintes exceções para uveíte, pneumonite, broncoespasmo, diarreia, colite, toxicidade neurológica, reações de hipersensibilidade, reações à infusão, endocrinopatias e anormalidades laboratoriais:

  • Uveíte, pneumonite, broncoespasmo, diarreia, colite, toxicidade neurológica, reação de hipersensibilidade ou reação à infusão de qualquer duração requerem descontinuação.
  • Endocrinopatias relacionadas a drogas de grau 3 adequadamente controladas apenas com reposição hormonal fisiológica não requerem descontinuação.
  • Anormalidades laboratoriais de Grau 3 relacionadas ao medicamento não requerem descontinuação do tratamento, exceto:
  • Trombocitopenia relacionada ao medicamento de grau 3 > 7 dias ou associada a sangramento requer descontinuação.

  • Qualquer anormalidade no teste de função hepática (LFT) relacionada a medicamentos que atenda aos seguintes critérios requer descontinuação (consulte também Algoritmo de gerenciamento de eventos adversos hepáticos):

    • AST ou ALT > 5-10 x LSN por > 2 semanas
    • Bilirrubina total > 5 x LSN
    • AST ou ALT concomitante > 3 x LSN e bilirrubina total > 2 x LSN

• Qualquer evento adverso relacionado ao medicamento ou anormalidade laboratorial de Grau 4, exceto os seguintes eventos, que não requerem descontinuação:

  • Neutropenia de grau 4 ≤ 7 dias
  • Linfopenia ou leucopenia grau 4
  • Anormalidades isoladas de amilase ou lipase de Grau 4 que não estão associadas a sintomas ou manifestações clínicas de pancreatite e diminuem para < Grau 4 dentro de 1 semana após o início. O Investigador Principal deve ser consultado para anormalidades de Grau 4 de amilase ou lipase
  • Desequilíbrios/anormalidades eletrolíticas isolados de Grau 4 que não estão associados a sequelas clínicas e são corrigidos com suplementação/manejo apropriado dentro de 72 horas após seu início
  • Os eventos adversos de endocrinopatia de grau 4 relacionados a medicamentos, como insuficiência adrenal, deficiência de ACTH, hiper ou hipotireoidismo ou intolerância à glicose, que se resolvem ou são adequadamente controlados com reposição hormonal fisiológica (corticosteróides, hormônios tireoidianos) ou agentes controladores de glicose, respectivamente, podem não exigir a descontinuação após discussão e aprovação do Pesquisador Principal.
  • Atrasos na dosagem com duração > 6 semanas que ocorram por motivos não relacionados ao medicamento podem ser permitidos se aprovados pelo Investigador Principal. As visitas de estudo periódicas para avaliar a segurança e os estudos laboratoriais também devem continuar a cada 6 semanas ou com mais frequência, se clinicamente indicado durante esses atrasos na dosagem.
• Qualquer evento adverso, anormalidade laboratorial ou doença intercorrente que, na opinião do investigador, apresente um risco clínico substancial para o sujeito com a dosagem contínua de volumabe.

Se os critérios de descontinuação forem atendidos para ipilimumabe, mas não para nivolumabe, o tratamento com nivolumabe pode continuar.

Critérios de Descontinuação do Tratamento com Ipilimumabe:

• Qualquer uveíte ou dor ocular ou visão turva grau ≥ 2 relacionada a medicamentos que não responda à terapia tópica e não melhore para a gravidade de grau 1 em 2 semanas OU requer tratamento sistêmico.
• Qualquer broncoespasmo de Grau ≥3 ou outra reação de hipersensibilidade.
• Qualquer outro efeito adverso não cutâneo de Grau 3 relacionado ao medicamento, com as seguintes exceções para anormalidades laboratoriais, náuseas e vômitos de grau 3, neutropenia e trombocitopenia de grau 3 e endocrinopatias sintomáticas que foram resolvidas (com ou sem substituição hormonal).
• Qualquer anormalidade relacionada ao teste de função hepática (LFT) que atenda aos seguintes critérios requer a descontinuação:

AST ou ALT > 8 x LSN Bilirrubina total > 5 x LSN Simultaneamente AST ou ALT > 3 x LSN e bilirrubina total > 2 x LSN

• Qualquer evento adverso relacionado ao medicamento ou anormalidade laboratorial de Grau 4, exceto os seguintes eventos, que não requerem descontinuação:

  • Neutropenia de grau 4 ≤ 7 dias
  • Linfopenia ou leucopenia grau 4
  • Anormalidades isoladas de amilase ou lipase de Grau 4 que não estão associadas a sintomas ou manifestações clínicas de pancreatite.
  • Anormalidades eletrolíticas isoladas de Grau 4 que não estão associadas a sequelas clínicas e são corrigidas com tratamento adequado dentro de 72 horas após seu início
  • Os eventos adversos de grau 4 relacionados à endocrinopatia, como insuficiência adrenal, deficiência de ACTH, hiper ou hipotireoidismo ou intolerância à glicose, que se resolvem ou são adequadamente controlados com reposição hormonal fisiológica ou agentes controladores de glicose, respectivamente, podem não exigir a interrupção após discussão com o Investigador principal.
• Atrasos na dosagem resultando em nenhuma dosagem de ipilimumabe por > 12 semanas que ocorram por motivos não relacionados ao medicamento podem ser permitidos se aprovados pelo Investigador Principal.
• Qualquer evento adverso, anormalidade laboratorial ou doença intercorrente que, no julgamento do investigador, apresente um risco clínico substancial para o sujeito com dosagem contínua de ipilimumabe

Tratamento Além da Progressão da Doença 2

Os indivíduos terão permissão para continuar com nivolumab e ipilimumab para tratamento além da DP inicial definida pelo RECIST v1.1, desde que atendam aos seguintes critérios:

• Benefício clínico avaliado pelo investigador e sem progressão rápida da doença
• O sujeito está tolerando o tratamento do estudo
• Status de desempenho estável
• O tratamento além da progressão não atrasará uma intervenção iminente para prevenir complicações graves da progressão da doença (por exemplo, metástases no SNC) Uma varredura de acompanhamento deve ser realizada dentro de 4 semanas ± 5 dias da DP original para determinar se houve uma progressão contínua da doença . As varreduras subsequentes devem ser realizadas a cada 8 semanas até que a progressão seja determinada.

O tratamento do estudo deve ser descontinuado permanentemente após a progressão.

EVENTOS ADVERSOS: LISTA E REQUISITOS DE RELATÓRIO Os EAs serão classificados e registrados durante todo o estudo e durante o período de acompanhamento de acordo com o NCI CTCAE versão 5.0. As toxicidades serão caracterizadas em termos de gravidade, causalidade, grau de toxicidade e ação tomada em relação ao tratamento experimental.

Identificação do evento adverso:

Qualquer evento inflamatório, especialmente aqueles que podem responder a esteróides, deve ser considerado um possível evento adverso. A maioria desses eventos não pode ser identificada no exame físico. Deve-se ter em mente que os pacientes podem não relatar esses sintomas ou podem se apresentar a outros especialistas, que podem administrar tratamento inadequado, por exemplo, antidiarréico potente para controlar uma diarreia resistente. Além disso, os médicos devem estar cientes de que alguns efeitos colaterais podem aparecer muitas semanas após o início do tratamento.

O diagnóstico precoce e a intervenção no tratamento de eventos inflamatórios podem ajudar a prevenir a ocorrência de complicações, como a perfuração gastrointestinal. Toxicidades relacionadas a GI (diarreia e colite) e pele (erupção cutânea e prurido) são os eventos inflamatórios mais comuns relatados em estudos com ipilimumabe.

A combinação de Nivolumab+ipilimumab resulta num perfil de segurança com tipos semelhantes de EAs como qualquer um dos agentes isoladamente, mas em alguns casos, com maior frequência. Em geral, os atrasos na dose e a observação são adequados para EAs de baixo grau. Para EAs de grau moderado e alto, a imunossupressão com corticosteroides deve ser utilizada. Uma vez que o EA começou a melhorar, os corticosteróides podem ser reduzidos em aproximadamente 3 semanas a 6 semanas (dependendo da gravidade do EA). O gerenciamento de EAs considerados relacionados a qualquer tratamento combinado é semelhante ao gerenciamento de EAs causados ​​por qualquer um dos agentes isoladamente e utiliza os mesmos algoritmos de gerenciamento de segurança.

Os pacientes devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas de enterocolite, dermatite, neuropatia e endocrinopatia; e químicas clínicas (incluindo função hepática e testes de função da tireoide) devem ser avaliadas no início e em intervalos regulares.

Visão geral do gerenciamento de eventos adversos Além dos efeitos colaterais muito leves, o primeiro passo deve ser suspender todas as imunoterapias do estudo. A intervenção precoce com esteróides deve ser considerada na maioria dos casos, seguida possivelmente pelo reinício dos agentes terapêuticos do estudo.

Durante a avaliação de uma suspeita de EA imunomediado, todos os esforços devem ser feitos para descartar causas neoplásicas, infecciosas, metabólicas, tóxicas ou outras etiológicas. Dados sorológicos, imunológicos, de imagem e, ocasionalmente, biópsia com histologia (por exemplo, linfocítica comprovada por biópsia) podem ser usados ​​para apoiar o diagnóstico de uma toxicidade imunomediada ou apoiar uma causa alternativa do EA.

Em geral, para EAs imunomediados graves, nivolumabe e/ou ipilimumabe devem ser descontinuados permanentemente e terapia sistemática com altas doses de corticosteroides deve ser iniciada. Para EAs imunomediados moderados, o ipilimumabe deve ser suspenso ou adiado, e corticosteroides em dose moderada devem ser considerados. Após a melhora, os corticosteróides devem ser reduzidos gradualmente ao longo de pelo menos 1 mês.

A relação causal com o medicamento do estudo é determinada por um médico e deve ser usada para avaliar todos os eventos adversos (EA).

Definição de Evento Adverso Grave Os eventos graves incluem, mas não estão limitados a, tratamento intensivo em uma sala de emergência ou em casa para broncoespasmo alérgico; discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultam em hospitalização.) A lesão hepática potencial induzida por drogas (DILI) também é considerada um evento médico importante.

A transmissão suspeita de um agente infeccioso através do medicamento do estudo é um SAE. Embora gravidez, overdose, câncer e possível lesão hepática induzida por drogas (DILI) nem sempre sejam graves por definição regulatória, esses eventos devem ser tratados como SAEs. Qualquer componente de um endpoint do estudo que seja considerado relacionado à terapia do estudo deve ser relatado como SAE.

NOTA: As seguintes internações não são consideradas SAEs:

• uma visita à sala de emergência ou outro departamento do hospital < 24 horas
• cirurgia eletiva, planejada antes da assinatura do consentimento
• avaliação de saúde de rotina que requer admissão para linha de base/tendência do estado de saúde (por exemplo, colonoscopia de rotina).
• Admissão médica/cirúrgica que não seja para remediar problemas de saúde e planejada antes da entrada no estudo.
• Admissão por outra circunstância da vida que não afeta o estado de saúde e não requer intervenção médica/cirúrgica.
• Admissão para administração de terapia anticancerígena na ausência de quaisquer outros SAEs (aplica-se a protocolos de oncologia)

Coleta e notificação de eventos adversos graves Todos os SAEs que ocorrem durante o período de triagem e dentro de 100 dias após a última dose do medicamento do estudo devem ser coletados. Os indivíduos, que são randomizados e nunca tratados com o medicamento do estudo, devem ter SAEs coletados por 30 dias a partir da data da randomização. Se aplicável, SAEs relacionados a qualquer procedimento posterior especificado pelo protocolo (por exemplo, uma biópsia de pele de acompanhamento) devem ser coletados.

O investigador deve relatar qualquer SAE que ocorra após esses períodos de tempo e que se acredite estar relacionado ao medicamento do estudo ou procedimento especificado pelo protocolo.

Um relatório SAE deve ser preenchido para qualquer evento em que haja dúvida quanto à sua gravidade.

Se o investigador acreditar que um SAE está potencialmente relacionado às condições do estudo (como a retirada da terapia anterior ou uma complicação de um procedimento do estudo), a relação deve ser especificada.

SAEs, relacionados ou não ao medicamento do estudo, e gestações devem ser relatados à BMS (ou pessoa designada) dentro de 24 horas após o conhecimento do evento. SAEs devem ser registrados no Formulário de Relatório SAE; gravidez em um Formulário de Vigilância de Gravidez. Os formulários em papel devem ser transmitidos por e-mail ou fax confirmado (fax). Além disso, o IRB local será informado de acordo com os regulamentos locais.

Se apenas informações limitadas estiverem inicialmente disponíveis, relatórios de acompanhamento são necessários. (Observação: os relatórios de SAE de acompanhamento devem incluir o(s) mesmo(s) termo(s) do investigador inicialmente relatado(s).) Se um SAE em andamento mudar em sua intensidade ou relação com o medicamento do estudo ou se novas informações estiverem disponíveis, um relatório de SAE de acompanhamento deve ser enviado dentro de 24 horas para BMS (ou designado) usando o mesmo procedimento.

Todos os SAEs devem ser seguidos para resolução ou estabilização. O Investigador solicitará à BMS o relatório de reconciliação SAE e incluirá o número do protocolo BMS a cada 3 meses e antes do bloqueio da base de dados ou resumo final dos dados.

Coleta e notificação de eventos adversos não graves A coleta de informações de EA não graves deve começar após o consentimento por escrito do sujeito para participar do estudo E deve ser seguida até a resolução ou estabilização do evento adverso para grau 1, ou relatado como SAEs se eles se tornarem graves . O acompanhamento também é necessário para EAs não graves que causam interrupção ou descontinuação do medicamento do estudo e para aqueles presentes no final do tratamento do estudo, conforme apropriado. Todos os EAs devem ser registrados no CRF.

Todos os eventos adversos não graves devem ser coletados continuamente durante o período de tratamento e por um período mínimo de 28 dias após a última dose do tratamento do estudo.

O Investigador de Gravidez deve notificar imediatamente a BMS sobre o evento de Gravidez e preencher e encaminhar um Formulário de Vigilância de Gravidez dentro de 24 horas após o conhecimento do evento e de acordo com os procedimentos de relatório SAE.

No caso raro em que o benefício de continuar com o medicamento do estudo supere o risco, a gestante pode continuar com o medicamento do estudo após uma discussão aprofundada, se permitido pelos regulamentos locais.

Os procedimentos exigidos pelo protocolo para descontinuação do estudo e acompanhamento devem ser realizados no sujeito, a menos que contraindicado pela gravidez (por exemplo, estudos de raios-x). Outros procedimentos apropriados de acompanhamento da gravidez devem ser considerados, se indicados.

Informações de acompanhamento sobre o curso da gravidez, incluindo resultado perinatal e neonatal e, quando aplicável, informações sobre a prole devem ser relatadas no Formulário de Vigilância da Gravidez.

Os homens que recebem nivolumab e que são sexualmente ativos com mulheres em idade fértil serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose de nivolumab.

Para coletar qualquer informação de vigilância da gravidez da parceira, a parceira deve assinar um formulário de consentimento informado para a divulgação dessas informações. As informações sobre esta gravidez serão recolhidas no Formulário de Vigilância da Gravidez e comunicadas à BMS.

Superdosagem Uma superdosagem é definida como a administração acidental ou intencional de qualquer dose de um produto que seja considerada excessiva e clinicamente importante. Todas as ocorrências de overdose devem ser relatadas como SAEs.

Lesão hepática potencial induzida por drogas (DILI) Todas as ocorrências de potenciais DILIs, que atendam aos critérios definidos, devem ser relatadas como SAEs .

O potencial DILI é definido como: elevação de ALT ou AST > 3 vezes o limite superior do normal (LSN) E bilirrubina total > 2 vezes LSN, sem achados iniciais de colestase (fosfatase alcalina sérica elevada) E nenhuma outra causa imediata de elevação de AT e hiperbilirrubinemia .

Um algoritmo de gerenciamento de EA hepático foi estabelecido (e é indicado no protocolo).

ESTUDOS CORRELATIVOS Durante a terapia IO, amostras de sangue, fezes e saliva para estudo correlativo serão coletadas no ciclo 1, dia 1 e a cada 8 semanas a partir de então. As biópsias da lesão da doença serão obtidas antes do início do tratamento e em 8 semanas. A permissão específica será, portanto, incluída no formulário de consentimento. Os regulamentos locais para bancos e armazenamento de tecidos serão seguidos.

Amostras de biópsia fresca da lesão da doença durante a triagem (de preferência, no local do SBRT) e na avaliação de imagem de 8 semanas são obrigatórias. A biópsia de tecido opcional será solicitada na progressão. (Para pacientes que interromperam o tratamento por outros motivos que não a DP, a biópsia de tecido será solicitada no momento da DP.

Além disso, amostras de tecido serão enviadas de biópsia arquivada existente (espécime de diagnóstico), se disponível.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

As populações do estudo incluirão segurança e eficácia:

• A população de segurança incluirá todos os indivíduos que recebem pelo menos 1 dose de ipilimumabe, nivolumabe.
• A população de eficácia incluirá todos os indivíduos na população de segurança com pelo menos 1 avaliação de doença pós-basal registrada. Os métodos estatísticos serão principalmente descritivos por natureza. Variáveis ​​categóricas serão resumidas usando números e porcentagens. As variáveis ​​contínuas serão resumidas pelo número total (n), média, desvio padrão, mediana e intervalo (mínimo e máximo).

As taxas de eventos serão resumidas e as estimativas de Kaplan-Meier para PFS e OS também podem ser fornecidas quando o tamanho da amostra for adequado.

Os dados de segurança, incluindo sinais vitais, resultados de testes laboratoriais, exames físicos e eventos adversos (EAs), serão resumidos por dose e pontos de tempo de avaliação, conforme apropriado. A alteração da linha de base será incluída nas tabelas de resumo dos parâmetros laboratoriais e de sinais vitais.