Onderhoud Ipilimumab + Nivolumab Post-inductiechemotherapie + SBRT voor eerstelijnsbehandeling Stadium IV pancreaskanker

Dit is een eenarmige studie in één instelling, die tot doel heeft de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van combinatietherapie met radiochirurgie nivolumab en ipilimumab als onderhoudsregime na eerstelijns inductiechemotherapie bij patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker.

Chemotherapie wordt toegediend gedurende minimaal 4 cycli. Patiënten bij wie chemotherapie geen progressie vertoont, krijgen SBRT voor één primaire/gemetastaseerde tumor, gevolgd door ipilimumab (1 mg/kg elke zes weken) + nivolumab (360 mg elke drie weken). Na nog eens 8 weken zullen patiënten worden beoordeeld op respons; responders zullen doorgaan met ipilimumab + nivolumab tot ziekteprogressie, non-responders zullen een zeer lage dosis bestraling krijgen op metastatische plaatsen (dit is slechts één keer toegestaan) voordat ze doorgaan met ipilimumab + nivolumab tot ziekteprogressie. Immunotherapie wordt voortgezet tot ziekteprogressie of tot 24 maanden bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Onderzoeksmotivatie Algehele rationale in het kort Hoewel er aanwijzingen zijn dat het immuunsysteem een ​​actieve rol speelt bij alvleesklierkanker, moeten checkpoint-remmers tot nu toe de werkzaamheid in deze populatie nog aantonen. Onze hypothese is dat het combineren van bestraling met controlepuntremming in een patiëntenpopulatie die een stabiele ziekte in een eerstelijnssetting aantoont, een nieuwe benadering zal zijn voor de behandeling van alvleesklierkanker.

Rationale voor het combineren van nivolumab en ipilimumab De rollen van CTLA-4 en PD-1 bij het remmen van antitumorresponsen zijn grotendeels verschillend. Terwijl aangenomen wordt dat CTLA-4 T-celproliferatie vroeg in de immuunrespons reguleert, voornamelijk in lymfeklieren, onderdrukt PD-1 T-cellen in een later stadium van de immuunrespons, voornamelijk in perifere weefsels.

Preklinische gegevens geven aan dat de combinatie van PD-1- en CTLA-4-receptorblokkade de antitumoractiviteit kan verbeteren.

Bemoedigende responspercentages voor de combinatie van nivolumab en ipilimumab zijn aangetoond bij verschillende soorten kanker, zoals melanoom, niercelcarcinoom en niet-kleincellige longkanker.

Vanwege toxiciteitsproblemen met betrekking tot de combinatie van nivolumab en ipilimumab, werden verschillende doseringen en schema's geëvalueerd in een fase 1-onderzoek als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderd NSCLC (CA209012). Deze studie identificeerde een alternatief schema met een aanvaardbaar verdraagbaarheidsprofiel (28% graad 3-4 toxiciteit) en bemoedigende activiteit (31% totaal responspercentage) - nivolumab 360 mg/kg elke 3 weken plus ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken, en is daarom in dit protocol overgenomen.

Rationale voor het combineren van radiochirurgie met anti-PD-1 en anti-CTLA-4 Hooggedoseerde straling (zoals gebruikt bij stereotactische stralingslichaamstherapie - SBRT) veroorzaakt DNA-schade en celdood. Straling alleen lijkt een systemische immuunrespons op te wekken.

De biologische grondgedachte achter de strategie is dat straling zal leiden tot het vrijkomen van immunogene tumorantigenen uit stervende tumorcellen, die zullen worden verwerkt door cellen van het adaptieve immuunsysteem, waardoor uiteindelijk tumorspecifieke targeting van de tumor door het immuunsysteem wordt bevorderd. Het succes van deze strategie zal hopelijk het zelden geziene abscopale effect veroorzaken en versterken. Een mogelijke verklaring is dat straling alleen zelden een rijk immuuninfiltraat in de stervende tumor induceert.

Stralingsdosis en fractioneringsschema's voor optimale synergie tussen radiotherapie en immunotherapie zijn niet goed gedefinieerd. Drie fracties van 8 Gy zijn met succes gecombineerd met anti-CTLA-4-therapie bij muizen, en zijn naar voren gekomen als een populair regime voor bestralings-immunotherapie-onderzoeken, en zijn daarom in dit protocol opgenomen.

Studiepopulatie Geschatte opbouw - 10 patiënten. De patiënten voor de studie zullen worden geïdentificeerd in de alvleesklierkankerklinieken van het Sheba Medical Center met gevorderde alvleesklierkanker (stadium IV) in de eerstelijnssetting.

Ongeveer 17 patiënten zullen in eerste instantie worden geëvalueerd in de eerstelijnssetting. We schatten dat ongeveer 50-60% na drie maanden geen vooruitgang zal boeken en dat ze de onderzoeksbehandeling zullen blijven ontvangen. Alleen de non-progressors die SBRT en combinatie-immunotherapie krijgen, zullen worden geëvalueerd in de ITT-populatie.

BEHANDELINGSPLAN:

Stereotactische radiochirurgie Simulatie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de locatie van de doellaesie, met 3D- of 4D-CT, naargelang het geval. Drie fracties van 8 Gy, om de dag behandeld (in uitzonderlijke gevallen op opeenvolgende dagen).

Nivolumab en Ipilimumab Nivolumab intraveneus toegediend gedurende 30 minuten met een dosis van 360 mg elke 3 weken. Ipilimumab intraveneus toegediend gedurende 30 minuten met 1 mg/kg elke 6 weken na toediening van nivolumab. Op de dag van infusie moet eerst nivolumab worden toegediend. Ipilimumab start minimaal 30 minuten na voltooiing van de nivolumab-infusie. Nivolumab en ipilimumab worden voortgezet tot progressie van de ziekte, stopzetting vanwege toxiciteit, intrekking van toestemming of sluiting van het onderzoek. Medicatie wordt in ieder geval niet langer dan 24 maanden voortgezet. Proefpersonen mogen alleen ipilimumab stopzetten en de behandeling met nivolumab voortzetten als aan bepaalde omstandigheden is voldaan. Behandeling die verder gaat dan de initiële door de onderzoeker beoordeelde RECIST v1.1 gedefinieerde progressie 2 is toegestaan ​​als de proefpersoon klinisch voordeel heeft beoordeeld door de onderzoeker en nivolumab en ipilimumab verdraagt.

Lage dosis bestraling bij de eerste progressie Op het moment van de eerste progressie zal, naar goeddunken van de arts, een enkele fractie van een lage dosis bestraling (2Gy) worden gegeven aan de metastatische laesies. Deze patiënten zullen doorgaan met immunotherapie - Nivolumab en Ipilimumab in overeenstemming met het behandelprotocol. Ongeveer een week voor de bestraling is een simulatiescan nodig. De omvang van het lage stralingsveld zal afhangen van het aantal en de locatie van de uitzaaiingen, evenals de haalbaarheid en veiligheid van de behandeling.

Duur van de therapie

Als de behandeling niet wordt uitgesteld vanwege een of meer bijwerkingen, kan de behandeling worden voortgezet totdat een van de volgende criteria van toepassing is:

• Tweede ziekteprogressie
• Bijkomende ziekte die verdere toediening van de behandeling verhindert
• Onaanvaardbare bijwerking(en)
• Patiënt besluit zich terug te trekken uit het onderzoek
• Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de patiënt maken de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbaar voor verdere behandeling
• Klinische progressie
• Niet-naleving door de patiënt
• Zwangerschap
• Beëindiging van het onderzoek door opdrachtgever
• De medicijnfabrikant kan het onderzoeksmiddel niet meer leveren
• Medicatie wordt in ieder geval niet langer dan 24 maanden voortgezet.

Duur van de follow-up Na beëindiging van de onderzoeksbehandeling zullen de patiënten 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling terugkeren naar de kliniek voor een kortdurend FU-bezoek.

De eerste langdurige FU moet 100 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden uitgevoerd, en daarna elke 90 dagen, tot overlijden, beëindiging van het onderzoek of intrekking van de toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Bovendien zullen patiënten in overlevingsfollow-up worden gecontacteerd na de data-cut-off voor de primaire analyse en alle daaropvolgende overlevingsanalyses om volledige overlevingsgegevens te verstrekken. Deze contacten moeten over het algemeen plaatsvinden binnen 7 dagen na het afsnijden van de gegevens.

• Alle patiënten die met de onderzoeksbehandelingen beginnen, moeten worden opgevolgd.
• informatie kan worden verkregen via telefonisch contact, aantekeningen van de patiënt of openbare registers.
• Als de locatie merkt dat een patiënt is overleden voorafgaand aan de definitieve analyse, moeten de gegevens op dat moment worden ingevuld.
• Patiënten die de behandeling stopzetten voordat progressie optreedt, moeten RECIST-beoordelingen blijven ondergaan (elke 8 weken vanaf het begin van de studiebehandeling), tot bevestigde objectieve ziekteprogressie, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.

Criteria voor het uitstellen van de dosis: Tumorbeoordelingen voor alle proefpersonen moeten volgens het protocol worden voortgezet, zelfs als de dosering wordt uitgesteld.

De toediening van nivolumab en ipilimumab moet worden uitgesteld voor het volgende:

• Elke graad ≥ 2 niet-huidgerelateerde, geneesmiddelgerelateerde bijwerking, behalve vermoeidheid en laboratoriumafwijkingen
• Elke geneesmiddelgerelateerde AE ​​van graad ≥ 3 aan de huid

• Elke graad ≥ 3 geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijking met de volgende uitzonderingen voor lymfopenie, ASAT, ALAT of totaal bilirubine of asymptomatische amylase of lipase:

  • Graad 3 lymfopenie vereist geen dosisuitstel
  • Als een proefpersoon een baseline ASAT, ALAT of totaal bilirubine heeft die binnen normale limieten ligt, stel dan de dosering uit voor geneesmiddelgerelateerde graad ≥ 2 toxiciteit
  • Als een proefpersoon baseline ASAT, ALAT of totaal bilirubine binnen het toxiciteitsbereik van Graad 1 heeft, stel dan de dosering uit voor geneesmiddelgerelateerde Graad ≥ 3 toxiciteit
  • Elke geneesmiddelgerelateerde amylase- of lipase-afwijking van graad ≥ 3 die niet gepaard gaat met symptomen of klinische manifestaties van pancreatitis, vereist geen dosisuitstel. De hoofdonderzoeker moet worden geraadpleegd voor dergelijke graad ≥ 3 amylase- of lipase-afwijkingen.
• Elke AE, laboratoriumafwijking of bijkomende ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, uitstel van de dosis studiemedicatie rechtvaardigt.

Proefpersonen die ipilimumab in combinatie met nivolumab krijgen en die geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten hebben die voldoen aan de criteria voor dosisuitstel, moeten beide geneesmiddelen (ipilimumab en nivolumab) uitstellen totdat aan de criteria voor herbehandeling is voldaan. Uitzonderingen zijn van toepassing op de criteria voor herbehandeling na dosisuitstel van ipilimumab en nivolumab voor graad ≥ 3 amylase- en lipaseafwijkingen die niet geassocieerd zijn met symptomen of klinische manifestaties van pancreatitis en die worden toegeschreven aan alleen ipilimumab.

Opnieuw plannen

• Nivolumab kan worden uitgesteld tot de volgende geplande ipilimumab-dosis als de volgende ipilimumab-dosis binnen de komende 12 dagen is gepland. Hierdoor kan de periodieke dosering van ipilimumab worden gesynchroniseerd met de dosering van nivolumab.
• Ipilimumab moet met het gespecificeerde interval worden gedoseerd, ongeacht eventuele vertragingen in tussenliggende doses nivolumab. Om echter een periodieke gesynchroniseerde dosering van ipilimumab en nivolumab te behouden, mogen de doseringsdagen van nivolumab en ipilimumab worden aangepast binnen het toegestane +/- 5-daagse tijdsbestek, zolang opeenvolgende nivolumab-doses met een tussenpoos van ten minste 12 dagen worden gegeven. Ipilimumab kan indien nodig worden uitgesteld tot voorbij het venster van 5 dagen om te synchroniseren met de volgende dosis nivolumab.
• Als een ipilimumab-dosis langer dan 6 weken wordt uitgesteld ten opzichte van de eerdere ipilimumab-dosis, moeten volgende ipilimumab-doses opnieuw worden gepland om het interval van 6 weken tussen opeenvolgende ipilimumab-doses te handhaven. Ipilimumab mag niet eerder dan 6 weken (+/- 5 dagen) na de eerdere ipilimumab-dosis worden hervat.
• Een dosisvertraging van ipilimumab die resulteert in geen toediening van ipilimumab gedurende > 12 weken vereist stopzetting van ipilimumab, met uitzonderingen zoals vermeld in het onderzoeksprotocol.
• Dosisuitstel van nivolumab dat resulteert in een onderbreking van de behandeling van > 6 weken vereist stopzetting van de behandeling, met uitzonderingen zoals vermeld

Dosisverlagingen Er zijn geen dosisverlagingen voor nivolumab of ipilimumab.

Criteria om de dosering te hervatten

Proefpersonen kunnen de behandeling met nivolumab en/of ipilimumab hervatten wanneer de geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen verdwijnen tot graad ≤ 1 of baseline, met de volgende uitzonderingen:

• Proefpersonen kunnen de behandeling hervatten in aanwezigheid van graad 2 vermoeidheid.
• Proefpersonen die geen geneesmiddelgerelateerde huidbijwerking van graad 3 hebben ervaren, kunnen de behandeling hervatten in aanwezigheid van huidtoxiciteit van graad 2.
• Proefpersonen met baseline Graad 1 ASAT/ALAT of totaal bilirubine die dosisuitstel nodig hebben om andere redenen dan een 2-graden verschuiving in ASAT/ALAT of totaal bilirubine kunnen de behandeling hervatten in aanwezigheid van Graad 2 ASAT/ALAT OF totaal bilirubine.
• Bij proefpersonen met gecombineerde Graad 2 ASAT/ALAT- en totale bilirubinewaarden die voldoen aan de stopzettingsparameters, moet de behandeling definitief worden stopgezet.
• Geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit, diarree of colitis moet tot de uitgangswaarde zijn verdwenen voordat de behandeling wordt hervat.
• Voor nivolumab: Proefpersonen met aanhoudende graad 1 pneumonitis na voltooiing van een afbouw van steroïden gedurende ten minste 1 maand kunnen in aanmerking komen voor herbehandeling indien besproken met en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
• Proefpersonen die systemische corticosteroïden kregen voor de behandeling van geneesmiddelgerelateerde toxiciteit, moeten geen corticosteroïden meer gebruiken of zijn afgebouwd naar een equivalente dosis prednison ≤ 10 mg/dag.
• Geneesmiddelgerelateerde endocrinopathieën die voldoende onder controle zijn met alleen fysiologische hormoonvervanging kunnen de behandeling hervatten na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Over het algemeen zullen proefpersonen die voldoen aan de criteria om ipilimumab te hervatten, ook voldoen aan de criteria om nivolumab te hervatten, dus het zou haalbaar moeten zijn om de dosering van beide geneesmiddelen te synchroniseren bij het hervatten van ipilimumab. Om dit te vergemakkelijken, kunnen de doseringsdagen van nivolumab en ipilimumab worden aangepast binnen het toegestane +/- 5 dagenvenster, zolang opeenvolgende doses nivolumab met een tussenpoos van ten minste 12 dagen worden gegeven.
• Een uitzondering om op te merken is wanneer de doses ipilimumab en nivolumab worden uitgesteld vanwege geneesmiddelgerelateerde amylase- of lipase-afwijkingen graad ≥ 3 die niet geassocieerd zijn met symptomen of klinische manifestaties van pancreatitis. Als de onderzoeker oordeelt dat de amylase- of lipase-afwijking verband houdt met ipilimumab en niet met nivolumab, kan nivolumab worden hervat wanneer de amylase- of lipase-afwijking is verdwenen tot graad < 3, maar ipilimumab mag alleen worden hervat wanneer de amylase- of lipase-afwijking is opgelost tot graad 1 of basislijn. De toekenning door de onderzoeker van deze toxiciteit aan de ipilimumab-dosering moet duidelijk worden vermeld in het medische dossier van de proefpersoon. De hoofdonderzoeker moet worden geraadpleegd voordat nivolumab bij dergelijke proefpersonen wordt hervat

Criteria voor beëindiging van de behandeling met nivolumab:

• Elke geneesmiddelgerelateerde uveïtis van graad 2 of oogpijn of wazig zien die niet reageert op lokale therapie en die niet verbetert tot graad 1 binnen de herbehandelingsperiode OF die systemische behandeling vereist.
• Elke graad ≥ 2 geneesmiddelgerelateerde pneumonitis of interstitiële longziekte die niet verdwijnt door dosisuitstel en systemische steroïden (zie ook Pulmonary Adverse Event Management Algorithm).
• Elke graad 3 geneesmiddelgerelateerde bronchospasme, overgevoeligheidsreactie of infusiereactie, ongeacht de duur.

• Elke niet-huidgerelateerde bijwerking van graad 3 die > 7 dagen aanhoudt, met de volgende uitzonderingen voor uveïtis, pneumonitis, bronchospasme, diarree, colitis, neurologische toxiciteit, overgevoeligheidsreacties, infusiereacties, endocrinopathieën en laboratoriumafwijkingen:

  • Graad 3 geneesmiddelgerelateerde uveïtis, pneumonitis, bronchospasme, diarree, colitis, neurologische toxiciteit, overgevoeligheidsreactie of infusiereactie van welke duur dan ook, vereist stopzetting.
  • Graad 3 geneesmiddelgerelateerde endocrinopathieën die voldoende onder controle zijn met alleen fysiologische hormoonvervanging vereisen geen stopzetting.
  • Graad 3 geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen vereisen geen stopzetting van de behandeling, behalve:
  • Graad 3 geneesmiddelgerelateerde trombocytopenie > 7 dagen of geassocieerd met bloeding vereist stopzetting.

  • Elke geneesmiddelgerelateerde afwijking van de leverfunctietest (LFT) die aan de volgende criteria voldoet, moet worden stopgezet (zie ook Hepatic Adverse Event Management Algorithm):

    • AST of ALT > 5-10 x ULN gedurende > 2 weken
    • Totaal bilirubine > 5 x ULN
    • Gelijktijdige ASAT of ALAT > 3 x ULN en totaal bilirubine > 2 x ULN

• Elke graad 4 geneesmiddelgerelateerde bijwerking of laboratoriumafwijking, met uitzondering van de volgende voorvallen, waarvoor geen stopzetting vereist is:

  • Graad 4 neutropenie ≤ 7 dagen
  • Graad 4 lymfopenie of leukopenie
  • Geïsoleerde Graad 4 amylase- of lipaseafwijkingen die niet geassocieerd zijn met symptomen of klinische manifestaties van pancreatitis en verminderen tot <Graad 4 binnen 1 week na aanvang. De hoofdonderzoeker moet worden geraadpleegd voor graad 4 amylase- of lipase-afwijkingen
  • Geïsoleerde Graad 4 elektrolytenonevenwichtigheden/afwijkingen die niet geassocieerd zijn met klinische gevolgen en worden gecorrigeerd met suppletie/gepaste behandeling binnen 72 uur na aanvang
  • Graad 4 geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen van endocrinopathie, zoals bijnierinsufficiëntie, ACTH-deficiëntie, hyper- of hypothyreoïdie of glucose-intolerantie, die verdwijnen of adequaat onder controle worden gehouden met respectievelijk fysiologische hormoonvervanging (corticosteroïden, schildklierhormonen) of glucoseregulerende middelen, zijn mogelijk niet stopzetting vereisen na bespreking met en goedkeuring van de hoofdonderzoeker.
  • Doseringsvertragingen van > 6 weken die optreden om niet-drugsgerelateerde redenen kunnen worden toegestaan ​​indien goedgekeurd door de hoofdonderzoeker. Periodieke onderzoeksbezoeken om de veiligheid te beoordelen en laboratoriumonderzoeken moeten ook om de 6 weken worden voortgezet of vaker indien klinisch geïndiceerd tijdens dergelijke doseringsvertragingen.
• Elke bijwerking, laboratoriumafwijking of bijkomende ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, een aanzienlijk klinisch risico voor de proefpersoon vormt bij voortzetting van de dosering van ivolumab.

Als wordt voldaan aan de stopzettingscriteria voor ipilimumab maar niet voor nivolumab, kan de behandeling met nivolumab worden voortgezet.

Criteria voor stopzetting van de behandeling met ipilimumab:

• Elke geneesmiddelgerelateerde uveïtis van graad ≥ 2 of oogpijn of wazig zien die niet reageert op topische therapie en niet binnen 2 weken verbetert tot graad 1 OF systemische behandeling vereist.
• Elke graad ≥3 bronchospasme of andere overgevoeligheidsreactie.
• Elke andere graad 3 niet-huidgerelateerde, geneesmiddelgerelateerde bijwerking met de volgende uitzonderingen voor laboratoriumafwijkingen, graad 3 misselijkheid en braken, graad 3 neutropenie en trombocytopenie, en symptomatische endocrinopathieën die verdwenen (met of zonder hormoonsubstitutie).
• Elke geneesmiddelgerelateerde leverfunctietest (LFT) afwijking die aan de volgende criteria voldoet, moet worden stopgezet:

ASAT of ALAT > 8 x ULN Totaal bilirubine > 5 x ULN Gelijktijdig ASAT of ALAT > 3 x ULN en totaal bilirubine > 2 x ULN

• Elke graad 4 geneesmiddelgerelateerde bijwerking of laboratoriumafwijking, met uitzondering van de volgende voorvallen, waarvoor geen stopzetting vereist is:

  • Graad 4 neutropenie ≤ 7 dagen
  • Graad 4 lymfopenie of leukopenie
  • Geïsoleerde Graad 4 amylase- of lipase-afwijkingen die niet geassocieerd zijn met symptomen of klinische manifestaties van pancreatitis.
  • Geïsoleerde Graad 4 elektrolytenafwijkingen die niet geassocieerd zijn met klinische gevolgen en die binnen 72 uur na het begin worden gecorrigeerd met passend management
  • Graad 4 geneesmiddelgerelateerde endocrinopathie-bijwerkingen zoals bijnierinsufficiëntie, ACTH-deficiëntie, hyper- of hypothyreoïdie of glucose-intolerantie, die verdwijnen of adequaat onder controle worden gehouden met respectievelijk fysiologische hormoonvervanging of glucoseregulerende middelen, hoeven na overleg met de arts mogelijk niet te worden gestaakt. Hoofdonderzoeker.
• Doseringsvertragingen die leiden tot geen toediening van ipilimumab gedurende > 12 weken die optreden om niet-drugsgerelateerde redenen kunnen worden toegestaan ​​indien goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
• Elke bijwerking, laboratoriumafwijking of bijkomende ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, een substantieel klinisch risico voor de proefpersoon vormt bij voortgezette toediening van ipilimumab

Behandeling voorbij ziekteprogressie 2

Proefpersonen mogen nivolumab en ipilimumab blijven gebruiken voor behandeling na de initiële RECIST v1.1 gedefinieerde PD, zolang ze aan de volgende criteria voldoen:

• Door de onderzoeker beoordeeld klinisch voordeel en geen snelle ziekteprogressie
• Proefpersoon verdraagt ​​studiebehandeling
• Stabiele prestatiestatus
• Behandeling na progressie zal een ophanden zijnde interventie niet uitstellen om ernstige complicaties van ziekteprogressie te voorkomen (bijv. CZS-metastasen). . Daaropvolgende scans moeten elke 8 weken worden uitgevoerd totdat verdere progressie is vastgesteld.

De studiebehandeling moet permanent worden stopgezet bij verdere progressie.

ONGEWENSTE GEBEURTENISSEN: LIJST- EN RAPPORTAGEVEREISTEN AE's zullen worden beoordeeld en geregistreerd tijdens het onderzoek en tijdens de follow-upperiode volgens NCI CTCAE versie 5.0. Toxiciteiten zullen worden gekarakteriseerd in termen van ernst, oorzakelijk verband, toxiciteitsgradatie en genomen maatregelen met betrekking tot proefbehandeling.

Identificatie van de bijwerking:

Elke inflammatoire gebeurtenis, vooral degene die op steroïden kunnen reageren, moet als een mogelijke bijwerking worden beschouwd. De meeste van dergelijke gebeurtenissen kunnen bij lichamelijk onderzoek niet worden vastgesteld. Het is mogelijk dat patiënten deze symptomen niet melden, of zich melden bij andere specialisten, die mogelijk een ongepaste behandeling geven, bijvoorbeeld een krachtig antidiarreemiddel om resistente diarree onder controle te krijgen. Bovendien dienen artsen zich ervan bewust te zijn dat sommige bijwerkingen vele weken na de start van de behandeling kunnen optreden.

Vroegtijdige diagnose en behandeling van inflammatoire gebeurtenissen kunnen het optreden van complicaties, zoals gastro-intestinale perforatie, helpen voorkomen. Toxiciteiten gerelateerd aan het maagdarmstelsel (diarree en colitis) en huid (uitslag en pruritus) zijn de meest voorkomende ontstekingsvoorvallen die zijn gemeld in studies met ipilimumab.

De combinatie van zowel Nivolumab+ipilimumab resulteert in een veiligheidsprofiel met vergelijkbare soorten bijwerkingen als elk middel alleen, maar in sommige gevallen met een hogere frequentie. Over het algemeen zijn dosisvertragingen en observatie voldoende voor laaggradige bijwerkingen. Voor matige en hoogwaardige bijwerkingen moet immunosuppressie met corticosteroïden worden gebruikt. Zodra de AE ​​begint te verbeteren, kunnen corticosteroïden in ongeveer 3 weken tot 6 weken worden afgebouwd (afhankelijk van de ernst van de AE). Het beheer van bijwerkingen die worden beschouwd als gerelateerd aan een combinatiebehandeling is vergelijkbaar met het beheer van bijwerkingen veroorzaakt door een van de middelen afzonderlijk en maakt gebruik van dezelfde algoritmen voor veiligheidsbeheer.

Patiënten moeten worden beoordeeld op tekenen en symptomen van enterocolitis, dermatitis, neuropathie en endocrinopathie; en klinische chemie (waaronder leverfunctie- en schildklierfunctietests) moeten bij aanvang en met regelmatige tussenpozen worden geëvalueerd.

Overzicht van de behandeling van bijwerkingen Afgezien van zeer milde bijwerkingen, zou de eerste stap moeten zijn om alle immunotherapieën in de studie uit te voeren. Vroegtijdige interventie met steroïden moet in de meeste gevallen worden overwogen, eventueel gevolgd door het herstarten van de therapeutische studiemiddelen.

Tijdens de evaluatie van een vermoede immuungemedieerde AE ​​moet alles in het werk worden gesteld om neoplastische, infectieuze, metabolische, toxische of andere etiologische oorzaken uit te sluiten. Serologische, immunologische, beeldvormende en soms biopsie met histologische (bijv. door biopsie bewezen lymfocytische) gegevens kunnen worden gebruikt ter ondersteuning van de diagnose van een immuungemedieerde toxiciteit of ter ondersteuning van een alternatieve oorzaak van de AE.

Over het algemeen moet voor ernstige immuungemedieerde bijwerkingen nivolumab en/of ipilimumab permanent worden gestaakt en moet een systematische behandeling met hoge doses corticosteroïden worden gestart. Voor matige immuungemedieerde bijwerkingen moet ipilimumab worden onderbroken of uitgesteld en moeten matige doses corticosteroïden worden overwogen. Bij verbetering moeten de corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd over een periode van ten minste 1 maand.

De oorzakelijke relatie met het onderzoeksgeneesmiddel wordt bepaald door een arts en moet worden gebruikt om alle bijwerkingen (AE) te beoordelen.

Definitie van ernstig ongewenst voorval Ernstige voorvallen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, intensieve behandeling op de spoedeisende hulp of thuis voor allergisch bronchospasme; bloeddyscrasieën of convulsies die niet leiden tot ziekenhuisopname.) Potentiële door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging (DILI) wordt ook als een belangrijke medische gebeurtenis beschouwd.

Vermoedelijke overdracht van een infectieus agens via het onderzoeksgeneesmiddel is een SAE. Hoewel zwangerschap, overdosering, kanker en mogelijke door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging (DILI) volgens de wettelijke definitie niet altijd ernstig zijn, moeten deze gebeurtenissen als SAE's worden behandeld. Elk onderdeel van een onderzoekseindpunt waarvan wordt aangenomen dat het verband houdt met de onderzoekstherapie, moet worden gerapporteerd als SAE.

OPMERKING: De volgende ziekenhuisopnamen worden niet als SAE's beschouwd:

• een bezoek aan de spoedeisende hulp of andere ziekenhuisafdeling < 24 uur
• electieve operatie, gepland voorafgaand aan de ondertekening van de toestemming
• routinematige gezondheidsbeoordeling die opname vereist voor baseline/trending van de gezondheidsstatus (bijv. routinematige colonoscopie).
• Medische/chirurgische opname anders dan om een ​​slechte gezondheid te verhelpen en gepland voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Opname voor een andere levensomstandigheid die geen invloed heeft op de gezondheidstoestand en geen medische/chirurgische tussenkomst vereist.
• Toelating voor toediening van antikankertherapie bij afwezigheid van andere SAE's (geldt voor oncologieprotocollen)

Verzamelen en rapporteren van ernstige ongewenste voorvallen Alle SAE's moeten worden verzameld die optreden tijdens de screeningperiode en binnen 100 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen die gerandomiseerd zijn en nooit met het onderzoeksgeneesmiddel zijn behandeld, moeten SAE's gedurende 30 dagen vanaf de datum van randomisatie laten verzamelen. Indien van toepassing moeten SAE's worden afgenomen die betrekking hebben op een latere in het protocol gespecificeerde procedure (bijv. een vervolghuidbiopsie).

De onderzoeker moet elke SAE melden die na deze tijdsperioden optreedt en waarvan wordt aangenomen dat deze verband houdt met het onderzoeksgeneesmiddel of de in het protocol gespecificeerde procedure.

Een SAE-rapport moet worden ingevuld voor elke gebeurtenis waarbij twijfel bestaat over de ernst ervan.

Als de onderzoeker van mening is dat een SAE mogelijk verband houdt met de omstandigheden van de studie (zoals stopzetting van eerdere therapie of een complicatie van een studieprocedure), moet de relatie worden gespecificeerd.

SAE's, al dan niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, en zwangerschappen moeten binnen 24 uur na kennisname aan BMS (of aangewezen persoon) worden gemeld. SAE's moeten worden geregistreerd op het SAE-meldingsformulier; zwangerschappen op een zwangerschapssurveillanceformulier. Papieren formulieren moeten per e-mail of bevestigde fax (fax) worden verzonden. Bovendien zal de lokale IRB worden geïnformeerd volgens de lokale regelgeving.

Als er in eerste instantie slechts beperkte informatie beschikbaar is, zijn vervolgrapportages vereist. (Opmerking: Follow-up SAE-rapporten moeten dezelfde onderzoekersterm(en) bevatten die oorspronkelijk zijn gerapporteerd.) Als een lopende SAE verandert in de intensiteit of relatie met het onderzoeksgeneesmiddel of als er nieuwe informatie beschikbaar komt, moet binnen 24 uur een vervolg-SAE-rapport naar BMS (of aangewezen persoon) worden gestuurd volgens dezelfde procedure.

Alle SAE's moeten worden gevolgd tot ze zijn opgelost of gestabiliseerd. De onderzoeker vraagt ​​BMS om het SAE-afstemmingsrapport en vermeldt het BMS-protocolnummer elke 3 maanden en voorafgaand aan de vergrendeling van de database of het definitieve gegevensoverzicht.

Verzamelen en rapporteren van niet-ernstige ongewenste voorvallen De verzameling van niet-ernstige bijwerkingen moet beginnen na de schriftelijke toestemming van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek en moet worden gevolgd tot het verdwijnen of stabiliseren van de bijwerking tot graad 1, of gerapporteerd als SAE's als ze ernstig worden . Follow-up is ook vereist voor niet-ernstige bijwerkingen die onderbreking of stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel veroorzaken en voor degenen die aanwezig zijn aan het einde van de onderzoeksbehandeling, indien van toepassing. Alle AE's moeten op het CRF worden geregistreerd.

Alle niet-ernstige bijwerkingen moeten continu worden verzameld tijdens de behandelingsperiode en gedurende minimaal 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Zwangerschapsonderzoeker moet BMS onmiddellijk op de hoogte stellen van een zwangerschapsgebeurtenis en een zwangerschapsbewakingsformulier invullen en doorsturen binnen 24 uur nadat hij op de hoogte is van de gebeurtenis en in overeenstemming met de SAE-rapportageprocedures.

In het zeldzame geval dat men denkt dat het voordeel van het voortzetten van het onderzoeksgeneesmiddel opweegt tegen het risico, mag de zwangere proefpersoon het onderzoeksgeneesmiddel na een grondige discussie voortzetten, indien toegestaan ​​door de lokale regelgeving.

Protocol-vereiste procedures voor stopzetting en follow-up van het onderzoek moeten bij de proefpersoon worden uitgevoerd, tenzij zwangerschap gecontra-indiceerd is (bijv. röntgenonderzoek). Indien geïndiceerd, dienen andere geschikte procedures voor de follow-up van de zwangerschap te worden overwogen.

Vervolginformatie over het verloop van de zwangerschap, inclusief de perinatale en neonatale uitkomst en, indien van toepassing, informatie over het nageslacht moet worden vermeld op het Zwangerschapsbewakingsformulier.

Mannen die nivolumab krijgen en die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, zullen worden geïnstrueerd anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis nivolumab.

Om zwangerschapsbewakingsinformatie van de vrouwelijke partner te verzamelen, moet de vrouwelijke partner een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen voor openbaarmaking van deze informatie. Informatie over deze zwangerschap wordt verzameld op het Zwangerschapsbewakingsformulier en gerapporteerd aan BMS.

Overdosis Een overdosis wordt gedefinieerd als de accidentele of opzettelijke toediening van een dosis van een product die zowel buitensporig als medisch belangrijk wordt geacht. Alle voorvallen van overdosering moeten worden gerapporteerd als SAE's.

Potentiële door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadiging (DILI) Alle gevallen van mogelijke DILI's die aan de gedefinieerde criteria voldoen, moeten worden gerapporteerd als SAE's.

Potentiële DILI wordt gedefinieerd als: ALAT- of ASAT-verhoging > 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) EN Totaal bilirubine > 2 keer ULN, zonder initiële bevindingen van cholestase (verhoogde alkalische fosfatase in het serum), EN Geen andere directe oorzaken van AT-verhoging en hyperbilirubinemie .

Er is een hepatisch AE-managementalgoritme opgesteld (en wordt aangegeven in het protocol).

CORRELATIEVE STUDIES Tijdens IO-therapie worden bloed-, ontlasting- en speekselmonsters genomen voor correlatief onderzoek, cyclus 1 Dag 1 van en daarna elke 8 weken. Biopsieën van de ziektelaesie zullen worden verkregen voorafgaand aan de start van de behandeling en na 8 weken. Specifieke toestemming zal daarom worden opgenomen in het toestemmingsformulier. De lokale regelgeving voor tissuebanking en -opslag zal worden gevolgd.

Verse biopsiespecimens van ziektelaesie tijdens screening (bij voorkeur op de plaats van SBRT) en na 8 weken beeldvormende beoordeling zijn verplicht. Optionele weefselbiopsie zal worden aangevraagd bij progressie. (Voor patiënten die om andere redenen dan PD zijn gestopt met de behandeling, zal weefselbiopsie worden aangevraagd op het moment van PD.

Daarnaast zullen weefselmonsters worden ingediend van bestaande gearchiveerde biopsie (diagnostisch monster), indien beschikbaar.

STATISTISCHE OVERWEGINGEN

Studiepopulaties omvatten veiligheid en werkzaamheid:

• Veiligheid De populatie omvat alle proefpersonen die ten minste 1 dosis ipilimumab, nivolumab krijgen.
• Doeltreffendheidspopulatie omvat alle proefpersonen in de veiligheidspopulatie met ten minste 1 geregistreerde post-baseline ziektebeoordeling. Statistische methoden zullen voornamelijk beschrijvend van aard zijn. Categorische variabelen worden samengevat met getallen en percentages. Continue variabelen worden samengevat op totaal aantal (n), gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan en bereik (minimum en maximum).

Gebeurtenispercentages zullen worden samengevat en Kaplan-Meier-schattingen voor PFS en OS kunnen ook worden verstrekt wanneer de steekproefomvang voldoende is.

Veiligheidsgegevens, waaronder vitale functies, laboratoriumtestresultaten, lichamelijk onderzoek en ongewenste voorvallen (AE's), zullen worden samengevat op basis van dosis en beoordelingstijdstippen, indien van toepassing. Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde worden opgenomen in overzichtstabellen voor laboratorium- en vitale functies.