慢性リンパ性白血病における運動による腫瘍細胞と免疫細胞の動員

抗分化クラスター（CD）20免疫療法の反復サイクルは、多数の慢性リンパ性白血病（CLL）細胞を殺すのに効果的ですが、末梢血循環では、最小残存病変（MRD）が骨髄および二次リンパ球にびまん性に持続しますリンパ節や脾臓などの臓器。 これにはいくつかの理由があると考えられています。 まず、リンパ系コンパートメントに隔離された悪性細胞は、間質の微小環境から保護されます。 たとえば、T 細胞、樹状細胞、およびマクロファージは、CLL の生存を延長する増殖促進およびアポトーシス抑制シグナル伝達経路を放出します。 その結果、リンパ組織内の CLL 細胞は、血中を移動する CLL 細胞よりも、抗 CD20 免疫療法の影響を受けにくくなります。 これは、循環 CLL 細胞が保護的な間質微小環境に埋め込まれていないためである可能性があります。 第二に、抗体依存性細胞傷害 (ADCC、すなわち、CLL 細胞に対する抗 CD20 免疫療法によって誘発される主要な作用機序) を発揮するために、NK 細胞は、CD56dim NK 細胞によって発現される分子である CD16 を発現する必要があります。 しかし、これらの強力な NK 細胞は、NK 細胞がより豊富に存在する血液から二次リンパ組織に移動することができません。 したがって、CLL 細胞はリンパ組織の NK 細胞から「隠れる」ことができ、継続的な生存を保証します。 CLL 微小環境の生存促進機能に照らして、MRD を検出および治療するための新しいアプローチが求められています。

人間の生理学で最も再現された発見の 1 つで、中程度から激しい強度の有酸素運動の試合中に、末梢血中の免疫細胞の頻度が約 50 ～ 100% 大幅に増加することが繰り返し示されています。 この反応は、運動中の血行力の増加とカテコールアミンのレベルの増加によって引き起こされる、血管内の限界プールからの免疫細胞の再分布、および脾臓、骨髄、リンパ節などのリンパ器官からの血液への再分布を反映しています。 運動によって誘発されるカテコールアミンのレベルが上昇すると、リンパ球の細胞表面にあるベータ 2 アドレナリン受容体が血管内皮からの剥離を誘発し、運動中に末梢血循環へのリンパ球の動員を促進します。運動後1時間の運動前の値。 血液中への免疫細胞の移動は、好中球、単球、リンパ球など、すべての主要な免疫細胞タイプで構成されています。 関与するアドレナリン作動メカニズムにより、細胞表面でベータ 2 アドレナリン受容体の発現が最も高いサブタイプが優先的に動員されます。 NK 細胞は最も運動に反応する T リンパ球集団であり、次に CD8+ T 細胞、B 細胞、CD4+ T 細胞が続きます。 B 細胞はベータ 2 アドレナリン受容体を発現するため、運動誘発性カテコールアミンを介した動員を受けやすくなります。 健康な人では、サイクリング、ランニング、ローイング、レジスタンス運動など、さまざまな種類の運動中に血中の B 細胞の頻度が約 50 ～ 100% 増加します。 さらに、急性心理的ストレスのげっ歯類モデル (運動と同様のアドレナリン作動性反応を誘発する) は、同様の B 細胞動員パターンを示しました。 追加のげっ歯類モデルは、急性ストレッサーが B 細胞を骨髄からリダイレクトするように見えることを観察し、運動に応答して動員された B 細胞がリンパ組織から動員された可能性があることを示唆しています。 免疫細胞動態に対するこれらの変化を考えると、運動はびまん性リンパ組織から末梢血循環にCLL細胞を動員する効果的な手段である可能性があり、これによりCLLにおけるMRDの検出が容易になる可能性があります。

このリンパ組織からの CLL 細胞の運動誘発動員は、抗 CD20 免疫療法の有効性を高める可能性もあります。 実際、このプロセスは、保護的で生存を促進する微小環境から血液循環へのCLL細胞の除去を促進する可能性があります。 CLL 細胞は、増殖と生存を促進する微小環境から外部シグナルを受け取ってリンパ組織で生存します。 さらに、ADCC の主要なエフェクター細胞である CD16+ NK 細胞は、細胞表面にリンパ系ホーミング マーカーを発現せず、強力な ADCC 応答を引き出すためにリンパ系組織に移動できません。 したがって、抗 CD20 モノクローナル抗体 (mAb) による治療の深度と有効性を向上させるためには、リンパ組織内の保護間質微小環境から CLL 細胞を除去し、CLL 細胞が血液循環に移動する戦略を検討する必要があります。 ADCC を誘発できる NK 細胞に遭遇します。 運動は B 細胞を再分配する可能性があり、運動は CD16+ NK 細胞の頻度を血液循環に 500% 以上増加させることも示されています。 したがって、運動は、保護微小環境からのCLL細胞と、ADCCが可能な多数のエフェクターNK細胞の両方を同時に血液循環に動員する可能性があります。 したがって、このプロセスは、抗 CD20 mAb 治療の深度と有効性を改善する可能性を秘めています。

CLL 生存のさまざまな段階で、運動が CLL および CD16+ NK 細胞に及ぼす影響を調べることが重要です。 たとえば、抗 CLL 治療を受けていない CLL 患者は、抗 CLL 治療のような交絡変数の存在なしに、CLL 腫瘍細胞と免疫細胞動態の両方に対する運動の影響を調査できます。疾患関連の罹患率。 実際、監視と待機の CLL 患者には疾患の症状がなく、したがって、CLL 生存者の連続体の後期にある CLL 患者よりも、運動に対する禁忌が少ない可能性があります。

免疫療法に対する運動のアジュバント効果から恩恵を受ける可能性が高いのは、理由により、免疫療法治療のサイクルを受けている患者であるため、抗CLL治療を受けている人々における運動の影響を調査することも正当化されます. したがって、一連の治療を受けている人々が急性運動にどの程度耐えられるかを調査することが不可欠であり、運動の安全性と受容性を評価する必要があります。 さらに、化学免疫療法は免疫抑制を誘発し、運動によって誘発される免疫変化を無効にする可能性があります。 したがって、抗CLL化学免疫療法を受けている人々では、運動が免疫細胞動態および残留CLL腫瘍細胞に及ぼす影響を調査する必要があります。

最後に、抗 CLL 治療の完了後、CLL 寛解期の人々の運動の影響を調べることが必要です。これは、CLL 細胞の運動誘発性動員が抗 CLL 治療後の MRD の検出を促進する可能性があるためです。 いくつかの研究では、臨床的完全寛解 (CR) を達成したが、MRD が検出可能な患者は、残存 CLL 細胞の拡大による疾患の再発を経験する可能性があることが実証されています。 抗 CLL 治療後に MRD が検出されない (血液または骨髄中の白血球 10,000 個あたりの CLL 細胞が 1 個未満) を達成した CLL 患者は、MRD が検出された患者よりも臨床転帰が良好です。 合計 2,457 人の患者を対象とした 11 件の国際研究のメタアナリシスでは、新たに診断された CLL における化学療法または化学免疫療法による治療後の MRD ステータスが検出されないことが、全生存期間および無増悪生存期間と関連していることが観察されました。 したがって、MRD は、疾患の再発を予測するために必要な、腫瘍量の強力な治療後の予後バイオマーカーです。 ただし、CLL の多コンパートメントの性質により、骨髄および二次リンパ組織が残存病変の貯蔵庫として機能する可能性があります。 したがって、運動は、CLL細胞をびまん性部位から血液循環に動員することにより、MRDの検出を促進するために利用でき、抗CLL治療後の患者の疾患進行の特定を潜在的に加速します。 この時点での免疫抑制は運動の効果を妨げる可能性があるため、抗CLL療法の完了後に寛解状態にある人々の免疫能力を評価することも重要です.

このパイロット スタディの仮説は次のとおりです。

• 激しい運動は、CLL 生存のさまざまな段階にある CLL 患者の末梢血中の CLL 腫瘍細胞の頻度を増加させます。
• 激しい運動は、CLL 生存のさまざまな段階にある CLL 患者の末梢血中の免疫細胞 (CD16+ NK 細胞など) の頻度を増加させます。
• 免疫細胞 (例えば、NK 細胞) の運動誘発動員は、ex vivo での CLL 細胞に対する抗 CD20 免疫療法の有効性を改善します。