Mobiliserande tumör- och immunceller via träning vid kronisk lymfatisk leukemi

Medan upprepade cykler av anti-cluster of differentiation (CD)20-immunterapi är effektiva för att döda ett stort antal celler av kronisk lymfatisk leukemi (KLL), kvarstår minimal restsjukdom (MRD) diffust i benmärgen och sekundär lymfoid i den perifera blodcirkulationen. organ som lymfkörtlar och mjälte. Detta tros bero på ett antal anledningar. För det första får maligna celler sekvestrerade i lymfoidkompartment skydd från sin stromala mikromiljö. Till exempel frisätter T-celler, dendritiska celler och makrofager pro-proliferativa och apoptoshämmande signalvägar, som förlänger CLL-överlevnaden. Följaktligen är CLL-celler i lymfoida vävnader mycket mindre mottagliga för anti-CD20-immunterapi än CLL-celler som trafikerar blodet. Detta kan bero på att de cirkulerande CLL-cellerna inte är inbäddade i en skyddande stromal mikromiljö. För det andra, för att utöva antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC; d.v.s. den primära verkningsmekanismen framkallad av anti-CD20-immunterapi mot CLL-celler) behöver NK-celler uttrycka CD16, en molekyl som uttrycks av CD56dim NK-celler. Dessa potenta NK-celler kan dock inte trafikera från blod, där NK-celler är mer rikligt, till sekundära lymfoida vävnader, eftersom NK-celler saknar lymfoida målmarkörer. Således kan CLL-celler "gömma sig" från NK-celler i lymfoid vävnad, vilket säkerställer deras fortsatta överlevnad. I ljuset av de pro-överlevnadsegenskaper som finns i CLL-mikromiljön, eftersträvas nya metoder för att upptäcka och behandla MRD.

Det har upprepade gånger visat sig, i ett av de mest återgivna fynden inom mänsklig fysiologi, att immuncellsfrekvensen i det perifera blodet ökar kraftigt, med cirka 50-100 %, under ett anfall av aerob träning av måttlig till kraftig intensitet. Detta svar återspeglar en omfördelning av immunceller från marginella pooler i blodkärlen, såväl som från lymfoida organ, såsom mjälte, benmärg och lymfkörtlar till blodet, driven av ökade hemodynamiska krafter och ökade nivåer av katekolaminer under träning. Som svar på ökade nivåer av ansträngningsinducerade katekolaminer, inducerar beta-2-adrenerga receptorer på cellytan av lymfocyter att de lossnar från det vaskulära endotelet, vilket främjar mobiliseringen av lymfocyter in i den perifera blodcirkulationen, under ett anfall av träning, och återgår till värden före träningen inom 1 timme efter träning. Migrationen av immunceller till blodet består av alla huvudtyper av immunceller, inklusive neutrofiler, monocyter och lymfocyter. På grund av de ansvariga adrenerga mekanismerna sker en preferentiell mobilisering av subtyperna med det högsta uttrycket av beta-2 adrenerga receptorer på cellytan. NK-celler är den mest träningskänsliga T-lymfocytpopulationen, följt av CD8+ T-celler, B-celler och CD4+ T-celler. B-celler uttrycker beta-2 adrenerga receptorer och är därför mottagliga för mobilisering via ansträngningsinducerade katekolaminer. Hos friska personer ökar B-cellsfrekvensen i blodet med cirka 50-100 % under olika typer av träning inklusive cykling, löpning, rodd och motståndsövning. Dessutom visade en gnagarmodell av akut psykologisk stress - som inducerar liknande adrenerga svar som träning - ett liknande mobiliseringsmönster för B-celler. En ytterligare gnagarmodell observerade att akuta stressfaktorer verkar omdirigera B-celler från benmärgen, vilket tyder på att B-cellerna som mobiliserats som svar på träning kan ha mobiliserats från lymfoid vävnad. Med tanke på dessa förändringar i immuncellkinetiken kan träning vara ett effektivt sätt att mobilisera KLL-celler från diffusa lymfoida vävnader in i den perifera blodcirkulationen, vilket i sin tur kan underlätta upptäckten av MRD i KLL.

Denna träningsinducerade mobilisering av CLL-celler från lymfoida vävnader kan också öka effekten av anti-CD20-immunterapi. Denna process kan faktiskt underlätta avlägsnandet av CLL-celler från skyddande mikromiljöer för överlevnad in i blodcirkulationen. CLL-celler överlever i lymfoid vävnad som tar emot externa signaler från mikromiljön som främjar tillväxt och överlevnad. Dessutom uttrycker CD16+ NK-celler, den primära effektorcellen i ADCC, inte lymfoida målmarkörer på sin cellyta och kan inte trafikera den lymfoida vävnaden för att framkalla potenta ADCC-svar. Därför, för att förbättra djupet och effektiviteten av behandling med anti-CD20 monoklonala antikroppar (mAb), måste strategier utforskas som tar bort CLL-celler från deras skyddande stromala mikromiljö i lymfoida vävnader och mobiliserar in i blodcirkulationen där CLL-celler kommer att möter NK-celler som kan framkalla ADCC. Träning har potential att omfördela B-celler, och träning har också visat sig öka frekvensen av CD16+ NK-celler, med över 500 % in i blodcirkulationen. Därför kan träning mobilisera både CLL-celler från deras skyddande mikromiljö och ett stort antal effektor-NK-celler som kan ADCC in i blodcirkulationen samtidigt. Således har denna process potential att förbättra djupet och effektiviteten av anti-CD20 mAb-behandling.

Det är viktigt att undersöka effekterna av träning på KLL- och CD16+ NK-celler i olika stadier av KLL-överlevnaden. Till exempel, personer med watch and wait CLL, som ännu inte har fått anti-KLL-terapi, möjliggör undersökningar av träningens inverkan på både KLL-tumörcells- och immuncellkinetiken, utan närvaron av förvirrande variabler som anti-KLL-behandlingar, eller sjukdomsrelaterade sjukdomar. Faktum är att personer med watch and wait CLL har inga sjukdomssymtom och kommer därför sannolikt att ha färre kontraindikationer att träna än CLL-patienter senare i CLL-överlevnadskontinuumet.

Det är också berättigat att undersöka effekten av träning hos personer som får anti-KLL-behandlingar, eftersom de som sannolikt kommer att dra nytta av träningens adjuvanseffekter på immunterapi av skäl är patienter som genomgår immunterapibehandlingar. Därför är det viktigt att undersöka hur akut träning tolereras hos personer som genomgår behandlingscykler, och bedömning av säkerheten och acceptansen av träning är motiverad. Dessutom inducerar kemoimmunterapi immunsuppression vilket kan omintetgöra de immunförändringar som induceras av träning. Följaktligen är undersökning av effekterna av träning på immuncellkinetiken, såväl som kvarvarande KLL-tumörceller, motiverad hos personer som får anti-KLL-kemoimmunterapi.

Slutligen krävs det att undersöka effekten av träning hos personer i KLL-remission, efter avslutad anti-KLL-behandling, eftersom all träningsinducerad mobilisering av KLL-celler också kan underlätta upptäckten av MRD efter anti-KLL-behandling. Flera studier har visat att patienter som uppnådde en klinisk fullständig remission (CR) men med detekterbar MRD, kan uppleva ett sjukdomsåterfall på grund av expansion av de kvarvarande CLL-cellerna. Patienter med KLL som uppnår odetekterbar MRD (<1 KLL-cell per 10 000 leukocyter i blod eller benmärg) efter anti-KLL-behandling har bättre kliniska resultat än de med detekterbar MRD. En metaanalys av elva internationella studier med totalt 2457 patienter observerade att odetekterbar MRD-status efter behandling med kemoterapi eller kemoimmunterapi vid nydiagnostiserad KLL är associerad med total och progressionsfri överlevnad. Därför är MRD en robust prognostisk biomarkör efter behandling av tumörbörda, som krävs för att förutsäga sjukdomsåterfall. På grund av den multikompartmentala naturen hos KLL kan emellertid benmärgen och sekundär lymfoidvävnad fungera som reservoarer för kvarvarande sjukdom. Därför kan träning användas för att underlätta upptäckten av MRD genom att mobilisera KLL-celler från diffusa platser in i blodcirkulationen, vilket potentiellt kan påskynda identifieringen av sjukdomsprogression hos patienter efter anti-KLL-behandling. Det är också viktigt att bedöma immunkompetens hos personer i remission efter avslutad anti-KLL-behandling, eftersom all immundämpning vid denna tidpunkt kan hindra alla effekter av träning.

Hypoteserna för denna pilotstudie är följande:

• Ett akut anfall av träning kommer att öka frekvensen av KLL-tumörceller i det perifera blodet hos personer med KLL i olika stadier av KLL-överlevnad.
• Ett akut anfall av träning kommer att öka frekvensen av immunceller (t.ex. CD16+ NK-celler) i det perifera blodet hos personer med KLL i olika stadier av KLL-överlevnad.
• Träningsinducerad mobilisering av immunceller (t.ex. NK-celler) kommer att förbättra effektiviteten av anti-CD20-immunterapi mot CLL-celler ex vivo.