Mobilizace nádorových a imunitních buněk prostřednictvím cvičení u chronické lymfocytární leukémie

Zatímco opakované cykly imunoterapie proti shlukování (CD)20 jsou účinné při zabíjení velkého počtu buněk chronické lymfocytární leukémie (CLL), v periferním krevním oběhu přetrvává minimální reziduální onemocnění (MRD) difúzně v kostní dřeni a sekundárních lymfatických uzlech. orgány, jako jsou lymfatické uzliny a slezina. Má se za to, že je to z několika důvodů. Za prvé, maligní buňky sekvestrované v lymfoidních kompartmentech dostávají ochranu před svým stromálním mikroprostředím. Například T buňky, dendritické buňky a makrofágy uvolňují pro-proliferativní a apoptózu inhibující signální dráhy, které prodlužují přežití CLL. V důsledku toho jsou buňky CLL v lymfoidních tkáních mnohem méně citlivé na imunoterapii anti-CD20 než buňky CLL, které se pohybují v krvi. To může být způsobeno tím, že cirkulující buňky CLL nejsou zabudovány do ochranného stromálního mikroprostředí. Za druhé, aby NK buňky projevovaly buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách (ADCC; tj. primární mechanismus účinku vyvolaný anti-CD20 imunoterapií proti buňkám CLL), musí exprimovat CD16, molekulu exprimovanou CD56dim NK buňkami. Tyto silné NK buňky však nejsou schopny přecházet z krve, kde jsou NK buňky hojnější, do sekundárních lymfoidních tkání, protože NK buňky postrádají lymfoidní naváděcí markery. Buňky CLL jsou tedy schopny se „skrýt“ před NK buňkami v lymfoidní tkáni a zajistit tak jejich pokračující přežití. Ve světle rysů pro-přežití mikroprostředí CLL jsou hledány nové přístupy k detekci a léčbě MRD.

V jednom z nejvíce reprodukovaných poznatků lidské fyziologie bylo opakovaně prokázáno, že frekvence imunitních buněk v periferní krvi se výrazně zvyšuje, přibližně o 50-100 %, během záchvatu aerobního cvičení střední až silné intenzity. Tato reakce odráží redistribuci imunitních buněk z okrajových zásob v krevních cévách, jakož i z lymfoidních orgánů, jako je slezina, kostní dřeň a lymfatické uzliny, do krve, řízenou zvýšenými hemodynamickými silami a zvýšenými hladinami katecholaminů během cvičení. V reakci na zvýšené hladiny katecholaminů vyvolaných cvičením vyvolávají beta-2 adrenergní receptory na buněčném povrchu lymfocytů oddělení od vaskulárního endotelu, čímž podporují mobilizaci lymfocytů do periferního krevního oběhu během zátěže a vracejí se hodnoty před cvičením 1 hodinu po cvičení. Migrace imunitních buněk do krve zahrnuje všechny hlavní typy imunitních buněk, včetně neutrofilů, monocytů a lymfocytů. V důsledku odpovědných adrenergních mechanismů dochází k preferenční mobilizaci podtypů s nejvyšší expresí beta-2 adrenergních receptorů na buněčném povrchu. NK buňky jsou nejvíce na zátěž reagující populaci T lymfocytů, následují CD8+ T buňky, B buňky a CD4+ T buňky. B lymfocyty exprimují beta-2 adrenergní receptory, a jsou proto náchylné k mobilizaci prostřednictvím katecholaminů indukovaných cvičením. U zdravých osob se frekvence B buněk v krvi zvýší přibližně o 50-100 % během různých typů cvičení, včetně cyklistiky, běhu, veslování a odporového cvičení. Kromě toho model akutního psychického stresu na hlodavcích – který vyvolává podobné adrenergní reakce jako cvičení – prokázal podobný vzorec mobilizace B buněk. Další model hlodavců pozoroval, že akutní stresory zřejmě přesměrovávají B buňky z kostní dřeně, což naznačuje, že B buňky mobilizované v reakci na cvičení mohly být mobilizovány z lymfoidní tkáně. Vzhledem k těmto změnám kinetiky imunitních buněk může být cvičení účinným prostředkem mobilizace buněk CLL z difúzních lymfoidních tkání do periferního krevního oběhu, což může naopak usnadnit detekci MRD u CLL.

Tato cvičením indukovaná mobilizace CLL buněk z lymfoidních tkání může také zvýšit účinnost anti-CD20 imunoterapie. Tento proces může skutečně usnadnit odstranění buněk CLL z ochranných mikroprostředí podporujících přežití do krevního oběhu. Buňky CLL přežívají v lymfoidní tkáni přijímající vnější signály z mikroprostředí podporující růst a přežití. Kromě toho CD16+ NK buňky, primární efektorové buňky v ADCC, neexprimují lymfoidní naváděcí markery na svém buněčném povrchu a nemohou se dostat do lymfoidní tkáně, aby vyvolaly silné ADCC odpovědi. Proto, aby se zlepšila hloubka a účinnost léčby anti-CD20 monoklonálními protilátkami (mAb), je třeba prozkoumat strategie, které odstraní buňky CLL z jejich ochranného stromálního mikroprostředí v lymfoidních tkáních a mobilizují je do krevního oběhu, kde budou buňky CLL setkat se s NK buňkami schopnými vyvolat ADCC. Cvičení má potenciál redistribuovat B buňky a bylo také prokázáno, že cvičení zvyšuje frekvenci CD16+ NK buněk o více než 500 % do krevního oběhu. Cvičení tedy může současně mobilizovat jak CLL buňky z jejich ochranného mikroprostředí, tak velké množství efektorových NK buněk schopných ADCC do krevního oběhu. Tento proces má tedy potenciál zlepšit hloubku a účinnost léčby anti-CD20 mAb.

Je důležité zkoumat účinky cvičení na CLL a CD16+ NK buňky v různých fázích přežití CLL. Například lidé s CLL hlídejte a čekejte, kteří dosud nepodstoupili anti-CLL terapii, umožňují zkoumání dopadu cvičení na kinetiku nádorových buněk CLL a imunitních buněk bez přítomnosti matoucích proměnných, jako je léčba anti-CLL, nebo nemocnosti spojené s nemocemi. Lidé s CLL pozor a čekej skutečně nemají žádné symptomy onemocnění, a je tedy pravděpodobné, že budou mít méně kontraindikací ke cvičení než pacienti s CLL později v kontinuu přežití CLL.

Zkoumání dopadu cvičení u lidí léčených anti-CLL je také opodstatněné, protože ti, kteří pravděpodobně profitují z adjuvantních účinků cvičení na imunoterapii, jsou, z důvodu, pacienti podstupující cykly imunoterapie. Je tedy nezbytné prozkoumat, jak je akutní cvičení tolerováno u lidí podstupujících léčebné cykly, a je zaručeno posouzení bezpečnosti a přijatelnosti cvičení. Navíc chemoimunoterapie indukuje imunosupresi, která může anulovat imunitní změny vyvolané cvičením. V souladu s tím je u lidí, kteří dostávají chemoimunoterapii anti-CLL, oprávněné zkoumání účinků cvičení na kinetiku imunitních buněk, stejně jako reziduálních nádorových buněk CLL.

A konečně, zkoumání dopadu cvičení u lidí v remisi CLL po dokončení anti-CLL léčby je nutné, protože jakákoli cvičením indukovaná mobilizace CLL buněk může také usnadnit detekci MRD po léčbě anti-CLL. Několik studií prokázalo, že u pacientů, kteří dosáhli klinické kompletní remise (CR), ale s detekovatelnou MRD, může dojít k relapsu onemocnění v důsledku expanze reziduálních buněk CLL. Pacienti s CLL, kteří po léčbě anti-CLL dosáhnou nedetekovatelné MRD (<1 buňka CLL na 10 000 leukocytů v krvi nebo kostní dřeni), mají lepší klinické výsledky než pacienti s detekovatelnou MRD. Metaanalýza jedenácti mezinárodních studií s celkovým počtem 2457 pacientů zjistila, že nedetekovatelný stav MRD po léčbě chemoterapií nebo chemoimunoterapií u nově diagnostikované CLL je spojen s celkovým přežitím a přežitím bez progrese. Proto je MRD robustním prognostickým biomarkerem nádorové zátěže po léčbě, který je nezbytný pro predikci recidivy onemocnění. Vzhledem k multikompartmentální povaze CLL však kostní dřeň a sekundární lymfoidní tkáň mohou sloužit jako rezervoáry pro reziduální onemocnění. Proto může být cvičení využito k usnadnění detekce MRD mobilizací CLL buněk z difúzních míst do krevního oběhu, čímž se potenciálně urychlí identifikace progrese onemocnění u pacientů po léčbě anti-CLL. Je také důležité posoudit imunitní kompetence u lidí v remisi po dokončení anti-CLL terapie, protože jakákoliv suprese imunity v této době může bránit jakýmkoli účinkům cvičení.

Hypotézy této pilotní studie jsou následující:

• Akutní nápor cvičení zvýší frekvenci nádorových buněk CLL v periferní krvi lidí s CLL v různých fázích přežití CLL.
• Akutní nápor cvičení zvýší frekvenci imunitních buněk (např. CD16+ NK buněk) v periferní krvi lidí s CLL v různých fázích přežití CLL.
• Cvičením indukovaná mobilizace imunitních buněk (např. NK buněk) zlepší účinnost anti-CD20 imunoterapie proti buňkám CLL ex vivo.