Мобилизация опухолевых и иммунных клеток с помощью упражнений при хроническом лимфоцитарном лейкозе

В то время как повторные циклы иммунотерапии против кластерной дифференцировки (CD)20 эффективны для уничтожения большого количества клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), в периферическом кровообращении минимальная остаточная болезнь (МОБ) сохраняется диффузно в костном мозге и вторичных лимфоидных тканях. органов, таких как лимфатические узлы и селезенка. Считается, что это происходит по ряду причин. Во-первых, злокачественные клетки, секвестрированные в лимфоидных компартментах, получают защиту от своего стромального микроокружения. Например, Т-клетки, дендритные клетки и макрофаги высвобождают пролиферативные и ингибирующие апоптоз сигнальные пути, которые продлевают выживаемость при ХЛЛ. Следовательно, клетки CLL в лимфоидных тканях гораздо менее восприимчивы к анти-CD20-иммунотерапии, чем клетки CLL, попадающие в кровь. Это может быть связано с тем, что циркулирующие клетки CLL не встроены в защитное стромальное микроокружение. Во-вторых, для проявления антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC, т. е. основного механизма действия анти-CD20-иммунотерапии против клеток CLL) NK-клетки должны экспрессировать CD16, молекулу, экспрессируемую CD56dim NK-клетками. Однако эти мощные NK-клетки не могут перемещаться из крови, где NK-клетки более многочисленны, во вторичные лимфоидные ткани, потому что в NK-клетках отсутствуют маркеры лимфоидного самонаведения. Таким образом, клетки CLL способны «прятаться» от NK-клеток в лимфоидной ткани, обеспечивая их дальнейшее выживание. В свете особенностей микроокружения ХЛЛ, способствующих выживанию, ведется поиск новых подходов к выявлению и лечению МОБ.

Неоднократно было показано в одном из наиболее воспроизводимых открытий в физиологии человека, что частота иммунных клеток в периферической крови резко возрастает, примерно на 50-100%, во время аэробных упражнений умеренной или высокой интенсивности. Этот ответ отражает перераспределение иммунных клеток из маргинальных пулов в кровеносных сосудах, а также из лимфоидных органов, таких как селезенка, костный мозг и лимфатические узлы, в кровь, вызванное усилением гемодинамических сил и повышением уровня катехоламинов во время физической нагрузки. В ответ на повышенный уровень катехоламинов, индуцированных физической нагрузкой, бета-2-адренорецепторы на клеточной поверхности лимфоцитов индуцируют отслоение от эндотелия сосудов, тем самым способствуя мобилизации лимфоцитов в периферическое кровообращение, во время тренировки возвращаясь в норму. значения до тренировки в течение 1 часа после тренировки. Миграция иммунных клеток в кровь включает все основные типы иммунных клеток, включая нейтрофилы, моноциты и лимфоциты. Из-за ответственных адренергических механизмов происходит предпочтительная мобилизация подтипов с самой высокой экспрессией бета-2-адренорецепторов на поверхности клетки. NK-клетки являются наиболее чувствительной к нагрузке популяцией Т-лимфоцитов, за ними следуют CD8+ T-клетки, B-клетки и CD4+ T-клетки. В-клетки экспрессируют бета-2 адренорецепторы и поэтому восприимчивы к мобилизации посредством катехоламинов, индуцированных физической нагрузкой. У здоровых людей частота В-клеток в крови увеличивается примерно на 50-100% во время различных видов упражнений, включая езду на велосипеде, бег, греблю и упражнения с отягощениями. Более того, модель острого психологического стресса у грызунов, которая вызывает такие же адренергические реакции, как и физическая нагрузка, продемонстрировала аналогичный паттерн мобилизации В-клеток. Дополнительная модель на грызунах показала, что острые стрессоры, по-видимому, перенаправляют В-клетки из костного мозга, предполагая, что В-клетки, мобилизованные в ответ на физическую нагрузку, могли быть мобилизованы из лимфоидной ткани. Учитывая эти изменения в кинетике иммунных клеток, физические упражнения могут быть эффективным средством мобилизации клеток ХЛЛ из диффузных лимфоидных тканей в периферическое кровообращение, что, в свою очередь, может способствовать выявлению МОБ при ХЛЛ.

Эта вызванная физическими упражнениями мобилизация клеток CLL из лимфоидных тканей может также повысить эффективность иммунотерапии против CD20. Действительно, этот процесс может способствовать удалению клеток CLL из защитной микросреды, способствующей выживанию, в кровоток. Клетки CLL выживают в лимфоидной ткани, получая внешние сигналы от микроокружения, способствующие росту и выживанию. Кроме того, CD16+ NK-клетки, первичные эффекторные клетки при АЗКЦ, не экспрессируют маркеры лимфоидного самонаведения на своей клеточной поверхности и не могут перемещаться в лимфоидную ткань, чтобы вызвать мощные ответы АЗКЦ. Таким образом, чтобы улучшить глубину и эффективность лечения моноклональными антителами (мАт) к CD20, необходимо изучить стратегии, которые удаляют клетки ХЛЛ из их защитного стромального микроокружения в лимфоидных тканях и мобилизуют в кровоток, где клетки ХЛЛ будут встречают NK-клетки, способные вызывать ADCC. Упражнения могут перераспределять В-клетки, и также было показано, что упражнения увеличивают частоту CD16+ NK-клеток более чем на 500% в кровотоке. Следовательно, упражнения могут одновременно мобилизовать как клетки CLL из их защитного микроокружения, так и большое количество эффекторных NK-клеток, способных к ADCC, в кровоток. Таким образом, этот процесс может улучшить глубину и эффективность лечения mAb против CD20.

Важно изучить влияние упражнений на ХЛЛ и CD16+ NK-клетки на разных стадиях выживаемости ХЛЛ. Например, люди с ХЛЛ «наблюдай и жди», которые еще не получали терапию против ХЛЛ, позволяют исследовать влияние физических упражнений как на кинетику опухолевых клеток ХЛЛ, так и на кинетику иммунных клеток, без наличия смешанных переменных, таких как лечение против ХЛЛ или заболеваемость, связанная с заболеванием. Действительно, люди с ХЛЛ «наблюдай и жди» не имеют симптомов заболевания и, таким образом, вероятно, имеют меньше противопоказаний к физическим упражнениям, чем пациенты с ХЛЛ на более поздних этапах континуума выживаемости с ХЛЛ.

Исследование влияния упражнений на людей, получающих лечение против ХЛЛ, также оправдано, поскольку те, кто, вероятно, получит пользу от адъювантного воздействия упражнений на иммунотерапию, по той причине, что это пациенты, проходящие циклы иммунотерапевтического лечения. Таким образом, важно изучить, как переносят интенсивные физические нагрузки люди, проходящие циклы лечения, и необходима оценка безопасности и приемлемости физических упражнений. Кроме того, химиоиммунотерапия вызывает подавление иммунитета, что может свести на нет иммунные изменения, вызванные физическими упражнениями. Соответственно, исследование влияния физических упражнений на кинетику иммунных клеток, а также на остаточные опухолевые клетки ХЛЛ является оправданным у людей, получающих химиоиммунотерапию против ХЛЛ.

Наконец, необходимо изучить влияние физических упражнений на людей с ремиссией ХЛЛ после завершения лечения против ХЛЛ, поскольку любая вызванная физической нагрузкой мобилизация клеток ХЛЛ может также способствовать выявлению МОБ после лечения против ХЛЛ. Несколько исследований продемонстрировали, что у пациентов, достигших полной клинической ремиссии (CR), но с обнаруживаемой MRD, может наблюдаться рецидив заболевания из-за роста остаточных клеток CLL. Пациенты с ХЛЛ, достигшие неопределяемой МОБ (<1 клетки ХЛЛ на 10 000 лейкоцитов в крови или костном мозге) после лечения ХЛЛ имеют лучшие клинические результаты, чем пациенты с обнаруживаемой МОБ. Метаанализ одиннадцати международных исследований с участием 2457 пациентов показал, что неопределяемый статус МОБ после лечения химиотерапией или химиоиммунотерапией при впервые диагностированном ХЛЛ связан с общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования. Таким образом, MRD является надежным прогностическим биомаркером опухолевой нагрузки после лечения, необходимым для прогнозирования рецидива заболевания. Однако из-за многокомпонентной природы ХЛЛ костный мозг и вторичная лимфоидная ткань могут служить резервуарами для остаточного заболевания. Таким образом, физические упражнения могут быть использованы для облегчения выявления МОБ путем мобилизации клеток ХЛЛ из диффузных участков в кровоток, что потенциально ускоряет выявление прогрессирования заболевания у пациентов после лечения против ХЛЛ. Также важно оценить иммунную компетентность у людей в состоянии ремиссии после завершения терапии против ХЛЛ, поскольку любое подавление иммунитета в это время может препятствовать любым эффектам физических упражнений.

Гипотезы этого пилотного исследования заключаются в следующем:

• Резкий приступ физической нагрузки увеличит частоту опухолевых клеток ХЛЛ в периферической крови людей с ХЛЛ на разных стадиях выживания ХЛЛ.
• Резкий приступ физической нагрузки увеличивает частоту иммунных клеток (например, CD16+ NK-клеток) в периферической крови людей с ХЛЛ на разных стадиях выживания ХЛЛ.
• Вызванная физическими упражнениями мобилизация иммунных клеток (например, NK-клеток) повысит эффективность анти-CD20-иммунотерапии против клеток CLL ex vivo.