Mobilisation des cellules tumorales et immunitaires par l'exercice dans la leucémie lymphoïde chronique

Alors que des cycles répétés d'immunothérapie anti-cluster de différenciation (CD)20 sont efficaces pour tuer un grand nombre de cellules de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), dans la circulation sanguine périphérique, la maladie résiduelle minimale (MRM) persiste de manière diffuse dans la moelle osseuse et les cellules lymphoïdes secondaires. organes comme les ganglions lymphatiques et la rate. On pense que cela est dû à un certain nombre de raisons. Premièrement, les cellules malignes séquestrées dans les compartiments lymphoïdes reçoivent une protection de leur microenvironnement stromal. Par exemple, les cellules T, les cellules dendritiques et les macrophages libèrent des voies de signalisation pro-prolifératives et inhibant l'apoptose, qui prolongent la survie de la LLC. Par conséquent, les cellules LLC dans les tissus lymphoïdes sont beaucoup moins sensibles à l'immunothérapie anti-CD20 que les cellules LLC qui circulent dans le sang. Cela peut être dû au fait que les cellules LLC en circulation ne sont pas intégrées dans un microenvironnement stromal protecteur. Deuxièmement, pour exercer une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC, c'est-à-dire le principal mécanisme d'action déclenché par l'immunothérapie anti-CD20 contre les cellules LLC), les cellules NK doivent exprimer le CD16, une molécule exprimée par les cellules NK CD56dim. Cependant, ces puissantes cellules NK sont incapables de passer du sang, où les cellules NK sont plus abondantes, aux tissus lymphoïdes secondaires, car les cellules NK manquent de marqueurs de localisation lymphoïde. Ainsi, les cellules LLC sont capables de « se cacher » des cellules NK dans le tissu lymphoïde, assurant ainsi leur survie continue. À la lumière des caractéristiques pro-survie du microenvironnement LLC, de nouvelles approches pour détecter et traiter les MRD sont recherchées.

Il a été démontré à plusieurs reprises, dans l'une des découvertes les plus reproduites en physiologie humaine, que la fréquence des cellules immunitaires dans le sang périphérique augmente profondément, d'environ 50 à 100 %, au cours d'une séance d'exercice aérobie d'intensité modérée à vigoureuse. Cette réponse reflète une redistribution des cellules immunitaires des pools marginaux dans les vaisseaux sanguins, ainsi que des organes lymphoïdes, tels que la rate, la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques dans le sang, entraînée par des forces hémodynamiques accrues et des niveaux accrus de catécholamines pendant l'exercice. En réponse à des niveaux accrus de catécholamines induites par l'exercice, les récepteurs bêta-2 adrénergiques à la surface cellulaire des lymphocytes induisent un détachement de l'endothélium vasculaire, favorisant ainsi la mobilisation des lymphocytes dans la circulation sanguine périphérique, pendant une séance d'exercice, retournant à valeurs pré-exercice dans l'heure qui suit l'exercice. La migration des cellules immunitaires dans le sang comprend tous les principaux types de cellules immunitaires, y compris les neutrophiles, les monocytes et les lymphocytes. En raison des mécanismes adrénergiques responsables, il existe une mobilisation préférentielle des sous-types avec la plus forte expression de récepteurs bêta-2 adrénergiques à la surface cellulaire. Les cellules NK sont la population de lymphocytes T la plus réactive à l'exercice, suivies des cellules T CD8+, des cellules B et des cellules T CD4+. Les lymphocytes B expriment les récepteurs bêta-2 adrénergiques et sont donc susceptibles d'être mobilisés via les catécholamines induites par l'exercice. Chez les personnes en bonne santé, la fréquence des cellules B est augmentée dans le sang d'environ 50 à 100 % au cours de différents types d'exercices, notamment le cyclisme, la course, l'aviron et les exercices de résistance. De plus, un modèle de stress psychologique aigu chez les rongeurs - qui induit des réponses adrénergiques similaires à l'exercice - a démontré un schéma de mobilisation des lymphocytes B similaire. Un modèle de rongeur supplémentaire a observé que les facteurs de stress aigus semblent rediriger les cellules B de la moelle osseuse, ce qui suggère que les cellules B mobilisées en réponse à l'exercice peuvent avoir été mobilisées à partir du tissu lymphoïde. Compte tenu de ces modifications de la cinétique des cellules immunitaires, l'exercice peut être un moyen efficace de mobiliser les cellules LLC des tissus lymphoïdes diffus dans la circulation sanguine périphérique, ce qui peut, à son tour, faciliter la détection de la MRD dans la LLC.

Cette mobilisation induite par l'exercice des cellules LLC des tissus lymphoïdes peut également augmenter l'efficacité de l'immunothérapie anti-CD20. En effet, ce processus peut faciliter l'élimination des cellules LLC des microenvironnements protecteurs et favorables à la survie dans la circulation sanguine. Les cellules LLC survivent dans le tissu lymphoïde en recevant des signaux externes du microenvironnement favorisant la croissance et la survie. De plus, les cellules CD16 + NK, la cellule effectrice principale de l'ADCC, n'expriment pas de marqueurs de ralliement lymphoïde sur leur surface cellulaire et ne peuvent pas se diriger vers le tissu lymphoïde pour déclencher de puissantes réponses ADCC. Par conséquent, afin d'améliorer la profondeur et l'efficacité du traitement avec des anticorps monoclonaux anti-CD20 (mAb), des stratégies doivent être explorées qui éliminent les cellules LLC de leur microenvironnement stromal protecteur dans les tissus lymphoïdes et se mobilisent dans la circulation sanguine où les cellules LLC vont rencontrer des cellules NK capables de déclencher l'ADCC. L'exercice a le potentiel de redistribuer les cellules B, et il a également été démontré que l'exercice augmente la fréquence des cellules NK CD16+, de plus de 500 % dans la circulation sanguine. Par conséquent, l'exercice peut mobiliser à la fois les cellules LLC de leur microenvironnement protecteur et un grand nombre de cellules effectrices NK capables d'ADCC dans la circulation sanguine, simultanément. Ainsi, ce processus a le potentiel d'améliorer la profondeur et l'efficacité du traitement mAb anti-CD20.

Il est important d'examiner les effets de l'exercice sur la LLC et les cellules NK CD16+ à différents stades de la survie à la LLC. Par exemple, les personnes atteintes de LLC watch and wait, qui n'ont pas encore reçu de traitement anti-CLL, permettent d'étudier l'impact de l'exercice sur la cinétique des cellules tumorales et des cellules immunitaires de la LLC, sans la présence de variables confusionnelles telles que les traitements anti-CLL, ou morbidités associées à la maladie. En effet, les personnes atteintes de LLC watch and wait ne présentent aucun symptôme de la maladie et sont donc susceptibles d'avoir moins de contre-indications à l'exercice que les patients LLC plus tard dans le continuum de survie à la LLC.

L'étude de l'impact de l'exercice chez les personnes recevant des traitements anti-CLL est également justifiée, car ceux susceptibles de bénéficier des effets adjuvants de l'exercice sur l'immunothérapie sont, en raison, des patients subissant des cycles de traitement par immunothérapie. Ainsi, il est essentiel d'explorer comment l'exercice aigu est toléré chez les personnes subissant des cycles de traitement, et l'évaluation de la sécurité et de l'acceptabilité de l'exercice est justifiée. De plus, la chimio-immunothérapie induit une immunosuppression qui peut annuler les changements immunitaires induits par l'exercice. En conséquence, l'étude des effets de l'exercice sur la cinétique des cellules immunitaires, ainsi que sur les cellules tumorales résiduelles de la LLC, est justifiée chez les personnes recevant une chimio-immunothérapie anti-CLL.

Enfin, l'examen de l'impact de l'exercice chez les personnes en rémission de la LLC, après l'achèvement du traitement anti-CLL, est nécessaire car toute mobilisation induite par l'exercice des cellules LLC peut également faciliter la détection de la MRD après un traitement anti-CLL. Plusieurs études ont démontré que les patients qui ont obtenu une rémission clinique complète (RC) mais avec une MRD détectable, peuvent connaître une rechute de la maladie en raison de l'expansion des cellules résiduelles de LLC. Les patients atteints de LLC qui obtiennent une MRM indétectable (<1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes dans le sang ou la moelle osseuse), après un traitement anti-CLL, ont de meilleurs résultats cliniques que ceux qui ont une MRM détectable. Une méta-analyse de onze études internationales portant sur un total de 2457 patients a observé qu'un statut de MRD indétectable après un traitement par chimiothérapie ou chimio-immunothérapie dans la LLC nouvellement diagnostiquée est associé à une survie globale et sans progression. Par conséquent, la MRD est un biomarqueur pronostique post-traitement robuste de la charge tumorale, nécessaire pour prédire la récidive de la maladie. Cependant, en raison de la nature multicompartimentale de la LLC, la moelle osseuse et le tissu lymphoïde secondaire peuvent servir de réservoirs pour la maladie résiduelle. Par conséquent, l'exercice peut être utilisé pour faciliter la détection de la MRD en mobilisant les cellules LLC des sites diffus dans la circulation sanguine, accélérant ainsi potentiellement l'identification de la progression de la maladie chez les patients après un traitement anti-CLL. Il est également important d'évaluer la compétence immunitaire des personnes en rémission après la fin du traitement anti-CLL, car toute suppression immunitaire à ce stade peut entraver les effets de l'exercice.

Les hypothèses de cette étude pilote sont les suivantes :

• Une séance d'exercice intense augmentera la fréquence des cellules tumorales LLC dans le sang périphérique des personnes atteintes de LLC à différents stades de survie à la LLC.
• Une séance d'exercice aiguë augmentera la fréquence des cellules immunitaires (par exemple, les cellules NK CD16 +) dans le sang périphérique des personnes atteintes de LLC à différents stades de survie à la LLC.
• La mobilisation induite par l'exercice des cellules immunitaires (par exemple, les cellules NK) améliorera l'efficacité de l'immunothérapie anti-CD20 contre les cellules LLC ex vivo.