Mobilisierung von Tumor- und Immunzellen durch körperliche Betätigung bei chronischer lymphatischer Leukämie

Während wiederholte Zyklen der Anti-Cluster-of-Differenzierung (CD)20-Immuntherapie bei der Abtötung einer großen Anzahl von Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) im peripheren Blutkreislauf wirksam sind, persistiert die minimale Resterkrankung (MRD) diffus im Knochenmark und im sekundären Lymphoid Organe wie Lymphknoten und Milz. Es wird angenommen, dass dies mehrere Gründe hat. Erstens erhalten maligne Zellen, die in lymphatischen Kompartimenten sequestriert sind, Schutz vor ihrer stromalen Mikroumgebung. Beispielsweise setzen T-Zellen, dendritische Zellen und Makrophagen proproliferative und Apoptose-hemmende Signalwege frei, die das Überleben der CLL verlängern. Folglich sind CLL-Zellen in Lymphgeweben viel weniger anfällig für eine Anti-CD20-Immuntherapie als CLL-Zellen, die im Blut transportiert werden. Dies kann daran liegen, dass die zirkulierenden CLL-Zellen nicht in eine schützende stromale Mikroumgebung eingebettet sind. Zweitens müssen NK-Zellen CD16 exprimieren, ein Molekül, das von CD56dim-NK-Zellen exprimiert wird, um eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC; d. h. der primäre Wirkungsmechanismus, der durch eine Anti-CD20-Immuntherapie gegen CLL-Zellen ausgelöst wird) auszuüben. Diese potenten NK-Zellen sind jedoch nicht in der Lage, vom Blut, wo NK-Zellen häufiger vorkommen, zu sekundären Lymphgeweben zu gelangen, da NK-Zellen lymphoide Homing-Marker fehlen. Daher sind CLL-Zellen in der Lage, sich vor NK-Zellen im lymphatischen Gewebe zu „verstecken“ und ihr kontinuierliches Überleben sicherzustellen. Angesichts der überlebensfördernden Merkmale der CLL-Mikroumgebung wird nach neuen Ansätzen zum Nachweis und zur Behandlung von MRD gesucht.

In einer der am häufigsten reproduzierten Erkenntnisse in der menschlichen Physiologie wurde wiederholt gezeigt, dass die Immunzellenfrequenz im peripheren Blut während eines aeroben Trainings von mäßiger bis starker Intensität stark um etwa 50-100% ansteigt. Diese Reaktion spiegelt eine Umverteilung von Immunzellen aus Randpools in den Blutgefäßen sowie aus lymphatischen Organen wie Milz, Knochenmark und Lymphknoten in das Blut wider, die durch erhöhte hämodynamische Kräfte und erhöhte Katecholaminspiegel während des Trainings angetrieben wird. Als Reaktion auf erhöhte Konzentrationen von belastungsinduzierten Katecholaminen induzieren beta-2-adrenerge Rezeptoren auf der Zelloberfläche von Lymphozyten eine Ablösung vom vaskulären Endothel und fördern so die Mobilisierung von Lymphozyten in den peripheren Blutkreislauf, während einer Trainingseinheit Werte vor dem Training in der 1 Stunde nach dem Training. Die Migration von Immunzellen ins Blut umfasst alle wichtigen Immunzelltypen, einschließlich Neutrophile, Monozyten und Lymphozyten. Aufgrund der dafür verantwortlichen adrenergen Mechanismen kommt es zu einer bevorzugten Mobilisierung der Subtypen mit der höchsten Expression von beta-2-adrenergen Rezeptoren auf der Zelloberfläche. NK-Zellen sind die am stärksten auf Belastung reagierende T-Lymphozyten-Population, gefolgt von CD8+-T-Zellen, B-Zellen und CD4+-T-Zellen. B-Zellen exprimieren beta-2-adrenerge Rezeptoren und sind daher anfällig für eine Mobilisierung durch belastungsinduzierte Katecholamine. Bei gesunden Personen erhöht sich die B-Zell-Frequenz im Blut um etwa 50–100 % während verschiedener Arten von körperlicher Betätigung, einschließlich Radfahren, Laufen, Rudern und Widerstandsübungen. Darüber hinaus zeigte ein Nagetiermodell für akuten psychischen Stress – der ähnliche adrenerge Reaktionen wie Bewegung auslöst – ein ähnliches B-Zell-Mobilisierungsmuster. Ein zusätzliches Nagetiermodell beobachtete, dass akute Stressoren B-Zellen aus dem Knochenmark umzuleiten scheinen, was darauf hindeutet, dass die als Reaktion auf körperliche Betätigung mobilisierten B-Zellen möglicherweise aus Lymphgewebe mobilisiert wurden. Angesichts dieser Veränderungen in der Kinetik der Immunzellen kann Bewegung ein wirksames Mittel zur Mobilisierung von CLL-Zellen aus diffusen lymphatischen Geweben in den peripheren Blutkreislauf sein, was wiederum den Nachweis von MRD bei CLL erleichtern kann.

Diese belastungsinduzierte Mobilisierung von CLL-Zellen aus lymphatischen Geweben kann auch die Wirksamkeit einer Anti-CD20-Immuntherapie erhöhen. Tatsächlich kann dieser Prozess die Entfernung von CLL-Zellen aus schützenden, überlebensfördernden Mikroumgebungen in den Blutkreislauf erleichtern. CLL-Zellen überleben in Lymphgewebe, indem sie externe Signale aus der Mikroumgebung empfangen, die Wachstum und Überleben fördern. Darüber hinaus exprimieren CD16+ NK-Zellen, die primären Effektorzellen bei ADCC, keine lymphoiden Homing-Marker auf ihrer Zelloberfläche und können nicht zum lymphoiden Gewebe wandern, um starke ADCC-Antworten hervorzurufen. Um die Tiefe und Wirksamkeit der Behandlung mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern (mAb) zu verbessern, müssen daher Strategien erforscht werden, die CLL-Zellen aus ihrer schützenden stromalen Mikroumgebung in lymphatischen Geweben entfernen und in den Blutkreislauf mobilisieren, wo CLL-Zellen werden auf NK-Zellen treffen, die in der Lage sind, ADCC auszulösen. Bewegung hat das Potenzial, B-Zellen umzuverteilen, und es hat sich auch gezeigt, dass Bewegung die Häufigkeit von CD16+ NK-Zellen um über 500 % in den Blutkreislauf erhöht. Daher kann Bewegung sowohl CLL-Zellen aus ihrer schützenden Mikroumgebung als auch eine große Anzahl von Effektor-NK-Zellen, die zu ADCC fähig sind, gleichzeitig in den Blutkreislauf mobilisieren. Somit hat dieses Verfahren das Potenzial, die Tiefe und Wirksamkeit der Anti-CD20-mAb-Behandlung zu verbessern.

Es ist wichtig, die Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf CLL und CD16+ NK-Zellen in verschiedenen Stadien des CLL-Überlebens zu untersuchen. Zum Beispiel ermöglichen Menschen mit Watch-and-Wait-CLL, die noch keine Anti-CLL-Therapie erhalten haben, Untersuchungen der Auswirkungen von körperlicher Betätigung sowohl auf die Kinetik von CLL-Tumorzellen als auch auf die Kinetik von Immunzellen, ohne dass verwirrende Variablen wie Anti-CLL-Behandlungen vorhanden sind, oder krankheitsassoziierte Morbiditäten. Tatsächlich haben Menschen mit Watch-and-Wait-CLL keine Krankheitssymptome und haben daher wahrscheinlich weniger Kontraindikationen für körperliche Betätigung als CLL-Patienten später im CLL-Überlebenskontinuum.

Die Untersuchung der Auswirkungen von Bewegung bei Personen, die Anti-CLL-Behandlungen erhalten, ist ebenfalls gerechtfertigt, da diejenigen, die wahrscheinlich von den adjuvanten Wirkungen von Bewegung auf die Immuntherapie profitieren, logischerweise Patienten sind, die sich Zyklen einer Immuntherapiebehandlung unterziehen. Daher ist es wichtig zu untersuchen, wie akutes Training von Personen toleriert wird, die sich Behandlungszyklen unterziehen, und eine Bewertung der Sicherheit und Akzeptanz von Training ist gerechtfertigt. Darüber hinaus induziert die Chemoimmuntherapie eine Immunsuppression, die die durch körperliche Betätigung induzierten Immunveränderungen zunichte machen kann. Dementsprechend ist die Untersuchung der Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf die Kinetik der Immunzellen sowie auf verbleibende CLL-Tumorzellen bei Personen gerechtfertigt, die eine Anti-CLL-Chemoimmuntherapie erhalten.

Schließlich ist es erforderlich, die Auswirkungen von körperlicher Betätigung bei Menschen mit CLL-Remission nach Abschluss einer Anti-CLL-Behandlung zu untersuchen, da jede durch körperliche Betätigung induzierte Mobilisierung von CLL-Zellen auch den Nachweis einer MRD nach einer Anti-CLL-Behandlung erleichtern kann. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Patienten, die eine klinische vollständige Remission (CR) erreichten, aber eine nachweisbare MRD aufwiesen, aufgrund der Expansion der verbleibenden CLL-Zellen einen Krankheitsrückfall erleiden können. Patienten mit CLL, die eine nicht nachweisbare MRD (< 1 CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten im Blut oder Knochenmark) erreichen, haben nach einer Anti-CLL-Behandlung bessere klinische Ergebnisse als Patienten mit nachweisbarer MRD. Eine Metaanalyse von elf internationalen Studien mit insgesamt 2457 Patienten beobachtete, dass ein nicht nachweisbarer MRD-Status nach Behandlung mit Chemotherapie oder Chemoimmuntherapie bei neu diagnostizierter CLL mit dem Gesamt- und dem progressionsfreien Überleben assoziiert ist. Daher ist MRD ein robuster prognostischer Biomarker für die Tumorlast nach der Behandlung, der für die Vorhersage eines Wiederauftretens der Krankheit erforderlich ist. Aufgrund der multikompartimentellen Natur der CLL können das Knochenmark und das sekundäre Lymphgewebe jedoch als Reservoir für Resterkrankungen dienen. Daher kann körperliche Betätigung genutzt werden, um die Erkennung von MRD zu erleichtern, indem CLL-Zellen von diffusen Stellen in den Blutkreislauf mobilisiert werden, wodurch möglicherweise die Identifizierung des Fortschreitens der Krankheit bei Patienten nach einer Anti-CLL-Behandlung beschleunigt wird. Es ist auch wichtig, die Immunkompetenz von Personen in Remission nach Abschluss der Anti-CLL-Therapie zu beurteilen, da jede Immunsuppression zu diesem Zeitpunkt die Wirkung von körperlicher Betätigung beeinträchtigen kann.

Die Hypothesen dieser Pilotstudie lauten wie folgt:

• Ein intensives Training erhöht die Häufigkeit von CLL-Tumorzellen im peripheren Blut von Menschen mit CLL in verschiedenen Stadien des CLL-Überlebens.
• Ein intensives Training erhöht die Häufigkeit von Immunzellen (z. B. CD16+ NK-Zellen) im peripheren Blut von Menschen mit CLL in verschiedenen Stadien des CLL-Überlebens.
• Die belastungsinduzierte Mobilisierung von Immunzellen (z. B. NK-Zellen) verbessert die Wirksamkeit der Anti-CD20-Immuntherapie gegen CLL-Zellen ex vivo.