Kasvain- ja immuunisolujen mobilisointi harjoituksen avulla kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa

Vaikka toistuvat erilaistumisklusterin (CD)20-immunoterapian syklit tappavat tehokkaasti suuria määriä kroonista lymfosyyttileukemia (CLL) -soluja, perifeerisessä verenkierrossa minimaalinen jäännössairaus (MRD) jatkuu diffuusisesti luuytimessä ja sekundaarisessa lymfoidissa. elimet, kuten imusolmukkeet ja perna. Tämän uskotaan johtuvan useista syistä. Ensinnäkin pahanlaatuiset solut, jotka on sekvestroitu lymfoidiosastoihin, saavat suojan strooman mikroympäristöstään. Esimerkiksi T-solut, dendriittisolut ja makrofagit vapauttavat proproliferatiivisia ja apoptoosia estäviä signalointireittejä, jotka pidentävät CLL-eloonjäämistä. Tämän seurauksena CLL-solut lymfaattisissa kudoksissa ovat paljon vähemmän herkkiä anti-CD20-immunoterapiolle kuin CLL-solut, jotka liikkuvat veressä. Tämä voi johtua siitä, että kiertävät CLL-solut eivät ole upotettuja suojaavaan stroomamikroympäristöön. Toiseksi vasta-aineriippuvaisen solun sytotoksisuuden (ADCC; eli primaarinen vaikutusmekanismi, jonka anti-CD20-immunoterapia saa aikaan CLL-soluja vastaan) NK-solujen täytyy ilmentää CD16:ta, CD56dim-NK-solujen ekspressoimaa molekyyliä. Nämä voimakkaat NK-solut eivät kuitenkaan pysty kulkeutumaan verestä, jossa NK-soluja on runsaammin, sekundäärisiin imukudoksiin, koska NK-soluista puuttuu lymfoidin suuntautumismarkkereita. Siten CLL-solut pystyvät piiloutumaan NK-soluilta lymfoidikudoksessa varmistaen niiden jatkuvan selviytymisen. CLL-mikroympäristön eloonjäämistä edistävien ominaisuuksien valossa etsitään uusia lähestymistapoja MRD:n havaitsemiseen ja hoitoon.

On toistuvasti osoitettu, yhdessä toistetuimmista havainnoista ihmisen fysiologiassa, että immuunisolujen taajuus perifeerisessä veressä kasvaa perusteellisesti, noin 50-100%, keskivaikean tai voimakkaan aerobisen harjoituksen aikana. Tämä vaste heijastaa immuunisolujen uudelleenjakautumista verisuonten marginaalisista altaista sekä lymfoidisista elimistä, kuten pernasta, luuytimestä ja imusolmukkeista, vereen, mikä johtuu lisääntyneistä hemodynaamisista voimista ja kohonneista katekoliamiinitasoista harjoituksen aikana. Vasteena rasituksen aiheuttamien katekoliamiinien lisääntyneelle tasolle lymfosyyttien solupinnalla olevat beeta-2-adrenergiset reseptorit aiheuttavat irtoamisen verisuonten endoteelistä, mikä edistää lymfosyyttien mobilisoitumista perifeeriseen verenkiertoon harjoituksen aikana ja palaa harjoitusta edeltävän tunnin aikana harjoituksen jälkeen. Immuunisolujen migraatio vereen koostuu kaikista tärkeimmistä immuunisolutyypeistä, mukaan lukien neutrofiilit, monosyytit ja lymfosyytit. Vastuussa olevien adrenergisten mekanismien vuoksi mobilisoituvat ensisijaisesti alatyypit, joilla on suurin beeta-2-adrenergisten reseptorien ilmentyminen solun pinnalla. NK-solut ovat eniten harjoitukseen reagoiva T-lymfosyyttipopulaatio, jota seuraavat CD8+ T-solut, B-solut ja CD4+ T-solut. B-solut ilmentävät beeta-2-adrenergisiä reseptoreita ja ovat siksi alttiita mobilisaatiolle rasituksen aiheuttamien katekoliamiinien kautta. Terveillä ihmisillä B-solutiheys lisääntyy veressä noin 50-100 % erilaisten harjoitusten, kuten pyöräilyn, juoksun, soutu- ja vastustusharjoittelun, aikana. Lisäksi akuutin psykologisen stressin jyrsijämalli - joka indusoi samanlaisia ​​adrenergisiä vasteita kuin harjoitus - osoitti samanlaisen B-solujen mobilisaatiomallin. Toinen jyrsijämalli havaitsi, että akuutit stressitekijät näyttävät ohjaavan B-soluja luuytimestä, mikä viittaa siihen, että harjoituksen seurauksena mobilisoituneet B-solut ovat saattaneet mobilisoitua imukudoksesta. Kun otetaan huomioon nämä muutokset immuunisolukinetiikassa, harjoittelu voi olla tehokas tapa mobilisoida CLL-soluja diffuuseista imukudoksesta perifeeriseen verenkiertoon, mikä voi puolestaan ​​helpottaa MRD:n havaitsemista CLL:ssä.

Tämä harjoituksen aiheuttama CLL-solujen mobilisointi imukudoksesta voi myös lisätä anti-CD20-immunoterapian tehoa. Tämä prosessi voi todellakin helpottaa CLL-solujen poistamista suojaavista, eloonjäämistä edistävistä mikroympäristöistä verenkiertoon. CLL-solut säilyvät hengissä imukudoksessa, jotka vastaanottavat ulkoisia signaaleja mikroympäristöstä, mikä edistää kasvua ja eloonjäämistä. Lisäksi CD16+ NK-solut, ADCC:n ensisijainen efektorisolu, eivät ekspressoi lymfoidihoitumismarkkereita solupinnallaan, eivätkä ne voi liikennöidä lymfoidikudokseen saamaan aikaan voimakkaita ADCC-vasteita. Siksi anti-CD20-monoklonaalisilla vasta-aineilla (mAb) tapahtuvan hoidon syvyyden ja tehokkuuden parantamiseksi on tutkittava strategioita, jotka poistavat CLL-solut suojaavasta stroomamikroympäristöstään lymfoidikudoksissa ja mobilisoidaan verenkiertoon, jossa CLL-solut tulevat kohtaavat NK-soluja, jotka kykenevät saamaan aikaan ADCC:n. Harjoittelulla on potentiaalia jakaa B-soluja uudelleen, ja harjoituksen on myös osoitettu lisäävän CD16+ NK-solujen määrää yli 500 % verenkiertoon. Siksi harjoittelu voi mobilisoida sekä CLL-soluja niiden suojaavasta mikroympäristöstä että suuren määrän ADCC:hen kykeneviä efektori-NK-soluja verenkiertoon samanaikaisesti. Näin ollen tällä menetelmällä on potentiaalia parantaa anti-CD20-mAb-hoidon syvyyttä ja tehokkuutta.

On tärkeää tutkia harjoituksen vaikutuksia CLL- ja CD16+ NK-soluihin CLL-eloonjäämisen eri vaiheissa. Esimerkiksi ihmiset, joilla on watch and wait CLL ja jotka eivät ole vielä saaneet anti-CLL-hoitoa, mahdollistavat harjoituksen vaikutuksen tutkimisen sekä CLL-kasvainsolujen että immuunisolujen kinetiikkaan ilman hämmentäviä muuttujia, kuten anti-CLL-hoitoja, tai sairauksiin liittyvistä sairasteluista. Itse asiassa ihmisillä, joilla on watch and wait CLL, ei ole sairauden oireita, ja heillä on siten todennäköisesti vähemmän vasta-aiheita harjoitteluun kuin CLL-potilailla myöhemmin CLL-selviytymisjatkumossa.

Liikunnan vaikutusten tutkiminen ihmisillä, jotka saavat anti-CLL-hoitoa, on myös perusteltua, koska ne, jotka todennäköisesti hyötyvät liikunnan adjuvanttivaikutuksista immuunihoitoon, ovat syystäkin immunoterapiajaksoja käyvät potilaat. Siksi on olennaista selvittää, kuinka akuutti liikunta siedetään hoitojaksoissa olevilla ihmisillä, ja arvioida liikunnan turvallisuutta ja hyväksyttävyyttä on perusteltua. Lisäksi kemoimmunoterapia indusoi immuunivastetta, mikä voi mitätöidä liikunnan aiheuttamat immuunimuutokset. Näin ollen on perusteltua tutkia harjoituksen vaikutuksia immuunisolukinetiikkaan sekä jäljellä oleviin CLL-kasvainsoluihin ihmisillä, jotka saavat anti-CLL-kemoimmunoterapiaa.

Lopuksi on tutkittava harjoituksen vaikutusta CLL-remissiossa oleviin ihmisiin anti-CLL-hoidon päätyttyä, koska mikä tahansa harjoituksen aiheuttama CLL-solujen mobilisaatio voi myös helpottaa MRD:n havaitsemista anti-CLL-hoidon jälkeen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että potilaat, jotka saavuttivat kliinisen täydellisen remission (CR), mutta joilla on havaittavissa oleva MRD, voivat kokea taudin uusiutumisen jäännös-CLL-solujen laajentumisen vuoksi. KLL-potilailla, jotka saavuttavat havaitsemattoman MRD:n (<1 CLL-solu per 10 000 leukosyyttiä veressä tai luuytimessä) anti-CLL-hoidon jälkeen, on paremmat kliiniset tulokset kuin niillä, joilla on havaittavissa oleva MRD. Yhdentoista kansainvälisen tutkimuksen meta-analyysissä, jossa oli yhteensä 2 457 potilasta, havaittiin, että äskettäin diagnosoidun CLL:n kemoterapian tai kemoimmunoterapian jälkeen havaitsematon MRD-tila liittyy yleiseen ja etenemisvapaaseen eloonjäämiseen. Siksi MRD on vankka hoidon jälkeinen prognostinen kasvaintaakan biomarkkeri, jota tarvitaan sairauden uusiutumisen ennustamiseen. Kuitenkin johtuen CLL:n moniosastoisesta luonteesta luuydin ja sekundaarinen imukudos voivat toimia jäännössairauden varastoina. Siksi harjoittelua voidaan käyttää helpottamaan MRD:n havaitsemista mobilisoimalla CLL-soluja diffuuseista kohdista verenkiertoon, mikä mahdollisesti nopeuttaa taudin etenemisen tunnistamista potilailla anti-CLL-hoidon jälkeen. On myös tärkeää arvioida immuunikykyä remissiossa olevilla ihmisillä anti-CLL-hoidon päätyttyä, koska mikä tahansa immuunivasteen heikentyminen tällä hetkellä voi haitata harjoituksen vaikutuksia.

Tämän pilottitutkimuksen hypoteesit ovat seuraavat:

• Akuutti harjoittelu lisää CLL-kasvainsolujen esiintymistiheyttä KLL-potilaiden ääreisveressä CLL-eloonjäämisen eri vaiheissa.
• Akuutti harjoittelu lisää immuunisolujen (esim. CD16+ NK-solujen) esiintymistiheyttä KLL-potilaiden perifeerisessä veressä CLL-eloonjäämisen eri vaiheissa.
• Harjoituksen aiheuttama immuunisolujen (esim. NK-solujen) mobilisaatio parantaa anti-CD20-immunoterapian tehokkuutta CLL-soluja vastaan ​​ex vivo.