Mobilisering av svulster og immunceller via trening ved kronisk lymfatisk leukemi

Mens gjentatte sykluser med anti-cluster of differentiation (CD)20-immunterapi er effektive til å drepe et stort antall celler i kronisk lymfatisk leukemi (CLL), vedvarer minimal restsykdom (MRD) diffust i benmargen og sekundær lymfoid i den perifere blodsirkulasjonen. organer som lymfeknuter og milt. Dette antas å være av flere årsaker. For det første mottar ondartede celler sekvestrert i lymfoide rom beskyttelse fra deres stromale mikromiljø. For eksempel frigjør T-celler, dendrittiske celler og makrofager pro-proliferative og apoptoseinhiberende signalveier, som forlenger CLL-overlevelsen. Følgelig er CLL-celler i lymfoidvev mye mindre mottakelige for anti-CD20-immunterapi enn CLL-celler som handler i blodet. Dette kan skyldes at de sirkulerende CLL-cellene ikke er innebygd i et beskyttende stromalt mikromiljø. For det andre, for å utøve antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC; det vil si den primære virkningsmekanismen fremkalt av anti-CD20-immunterapi mot CLL-celler) trenger NK-celler å uttrykke CD16, et molekyl uttrykt av CD56dim NK-celler. Disse potente NK-cellene er imidlertid ikke i stand til å transportere fra blod, der NK-celler er mer tallrike, til sekundært lymfoidvev, fordi NK-celler mangler lymfoide målsøkende markører. Dermed er CLL-celler i stand til å "gjemme" seg fra NK-celler i lymfoidvev, og sikre deres pågående overlevelse. I lys av de pro-overlevelsestrekk ved CLL-mikromiljøet, søkes nye tilnærminger for å oppdage og behandle MRD.

Det har gjentatte ganger blitt vist, i et av de mest reproduserte funnene innen menneskelig fysiologi, at immuncellefrekvensen i det perifere blodet øker kraftig, med omtrent 50-100 %, under et anfall med aerob trening av moderat til kraftig intensitet. Denne responsen reflekterer en omfordeling av immunceller fra marginale bassenger i blodårene, så vel som fra lymfoide organer, som milt, benmarg og lymfeknuter inn i blodet, drevet av økte hemodynamiske krefter og økte nivåer av katekolaminer under trening. Som respons på økte nivåer av anstrengelsesinduserte katekolaminer, induserer beta-2 adrenerge reseptorer på celleoverflaten til lymfocytter løsrivelse fra det vaskulære endotelet, og fremmer dermed mobiliseringen av lymfocytter inn i den perifere blodsirkulasjonen, under et anfall av trening, og returnerer til verdier før trening i 1 time etter trening. Migrasjonen av immunceller til blod består av alle hovedtyper av immunceller, inkludert nøytrofiler, monocytter og lymfocytter. På grunn av de ansvarlige adrenerge mekanismene er det en foretrukket mobilisering av subtypene med høyest ekspresjon av beta-2 adrenerge reseptorer på celleoverflaten. NK-celler er den mest treningsresponsive T-lymfocyttpopulasjonen, etterfulgt av CD8+ T-celler, B-celler og CD4+ T-celler. B-celler uttrykker beta-2 adrenerge reseptorer og er derfor mottakelige for mobilisering via anstrengelsesinduserte katekolaminer. Hos friske personer økes B-cellefrekvensen i blodet med omtrent 50-100 % under ulike typer trening, inkludert sykling, løping, roing og motstandstrening. Videre viste en gnagermodell for akutt psykologisk stress - som induserer lignende adrenerge responser som trening - et lignende mobiliseringsmønster for B-celler. En ekstra gnagermodell observerte at akutte stressfaktorer ser ut til å omdirigere B-celler fra benmargen, noe som tyder på at B-cellene mobilisert som respons på trening kan ha blitt mobilisert fra lymfoidvev. Gitt disse endringene i immuncellekinetikk, kan trening være et effektivt middel for å mobilisere KLL-celler fra diffust lymfoidt vev inn i den perifere blodsirkulasjonen, noe som igjen kan lette påvisningen av MRD i KLL.

Denne treningsinduserte mobiliseringen av CLL-celler fra lymfoidvev kan også øke effekten av anti-CD20-immunterapi. Faktisk kan denne prosessen lette fjerning av CLL-celler fra beskyttende mikromiljøer for overlevelse inn i blodsirkulasjonen. CLL-celler overlever i lymfoidvev og mottar eksterne signaler fra mikromiljøet som fremmer vekst og overlevelse. Videre uttrykker ikke CD16+ NK-celler, den primære effektorcellen i ADCC, lymfoide homing-markører på celleoverflaten, og kan ikke trafikkere til lymfoidvevet for å fremkalle potente ADCC-responser. Derfor, for å forbedre dybden og effektiviteten av behandling med anti-CD20 monoklonale antistoffer (mAb), må strategier utforskes som fjerner CLL-celler fra deres beskyttende stromale mikromiljø i lymfoidvev, og mobiliserer inn i blodsirkulasjonen der CLL-celler vil møter NK-celler som er i stand til å fremkalle ADCC. Trening har potensial til å omfordele B-celler, og trening har også vist seg å øke frekvensen av CD16+ NK-celler, med over 500 % inn i blodsirkulasjonen. Derfor kan trening mobilisere både CLL-celler fra deres beskyttende mikromiljø og et stort antall effektor-NK-celler som er i stand til ADCC, inn i blodsirkulasjonen samtidig. Dermed har denne prosessen potensial til å forbedre dybden og effektiviteten til anti-CD20 mAb-behandling.

Det er viktig å undersøke effekten av trening på CLL- og CD16+ NK-celler på ulike stadier av CLL-overlevelsen. For eksempel muliggjør personer med watch and wait CLL, som ennå ikke har mottatt anti-CLL-behandling, undersøkelser av effekten av trening på både KLL-svulstcelle- og immuncellekinetikk, uten tilstedeværelse av forstyrrende variabler som anti-CLL-behandlinger, eller sykdomsrelaterte sykdommer. Faktisk har personer med watch and wait CLL ingen sykdomssymptomer og vil derfor sannsynligvis ha færre kontraindikasjoner for å trene enn CLL-pasienter senere i CLL-overlevelseskontinuumet.

Det er også berettiget å undersøke effekten av trening hos personer som mottar anti-KLL-behandlinger, siden de som sannsynligvis vil dra nytte av de adjuvante effektene av trening på immunterapi, av grunn er pasienter som gjennomgår sykluser med immunterapibehandling. Derfor er det viktig å utforske hvordan akutt trening tolereres hos personer som gjennomgår behandlingssykluser, og vurdering av sikkerheten og aksepten av trening er berettiget. Dessuten induserer kjemoimmunterapi immunsuppresjon som kan oppheve immunforandringene indusert av trening. Følgelig er undersøkelse av effekten av trening på immuncellekinetikk, så vel som gjenværende CLL-tumorceller, berettiget hos personer som får anti-CLL kjemoimmunterapi.

Til slutt er det nødvendig å undersøke virkningen av trening hos personer i CLL-remisjon, etter fullført anti-CLL-behandling, da all treningsindusert mobilisering av CLL-celler også kan lette påvisningen av MRD etter anti-CLL-behandling. Flere studier har vist at pasienter som oppnådde en klinisk fullstendig remisjon (CR), men med påvisbar MRD, kan oppleve tilbakefall av sykdom på grunn av utvidelse av de resterende CLL-cellene. Pasienter med KLL som oppnår upåviselig MRD (<1 KLL-celle per 10 000 leukocytter i blod eller benmarg), etter anti-KLL-behandling, har bedre kliniske resultater enn de med påvisbar MRD. En metaanalyse av elleve internasjonale studier med totalt 2457 pasienter observerte at uoppdagbar MRD-status etter behandling med kjemoterapi eller kjemoimmunoterapi ved nydiagnostisert KLL er assosiert med total og progresjonsfri overlevelse. Derfor er MRD en robust prognostisk biomarkør etter behandling av tumorbelastning, nødvendig for å forutsi tilbakefall av sykdom. På grunn av den multikompartmentale naturen til CLL, kan imidlertid benmargen og sekundært lymfoidvev tjene som reservoarer for gjenværende sykdom. Derfor kan trening brukes for å lette påvisningen av MRD ved å mobilisere CLL-celler fra diffuse steder inn i blodsirkulasjonen, og dermed potensielt akselerere identifiseringen av sykdomsprogresjon hos pasienter etter anti-CLL-behandling. Det er også viktig å vurdere immunkompetanse hos personer i remisjon etter fullføring av anti-KLL-terapi, da enhver immunsuppresjon på dette tidspunktet kan hindre eventuelle effekter av trening.

Hypotesene til denne pilotstudien er som følger:

• Et akutt anfall av trening vil øke frekvensen av KLL-svulstceller i det perifere blodet til personer med KLL i forskjellige stadier av CLL-overlevelse.
• Et akutt anfall av trening vil øke frekvensen av immunceller (f.eks. CD16+ NK-celler) i det perifere blodet til personer med KLL i forskjellige stadier av CLL-overlevelse.
• Treningsindusert mobilisering av immunceller (f.eks. NK-celler) vil forbedre effekten av anti-CD20-immunterapi mot CLL-celler ex vivo.