Mobilização de células tumorais e imunes por meio de exercícios na leucemia linfocítica crônica

Embora ciclos repetidos de imunoterapia anti-cluster de diferenciação (CD)20 sejam eficazes para matar um grande número de células de leucemia linfocítica crônica (LLC), na circulação sanguínea periférica, a doença residual mínima (DRM) persiste difusamente na medula óssea e linfóide secundário órgãos como os gânglios linfáticos e o baço. Isto é pensado para ser por uma série de razões. Em primeiro lugar, as células malignas sequestradas em compartimentos linfóides recebem proteção de seu microambiente estromal. Por exemplo, células T, células dendríticas e macrófagos liberam vias de sinalização pró-proliferativas e inibidoras da apoptose, que prolongam a sobrevida da LLC. Consequentemente, as células CLL nos tecidos linfóides são muito menos suscetíveis à imunoterapia anti-CD20 do que as células CLL que trafegam no sangue. Isso pode ocorrer porque as células CLL circulantes não estão inseridas em um microambiente estromal protetor. Em segundo lugar, para exercer citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC; ou seja, o principal mecanismo de ação induzido pela imunoterapia anti-CD20 contra células CLL), as células NK precisam expressar CD16, uma molécula expressa por células NK CD56dim. No entanto, essas potentes células NK são incapazes de transitar do sangue, onde as células NK são mais abundantes, para os tecidos linfóides secundários, porque as células NK não possuem marcadores linfóides. Assim, as células LLC são capazes de "se esconder" das células NK no tecido linfóide, garantindo sua sobrevivência contínua. À luz das características pró-sobrevivência do microambiente CLL, novas abordagens para detectar e tratar MRD são procuradas.

Tem sido repetidamente demonstrado, em um dos achados mais reproduzidos na fisiologia humana, que a frequência de células imunes no sangue periférico aumenta profundamente, em aproximadamente 50-100%, durante uma sessão de exercício aeróbico de intensidade moderada a vigorosa. Essa resposta reflete uma redistribuição de células imunes de pools marginais nos vasos sanguíneos, bem como de órgãos linfóides, como baço, medula óssea e linfonodos para o sangue, impulsionadas por forças hemodinâmicas aumentadas e níveis aumentados de catecolaminas durante o exercício. Em resposta ao aumento dos níveis de catecolaminas induzidas pelo exercício, os receptores beta-2 adrenérgicos na superfície celular dos linfócitos induzem o desprendimento do endotélio vascular, promovendo assim a mobilização dos linfócitos para a circulação sanguínea periférica, durante uma sessão de exercício, voltando a valores pré-exercício na 1 hora seguinte ao exercício. A migração de células imunes para o sangue é composta por todos os principais tipos de células imunes, incluindo neutrófilos, monócitos e linfócitos. Devido aos mecanismos adrenérgicos responsáveis ​​há uma mobilização preferencial dos subtipos com maior expressão de receptores beta-2 adrenérgicos na superfície celular. As células NK são a população de linfócitos T mais responsiva ao exercício, seguida por células T CD8+, células B e células T CD4+. As células B expressam receptores adrenérgicos beta-2 e, portanto, são suscetíveis à mobilização via catecolaminas induzidas pelo exercício. Em pessoas saudáveis, a frequência de células B aumenta no sangue em aproximadamente 50-100% durante vários tipos diferentes de exercícios, incluindo ciclismo, corrida, remo e exercícios de resistência. Além disso, um modelo de roedor de estresse psicológico agudo - que induz respostas adrenérgicas semelhantes às do exercício - demonstrou um padrão de mobilização de células B semelhante. Um modelo adicional de roedor observou que estressores agudos parecem redirecionar as células B da medula óssea, sugerindo que as células B mobilizadas em resposta ao exercício podem ter sido mobilizadas do tecido linfóide. Dadas essas mudanças na cinética das células imunes, o exercício pode ser um meio eficaz de mobilizar as células LLC dos tecidos linfóides difusos para a circulação sanguínea periférica, o que pode, por sua vez, facilitar a detecção de DRM na LLC.

Essa mobilização induzida por exercícios de células LLC de tecidos linfóides também pode aumentar a eficácia da imunoterapia anti-CD20. De fato, esse processo pode facilitar a remoção de células LLC de microambientes protetores pró-sobrevivência para a circulação sanguínea. As células LLC sobrevivem no tecido linfóide recebendo sinais externos do microambiente promovendo crescimento e sobrevivência. Além disso, as células NK CD16+, a célula efetora primária no ADCC, não expressam marcadores de homing linfóide em sua superfície celular e não podem trafegar para o tecido linfóide para induzir respostas ADCC potentes. Portanto, a fim de melhorar a profundidade e a eficácia do tratamento com anticorpos monoclonais anti-CD20 (mAb), estratégias precisam ser exploradas para remover as células LLC de seu microambiente estromal protetor dentro dos tecidos linfóides e mobilizar para a circulação sanguínea onde as células LLC irão encontrar células NK capazes de provocar ADCC. O exercício tem o potencial de redistribuir as células B, e também foi demonstrado que o exercício aumenta a frequência das células NK CD16+ em mais de 500% na circulação sanguínea. Portanto, o exercício pode mobilizar tanto as células LLC de seu microambiente protetor quanto um grande número de células NK efetoras capazes de ADCC para a circulação sanguínea, simultaneamente. Assim, este processo tem o potencial de melhorar a profundidade e eficácia do tratamento anti-CD20 mAb.

É importante examinar os efeitos do exercício na LLC e nas células NK CD16+ em diferentes estágios da sobrevivência da LLC. Por exemplo, pessoas com LLC assista e espere, que ainda não receberam terapia anti-CLL, permite investigações sobre o impacto do exercício nas células tumorais da LLC e na cinética das células imunológicas, sem a presença de variáveis ​​de confusão, como tratamentos anti-CLL ou morbidades associadas à doença. De fato, as pessoas com LLC vigiar e esperar não apresentam sintomas da doença e, portanto, provavelmente têm menos contra-indicações para o exercício do que os pacientes com LLC mais tarde no continuum de sobrevivência da LLC.

Investigar o impacto do exercício em pessoas que recebem tratamentos anti-CLL também se justifica, pois aqueles que provavelmente se beneficiarão dos efeitos adjuvantes do exercício na imunoterapia são, por razão, pacientes submetidos a ciclos de tratamento de imunoterapia. Assim, é essencial explorar como o exercício agudo é tolerado em pessoas submetidas a ciclos de tratamento, e a avaliação da segurança e aceitabilidade do exercício é garantida. Além disso, a quimioimunoterapia induz imunossupressão que pode anular as alterações imunes induzidas pelo exercício. Consequentemente, a investigação dos efeitos do exercício na cinética das células imunes, bem como nas células tumorais residuais da LLC, é necessária em pessoas que recebem quimioimunoterapia anti-CLL.

Por fim, é necessário examinar o impacto do exercício em pessoas em remissão da LLC, após a conclusão do tratamento anti-CLL, pois qualquer mobilização induzida por exercício de células LLC também pode facilitar a detecção de DRM após o tratamento anti-CLL. Vários estudos demonstraram que os pacientes que alcançaram uma remissão clínica completa (CR), mas com MRD detectável, podem sofrer uma recaída da doença devido à expansão das células residuais da LLC. Pacientes com LLC que atingem DRM indetectável (<1 célula LLC por 10.000 leucócitos no sangue ou na medula óssea), após o tratamento anti-CLL, apresentam melhores resultados clínicos do que aqueles com DRM detectável. Uma meta-análise de onze estudos internacionais com um total de 2.457 pacientes observou que o status indetectável de DRM após tratamento com quimioterapia ou quimioimunoterapia em LLC recém-diagnosticada está associado à sobrevida global e livre de progressão. Portanto, MRD é um robusto biomarcador prognóstico pós-tratamento da carga tumoral, necessário para prever a recorrência da doença. No entanto, devido à natureza multicompartimental da LLC, a medula óssea e o tecido linfóide secundário podem servir como reservatórios para doença residual. Portanto, o exercício pode ser utilizado para facilitar a detecção de DRM pela mobilização de células LLC de locais difusos para a circulação sanguínea, acelerando assim potencialmente a identificação da progressão da doença em pacientes após o tratamento anti-CLL. Também é importante avaliar a competência imunológica em pessoas em remissão após a conclusão da terapia anti-CLL, pois qualquer supressão imunológica neste momento pode prejudicar os efeitos do exercício.

As hipóteses deste estudo piloto são as seguintes:

• Uma sessão aguda de exercício aumentará a frequência de células tumorais da LLC no sangue periférico de pessoas com LLC em diferentes estágios de sobrevivência da LLC.
• Uma sessão aguda de exercício aumentará a frequência de células imunes (por exemplo, células NK CD16+) no sangue periférico de pessoas com LLC em diferentes estágios de sobrevivência da LLC.
• A mobilização induzida pelo exercício de células imunes (por exemplo, células NK) melhorará a eficácia da imunoterapia anti-CD20 contra células CLL ex vivo.