Mobilitare cellule tumorali e immunitarie attraverso l'esercizio nella leucemia linfocitica cronica

Mentre i cicli ripetuti di immunoterapia anti-cluster of differenziation (CD)20 sono efficaci nell'uccidere un gran numero di cellule di leucemia linfocitica cronica (LLC), nella circolazione sanguigna periferica, la malattia minima residua (MRD) persiste diffusamente nel midollo osseo e nel tessuto linfoide secondario organi come i linfonodi e la milza. Si pensa che ciò sia dovuto a una serie di motivi. In primo luogo, le cellule maligne sequestrate nei compartimenti linfoidi ricevono protezione dal loro microambiente stromale. Ad esempio, le cellule T, le cellule dendritiche e i macrofagi rilasciano percorsi di segnalazione pro-proliferativi e che inibiscono l'apoptosi, che prolungano la sopravvivenza della CLL. Di conseguenza, le cellule CLL nei tessuti linfoidi sono molto meno suscettibili all'immunoterapia anti-CD20 rispetto alle cellule CLL che trafficano nel sangue. Ciò può essere dovuto al fatto che le cellule CLL circolanti non sono incorporate in un microambiente stromale protettivo. In secondo luogo, per esercitare la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC, ovvero il meccanismo d'azione primario suscitato dall'immunoterapia anti-CD20 contro le cellule CLL) le cellule NK devono esprimere CD16, una molecola espressa dalle cellule NK CD56dim. Tuttavia, queste potenti cellule NK non sono in grado di passare dal sangue, dove le cellule NK sono più abbondanti, ai tessuti linfoidi secondari, perché le cellule NK mancano di marcatori di homing linfoide. Pertanto, le cellule CLL sono in grado di "nascondersi" dalle cellule NK nel tessuto linfoide, garantendo la loro sopravvivenza continua. Alla luce delle caratteristiche pro-sopravvivenza del microambiente CLL, si cercano nuovi approcci per rilevare e trattare MRD.

È stato ripetutamente dimostrato, in una delle scoperte più riprodotte nella fisiologia umana, che la frequenza delle cellule immunitarie nel sangue periferico aumenta profondamente, di circa il 50-100%, durante un periodo di esercizio aerobico di intensità da moderata a vigorosa. Questa risposta riflette una ridistribuzione delle cellule immunitarie dai pool marginali nei vasi sanguigni, così come dagli organi linfoidi, come la milza, il midollo osseo e i linfonodi nel sangue, guidata dall'aumento delle forze emodinamiche e dall'aumento dei livelli di catecolamine durante l'esercizio. In risposta all'aumento dei livelli di catecolamine indotte dall'esercizio, i recettori beta-2 adrenergici sulla superficie cellulare dei linfociti, inducono il distacco dall'endotelio vascolare, promuovendo così la mobilizzazione dei linfociti nella circolazione sanguigna periferica, durante un periodo di esercizio, tornando a valori pre-esercizio nell'ora successiva all'esercizio. La migrazione delle cellule immunitarie nel sangue comprende tutti i principali tipi di cellule immunitarie, inclusi neutrofili, monociti e linfociti. A causa dei meccanismi adrenergici responsabili c'è una mobilizzazione preferenziale dei sottotipi con la più alta espressione di recettori beta-2 adrenergici sulla superficie cellulare. Le cellule NK sono la popolazione di linfociti T più reattiva all'esercizio, seguite da cellule T CD8+, cellule B e cellule T CD4+. Le cellule B esprimono i recettori beta-2 adrenergici e sono quindi suscettibili alla mobilizzazione tramite catecolamine indotte dall'esercizio. Nelle persone sane, la frequenza delle cellule B nel sangue aumenta di circa il 50-100% durante vari tipi di esercizio tra cui ciclismo, corsa, canottaggio ed esercizio di resistenza. Inoltre, un modello di roditore di stress psicologico acuto, che induce risposte adrenergiche simili a quelle dell'esercizio, ha dimostrato un modello di mobilizzazione delle cellule B simile. Un ulteriore modello di roditore ha osservato che i fattori di stress acuti sembrano reindirizzare le cellule B dal midollo osseo, suggerendo che le cellule B mobilizzate in risposta all'esercizio potrebbero essere state mobilizzate dal tessuto linfoide. Date queste modifiche alla cinetica delle cellule immunitarie, l'esercizio fisico può essere un mezzo efficace per mobilizzare le cellule CLL dai tessuti linfoidi diffusi nella circolazione sanguigna periferica, che a sua volta può facilitare il rilevamento di MRD nella CLL.

Questa mobilizzazione indotta dall'esercizio delle cellule CLL dai tessuti linfoidi può anche aumentare l'efficacia dell'immunoterapia anti-CD20. In effetti, questo processo può facilitare la rimozione delle cellule CLL dai microambienti protettivi e pro-sopravvivenza nella circolazione sanguigna. Le cellule LLC sopravvivono nel tessuto linfoide ricevendo segnali esterni dal microambiente promuovendo la crescita e la sopravvivenza. Inoltre, le cellule NK CD16+, la cellula effettrice primaria nell'ADCC, non esprimono marcatori di homing linfoide sulla loro superficie cellulare e non possono transitare verso il tessuto linfoide per suscitare potenti risposte dell'ADCC. Pertanto, al fine di migliorare la profondità e l'efficacia del trattamento con anticorpi monoclonali (mAb) anti-CD20, è necessario esplorare strategie che rimuovano le cellule CLL dal loro microambiente stromale protettivo all'interno dei tessuti linfoidi e si mobilitino nella circolazione sanguigna dove le cellule CLL incontrano cellule NK in grado di suscitare ADCC. L'esercizio ha il potenziale per ridistribuire le cellule B e l'esercizio ha anche dimostrato di aumentare la frequenza delle cellule NK CD16+, di oltre il 500% nella circolazione sanguigna. Pertanto, l'esercizio può mobilitare sia le cellule LLC dal loro microambiente protettivo sia un gran numero di cellule NK effettrici capaci di ADCC nella circolazione sanguigna, contemporaneamente. Pertanto, questo processo ha il potenziale per migliorare la profondità e l'efficacia del trattamento con mAb anti-CD20.

È importante esaminare gli effetti dell'esercizio sulla CLL e sulle cellule NK CD16+ nelle diverse fasi della sopravvivenza della CLL. Ad esempio, le persone con CLL watch and wait, che non hanno ancora ricevuto una terapia anti-CLL, consentono indagini sull'impatto dell'esercizio sia sulla cinetica delle cellule tumorali CLL che su quella delle cellule immunitarie, senza la presenza di variabili confondenti come i trattamenti anti-CLL, o morbilità associate alla malattia. In effetti, le persone con CLL watch and wait non hanno sintomi di malattia ed è quindi probabile che abbiano meno controindicazioni all'esercizio rispetto ai pazienti CLL più avanti nel continuum di sopravvivenza alla CLL.

È inoltre giustificato indagare sull'impatto dell'esercizio nelle persone che ricevono trattamenti anti-LLC, poiché coloro che potrebbero beneficiare degli effetti adiuvanti dell'esercizio sull'immunoterapia sono, per ragione, pazienti sottoposti a cicli di trattamento immunoterapico. Pertanto, è essenziale esplorare in che modo l'esercizio acuto è tollerato nelle persone sottoposte a cicli di trattamento ed è giustificata la valutazione della sicurezza e dell'accettabilità dell'esercizio. Inoltre, la chemioimmunoterapia induce l'immunosoppressione che può annullare i cambiamenti immunitari indotti dall'esercizio. Di conseguenza, lo studio degli effetti dell'esercizio sulla cinetica delle cellule immunitarie, così come sulle cellule tumorali residue della LLC, è giustificato nelle persone che ricevono chemioimmunoterapia anti-LLC.

Infine, è necessario esaminare l'impatto dell'esercizio nelle persone in remissione della LLC, dopo il completamento del trattamento anti-LLC, poiché qualsiasi mobilizzazione indotta dall'esercizio delle cellule della LLC può anche facilitare il rilevamento di MRD dopo il trattamento anti-LLC. Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti che hanno raggiunto una remissione clinica completa (CR) ma con MRD rilevabile, possono sperimentare una ricaduta della malattia a causa dell'espansione delle cellule LLC residue. I pazienti con LLC che raggiungono una MRD non rilevabile (<1 cellula CLL per 10.000 leucociti nel sangue o nel midollo osseo), dopo il trattamento anti-LLC hanno esiti clinici migliori rispetto a quelli con MRD rilevabile. Una meta-analisi di undici studi internazionali con un totale di 2457 pazienti ha osservato che lo stato di MRD non rilevabile dopo il trattamento con chemioterapia o chemioimmunoterapia nella CLL di nuova diagnosi è associato alla sopravvivenza globale e libera da progressione. Pertanto, MRD è un robusto biomarcatore prognostico post-trattamento del carico tumorale, necessario per prevedere la recidiva della malattia. Tuttavia, a causa della natura multicompartimentale della LLC, il midollo osseo e il tessuto linfoide secondario possono fungere da serbatoi per la malattia residua. Pertanto, l'esercizio può essere utilizzato per facilitare il rilevamento della MRD mobilizzando le cellule CLL dai siti diffusi nella circolazione sanguigna, accelerando così potenzialmente l'identificazione della progressione della malattia nei pazienti che seguono il trattamento anti-CLL. È anche importante valutare la competenza immunitaria nelle persone in remissione dopo il completamento della terapia anti-LLC, poiché qualsiasi soppressione immunitaria in questo momento può ostacolare qualsiasi effetto dell'esercizio.

Le ipotesi di questo studio pilota sono le seguenti:

• Un periodo acuto di esercizio aumenterà la frequenza delle cellule tumorali della LLC nel sangue periferico delle persone con LLC in diversi stadi di sopravvivenza alla LLC.
• Un periodo acuto di esercizio fisico aumenterà la frequenza delle cellule immunitarie (ad es. cellule NK CD16+) nel sangue periferico delle persone con LLC in diversi stadi di sopravvivenza alla LLC.
• La mobilizzazione indotta dall'esercizio delle cellule immunitarie (ad esempio, le cellule NK) migliorerà l'efficacia dell'immunoterapia anti-CD20 contro le cellule CLL ex vivo.