만성 림프 구성 백혈병에서 운동을 통한 종양 및 면역 세포 동원

CD(anti-cluster of differentiation)20 면역 요법의 반복 주기는 많은 수의 만성 림프구성 백혈병(CLL) 세포를 죽이는 데 효과적이지만, 말초 혈액 순환에서 MRD(minimum residual disease)는 골수 및 2차 림프구에서 광범위하게 지속됩니다. 림프절 및 비장과 같은 장기. 이것은 여러 가지 이유로 생각됩니다. 첫째, 림프 구획에 격리된 악성 세포는 간질 미세 환경으로부터 보호를 받습니다. 예를 들어, T 세포, 수지상 세포 및 대식세포는 CLL 생존을 연장하는 pro-proliferative 및 apoptosis 억제 신호 경로를 방출합니다. 결과적으로, 림프 조직의 CLL 세포는 혈액에서 이동하는 CLL 세포보다 항-CD20 면역 요법에 훨씬 덜 민감합니다. 이는 순환하는 CLL 세포가 보호 기질 미세 환경에 포함되지 않기 때문일 수 있습니다. 둘째, 항체 의존성 세포 독성(ADCC; 즉, CLL 세포에 대한 항-CD20 면역 요법에 의해 유도되는 주요 작용 메커니즘)을 발휘하기 위해 NK 세포는 CD56dim NK 세포에 의해 발현되는 분자인 CD16을 발현해야 합니다. 그러나 이러한 강력한 NK 세포는 NK 세포가 더 풍부한 혈액에서 2차 림프 조직으로 이동할 수 없습니다. NK 세포에는 림프 귀소 마커가 없기 때문입니다. 따라서 CLL 세포는 림프 조직에서 NK 세포로부터 '숨길' 수 있어 지속적인 생존을 보장합니다. CLL 미세 환경의 친 생존 기능에 비추어 MRD를 감지하고 치료하는 새로운 접근 방식을 모색합니다.

인간 생리학에서 가장 많이 재현된 발견 중 하나에서 말초 혈액의 면역 세포 빈도가 중강도에서 고강도의 유산소 운동을 하는 동안 약 50-100%까지 크게 증가한다는 것이 반복적으로 나타났습니다. 이 반응은 혈류역학적 힘의 증가와 운동 중 카테콜아민 수치의 증가로 인해 비장, 골수 및 림프절과 같은 림프 기관에서 혈액으로의 면역 세포의 재분배를 반영합니다. 운동 유발성 카테콜아민 수치 증가에 대한 반응으로 림프구 세포 표면의 베타-2 아드레날린성 수용체가 혈관 내피에서 분리를 유도하여 운동 시 림프구가 말초 혈액 순환으로 이동하도록 촉진하고 운동 후 1시간 동안의 운동 전 값. 면역 세포의 혈액으로의 이동은 호중구, 단핵구 및 림프구를 포함한 모든 주요 면역 세포 유형으로 구성됩니다. 책임이 있는 아드레날린성 기전으로 인해 세포 표면에서 베타-2 아드레날린성 수용체가 가장 많이 발현되는 아형이 우선적으로 동원됩니다. NK 세포는 가장 운동에 반응하는 T 림프구 집단이며 CD8+ T 세포, B 세포 및 CD4+ T 세포가 그 뒤를 잇습니다. B 세포는 베타-2 아드레날린성 수용체를 발현하므로 운동 유발 카테콜아민을 통한 동원에 민감합니다. 건강한 사람의 경우 자전거 타기, 달리기, 조정 및 저항 운동을 포함한 다양한 유형의 운동을 하는 동안 혈액에서 B 세포 빈도가 약 50-100% 증가합니다. 또한 운동과 유사한 아드레날린 반응을 유발하는 급성 심리적 스트레스의 설치류 모델은 유사한 B 세포 동원 패턴을 보여주었습니다. 추가 설치류 모델은 급성 스트레스 요인이 골수에서 B 세포의 방향을 바꾸는 것으로 나타났으며, 이는 운동에 반응하여 동원된 B 세포가 림프 조직에서 동원되었을 수 있음을 시사합니다. 면역 세포 동역학에 대한 이러한 변화를 감안할 때, 운동은 미만성 림프 조직에서 말초 혈액 순환으로 CLL 세포를 동원하는 효과적인 수단이 될 수 있으며, 이는 차례로 CLL에서 MRD의 검출을 용이하게 할 수 있습니다.

림프 조직에서 CLL 세포의 이러한 운동 유도 동원은 또한 항-CD20 면역 요법의 효능을 증가시킬 수 있습니다. 실제로, 이 과정은 생존을 위한 보호적인 미세 환경에서 CLL 세포를 혈액 순환으로 제거하는 것을 촉진할 수 있습니다. CLL 세포는 성장과 생존을 촉진하는 미세 환경으로부터 외부 신호를 받는 림프 조직에서 생존합니다. 또한, ADCC의 주요 이펙터 세포인 CD16+ NK 세포는 세포 표면에 림프 귀소 마커를 발현하지 않으며 강력한 ADCC 반응을 유도하기 위해 림프 조직으로 이동할 수 없습니다. 따라서 항-CD20 단클론 항체(mAb)로 치료의 깊이와 효능을 개선하기 위해서는 림프 조직 내의 보호 기질 미세 환경에서 CLL 세포를 제거하고 CLL 세포가 혈액 순환으로 동원되는 전략을 모색해야 합니다. ADCC를 유도할 수 있는 NK 세포를 만납니다. 운동은 B 세포를 재분배할 가능성이 있으며 운동은 CD16+ NK 세포의 빈도를 혈액 순환으로 500% 이상 증가시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 운동은 보호 미세 환경에서 CLL 세포와 ADCC가 가능한 많은 효과기 NK 세포를 동시에 혈액 순환으로 동원할 수 있습니다. 따라서 이 과정은 항-CD20 mAb 치료의 깊이와 효능을 향상시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

CLL 생존의 여러 단계에서 CLL 및 CD16+ NK 세포에 대한 운동의 효과를 조사하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 아직 항 CLL 요법을 받지 않은 감시 및 대기 CLL 환자는 항 CLL 치료와 같은 교란 변수 없이 운동이 CLL 종양 세포와 면역 세포 역학 모두에 미치는 영향을 조사할 수 있습니다. 질병 관련 이환율. 실제로, 감시 및 대기 CLL을 가진 사람들은 질병 증상이 없으므로 CLL 생존 연속체에서 나중에 CLL 환자보다 운동에 대한 금기 사항이 적을 가능성이 있습니다.

면역 요법에 대한 운동의 보조 효과로부터 이익을 얻을 가능성이 있는 사람들은 면역 요법 치료 주기를 겪고 있는 환자이기 때문에 항-CLL 치료를 받는 사람들에서 운동의 영향을 조사하는 것도 보증됩니다. 따라서, 치료 주기를 거치는 사람들에게 급성 운동이 어떻게 허용되는지 탐구하는 것이 필수적이며 운동의 안전성과 수용 가능성에 대한 평가가 보증됩니다. 또한, 화학면역요법은 운동에 의해 유도된 면역 변화를 무력화시킬 수 있는 면역 억제를 유도합니다. 따라서 항-CLL 화학면역요법을 받는 사람들에게 운동이 면역 세포 동역학 및 잔류 CLL 종양 세포에 미치는 영향에 대한 조사가 필요합니다.

마지막으로, 운동 유도 CLL 세포의 동원이 항-CLL 치료 후 MRD의 검출을 용이하게 할 수 있기 때문에 항-CLL 치료 완료 후 CLL 완화에 있는 사람들의 운동 영향을 조사하는 것이 필요합니다. 여러 연구에서 임상적 완전관해(CR)를 달성했지만 검출 가능한 MRD가 있는 환자가 잔여 CLL 세포의 확장으로 인해 질병 재발을 경험할 수 있음이 입증되었습니다. 항-CLL 치료 후 감지할 수 없는 MRD(혈액 또는 골수에서 백혈구 10,000개당 1개 미만의 CLL 세포)를 달성한 CLL 환자는 감지 가능한 MRD를 가진 환자보다 임상 결과가 더 좋습니다. 총 2457명의 환자를 대상으로 한 11건의 국제 연구에 대한 메타 분석에서는 새로 진단된 CLL에서 화학요법 또는 화학면역요법으로 치료한 후 감지할 수 없는 MRD 상태가 전체 및 무진행 생존과 관련이 있음을 관찰했습니다. 따라서 MRD는 질병 재발을 예측하는 데 필요한 종양 부하의 강력한 치료 후 예후 바이오마커입니다. 그러나 CLL의 다구획 특성으로 인해 골수 및 이차 림프 ​​조직은 잔여 질병의 저장고 역할을 할 수 있습니다. 따라서 운동은 CLL 세포를 확산 부위에서 혈액 순환으로 동원하여 MRD의 검출을 용이하게 하여 잠재적으로 항-CLL 치료 후 환자의 질병 진행 식별을 가속화할 수 있습니다. 항-CLL 요법 완료 후 차도 상태에 있는 사람들의 면역 능력을 평가하는 것도 중요합니다. 이 시점에서 면역 억제가 운동 효과를 방해할 수 있기 때문입니다.

이 파일럿 연구의 가설은 다음과 같습니다.

• 급성 운동은 CLL 생존의 여러 단계에서 CLL 환자의 말초 혈액에서 CLL 종양 세포의 빈도를 증가시킵니다.
• 급성 운동은 CLL 생존의 여러 단계에서 CLL 환자의 말초 혈액에서 면역 세포(예: CD16+ NK 세포)의 빈도를 증가시킵니다.
• 면역 세포(예: NK 세포)의 운동 유도 동원은 체외에서 CLL 세포에 대한 항-CD20 면역 요법의 효능을 향상시킬 것입니다.