Mobilisering af tumor- og immunceller via træning ved kronisk lymfatisk leukæmi

Mens gentagne cyklusser af anti-cluster of differentiation (CD)20 immunterapi er effektive til at dræbe et stort antal af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) celler, i den perifere blodcirkulation, vedvarer minimal residual sygdom (MRD) diffust i knoglemarven og sekundær lymfoid. organer såsom lymfeknuder og milt. Dette menes at være af en række årsager. For det første modtager ondartede celler sekvestreret i lymfoide rum beskyttelse mod deres stromale mikromiljø. For eksempel frigiver T-celler, dendritiske celler og makrofager pro-proliferative og apoptoseinhiberende signalveje, som forlænger CLL-overlevelsen. Som følge heraf er CLL-celler i lymfoidt væv meget mindre modtagelige for anti-CD20-immunterapi end CLL-celler, der sælger i blodet. Dette kan skyldes, at de cirkulerende CLL-celler ikke er indlejret i et beskyttende stromalt mikromiljø. For det andet, for at udøve antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC; dvs. den primære virkningsmekanisme fremkaldt af anti-CD20-immunterapi mod CLL-celler) skal NK-celler udtrykke CD16, et molekyle udtrykt af CD56dim NK-celler. Disse potente NK-celler er imidlertid ude af stand til at transportere fra blod, hvor NK-celler er mere rigeligt, til sekundære lymfoide væv, fordi NK-celler mangler lymfoide homing-markører. Således er CLL-celler i stand til at 'gemme' sig fra NK-celler i lymfoidt væv, hvilket sikrer deres fortsatte overlevelse. I lyset af de pro-overlevelsesegenskaber ved CLL-mikromiljøet søges nye tilgange til at påvise og behandle MRD.

Det er gentagne gange blevet vist, i et af de mest reproducerede fund inden for menneskelig fysiologi, at immuncellefrekvensen i det perifere blod øges dybt, med ca. 50-100%, under et anfald af aerob træning af moderat til kraftig intensitet. Dette respons afspejler en omfordeling af immunceller fra marginale puljer i blodkarrene, såvel som fra lymfoide organer, såsom milten, knoglemarven og lymfeknuderne til blodet, drevet af øgede hæmodynamiske kræfter og øgede niveauer af katekolaminer under træning. Som reaktion på øgede niveauer af anstrengelsesinducerede katekolaminer inducerer beta-2 adrenerge receptorer på celleoverfladen af ​​lymfocytter løsrivelse fra det vaskulære endotel og fremmer således mobiliseringen af ​​lymfocytter ind i det perifere blodcirkulation under en træningsperiode, der vender tilbage til før træningsværdier i 1 time efter træning. Migrationen af ​​immunceller til blod består af alle større immuncelletyper, herunder neutrofiler, monocytter og lymfocytter. På grund af de ansvarlige adrenerge mekanismer er der en foretrukken mobilisering af subtyperne med den højeste ekspression af beta-2 adrenerge receptorer på celleoverfladen. NK-celler er den mest træningsfølsomme T-lymfocytpopulation efterfulgt af CD8+ T-celler, B-celler og CD4+ T-celler. B-celler udtrykker beta-2 adrenerge receptorer og er derfor modtagelige for mobilisering via anstrengelsesinducerede katekolaminer. Hos raske personer øges B-cellefrekvensen i blodet med ca. 50-100 % under forskellige former for træning, herunder cykling, løb, roning og modstandsøvelser. Desuden viste en gnavermodel af akut psykologisk stress - som inducerer lignende adrenerge reaktioner som træning - et lignende B-cellemobiliseringsmønster. En yderligere gnavermodel observerede, at akutte stressfaktorer ser ud til at omdirigere B-celler fra knoglemarven, hvilket tyder på, at de B-celler, der blev mobiliseret som reaktion på træning, kan være blevet mobiliseret fra lymfoidt væv. I betragtning af disse ændringer i immuncellekinetikken kan træning være et effektivt middel til at mobilisere CLL-celler fra diffust lymfoidt væv ind i den perifere blodcirkulation, hvilket igen kan lette påvisningen af ​​MRD i CLL.

Denne træningsinducerede mobilisering af CLL-celler fra lymfoidt væv kan også øge effektiviteten af ​​anti-CD20-immunterapi. Faktisk kan denne proces lette fjernelsen af ​​CLL-celler fra beskyttende, pro-overlevelse mikromiljøer ind i blodcirkulationen. CLL-celler overlever i lymfoidt væv, der modtager eksterne signaler fra mikromiljøet, hvilket fremmer vækst og overlevelse. Desuden udtrykker CD16+ NK-celler, den primære effektorcelle i ADCC, ikke lymfoide homingmarkører på deres celleoverflade og kan ikke transportere til det lymfoide væv for at fremkalde potente ADCC-responser. For at forbedre dybden og effektiviteten af ​​behandlingen med anti-CD20 monoklonale antistoffer (mAb) er det derfor nødvendigt at udforske strategier, der fjerner CLL-celler fra deres beskyttende stromale mikromiljø i lymfoide væv og mobiliserer ind i blodcirkulationen, hvor CLL-celler vil støder på NK-celler, der er i stand til at fremkalde ADCC. Motion har potentialet til at omfordele B-celler, og træning har også vist sig at øge frekvensen af ​​CD16+ NK-celler med over 500% ind i blodcirkulationen. Derfor kan træning mobilisere både CLL-celler fra deres beskyttende mikromiljø og et stort antal effektor-NK-celler, der er i stand til ADCC, ind i blodcirkulationen samtidigt. Denne proces har således potentialet til at forbedre dybden og effektiviteten af ​​anti-CD20 mAb-behandling.

Det er vigtigt at undersøge virkningerne af træning på CLL- og CD16+ NK-celler på forskellige stadier af CLL-overlevelsen. For eksempel muliggør personer med watch and wait CLL, som endnu ikke har modtaget anti-CLL-behandling, undersøgelser af virkningen af ​​træning på både CLL-tumorcelle- og immuncellekinetikken uden tilstedeværelsen af ​​forvirrende variabler som anti-CLL-behandlinger eller sygdomsrelaterede sygdomme. Faktisk har personer med watch and wait CLL ingen sygdomssymptomer og vil derfor sandsynligvis have færre kontraindikationer til at træne end CLL-patienter senere i CLL-overlevelseskontinuummet.

Det er også berettiget at undersøge virkningen af ​​træning hos personer, der modtager anti-CLL-behandlinger, da de, der sandsynligvis vil drage fordel af de adjuverende virkninger af træning på immunterapi, af grund er patienter, der gennemgår cyklusser af immunterapibehandling. Det er således vigtigt at undersøge, hvordan akut træning tolereres hos mennesker, der gennemgår behandlingscyklusser, og vurdering af sikkerheden og accepten af ​​træning er berettiget. Ydermere inducerer kemoimmunterapi immunsuppression, som kan ophæve immunforandringer induceret af træning. Derfor er undersøgelse af virkningerne af træning på immuncellekinetikken, såvel som resterende CLL-tumorceller, berettiget hos personer, der modtager anti-CLL kemoimmunterapi.

Endelig er det nødvendigt at undersøge virkningen af ​​træning hos mennesker i CLL-remission efter afslutning af anti-CLL-behandling, da enhver træningsinduceret mobilisering af CLL-celler også kan lette påvisningen af ​​MRD efter anti-CLL-behandling. Adskillige undersøgelser har vist, at patienter, der opnåede en klinisk fuldstændig remission (CR), men med påviselig MRD, kan opleve et sygdomstilbagefald på grund af udvidelse af de resterende CLL-celler. Patienter med CLL, som opnår upåviselig MRD (<1 CLL-celle pr. 10.000 leukocytter i blod eller knoglemarv), efter anti-CLL-behandling, har bedre kliniske resultater end patienter med påviselig MRD. En meta-analyse af elleve internationale undersøgelser med i alt 2457 patienter observerede, at uopdagelig MRD-status efter behandling med kemoterapi eller kemoimmunterapi i nydiagnosticeret CLL er forbundet med generel og progressionsfri overlevelse. Derfor er MRD en robust prognostisk biomarkør efter behandling af tumorbyrde, der kræves for at forudsige sygdomstilbagefald. På grund af CLL's multikompartmentelle natur kan knoglemarven og det sekundære lymfoide væv imidlertid tjene som reservoirer for resterende sygdom. Derfor kan motion bruges til at lette påvisningen af ​​MRD ved at mobilisere CLL-celler fra diffuse steder ind i blodcirkulationen og dermed potentielt accelerere identifikationen af ​​sygdomsprogression hos patienter efter anti-CLL-behandling. Det er også vigtigt at vurdere immunkompetence hos mennesker i remission efter afslutning af anti-CLL-terapi, da enhver immunsuppression på dette tidspunkt kan hindre enhver effekt af træning.

Hypoteserne i denne pilotundersøgelse er som følger:

• Et akut anfald af motion vil øge frekvensen af ​​CLL-tumorceller i det perifere blod hos mennesker med CLL på forskellige stadier af CLL-overlevelse.
• Et akut anfald af træning vil øge frekvensen af ​​immunceller (f.eks. CD16+ NK-celler) i det perifere blod hos mennesker med CLL på forskellige stadier af CLL-overlevelse.
• Motionsinduceret mobilisering af immunceller (f.eks. NK-celler) vil forbedre effektiviteten af ​​anti-CD20-immunterapi mod CLL-celler ex vivo.