Movilización de células tumorales e inmunitarias a través del ejercicio en la leucemia linfocítica crónica

Si bien los ciclos repetidos de inmunoterapia anti-grupo de diferenciación (CD)20 son efectivos para matar un gran número de células de leucemia linfocítica crónica (LLC), en la circulación sanguínea periférica, la enfermedad residual mínima (ERM) persiste de forma difusa en la médula ósea y en los linfoides secundarios. órganos como los ganglios linfáticos y el bazo. Se cree que esto se debe a varias razones. En primer lugar, las células malignas secuestradas en los compartimentos linfoides reciben protección de su microambiente estromal. Por ejemplo, las células T, las células dendríticas y los macrófagos liberan vías de señalización pro-proliferativas e inhibidoras de la apoptosis, que prolongan la supervivencia de la CLL. En consecuencia, las células de CLL en los tejidos linfoides son mucho menos susceptibles a la inmunoterapia anti-CD20 que las células de CLL que circulan por la sangre. Esto puede deberse a que las células de CLL circulantes no están incrustadas en un microambiente estromal protector. En segundo lugar, para ejercer la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC; es decir, el principal mecanismo de acción provocado por la inmunoterapia anti-CD20 contra las células CLL), las células NK necesitan expresar CD16, una molécula expresada por las células NK CD56dim. Sin embargo, estas potentes células NK no pueden pasar de la sangre, donde las células NK son más abundantes, a los tejidos linfoides secundarios, porque las células NK carecen de marcadores de localización linfoide. Por lo tanto, las células de CLL pueden "esconderse" de las células NK en el tejido linfoide, asegurando su supervivencia continua. A la luz de las características favorables a la supervivencia del microambiente CLL, se buscan nuevos enfoques para detectar y tratar la MRD.

Se ha demostrado repetidamente, en uno de los hallazgos más reproducidos en fisiología humana, que la frecuencia de las células inmunitarias en la sangre periférica aumenta profundamente, en aproximadamente un 50-100 %, durante una sesión de ejercicio aeróbico de intensidad moderada a vigorosa. Esta respuesta refleja una redistribución de las células inmunitarias de las reservas marginales de los vasos sanguíneos, así como de los órganos linfoides, como el bazo, la médula ósea y los ganglios linfáticos, hacia la sangre, impulsada por el aumento de las fuerzas hemodinámicas y el aumento de los niveles de catecolaminas durante el ejercicio. En respuesta al aumento de los niveles de catecolaminas inducidos por el ejercicio, los receptores adrenérgicos beta-2 en la superficie celular de los linfocitos inducen el desprendimiento del endotelio vascular, promoviendo así la movilización de los linfocitos hacia la circulación sanguínea periférica, durante una sesión de ejercicio, volviendo a la normalidad. valores previos al ejercicio en la hora siguiente al ejercicio. La migración de las células inmunitarias a la sangre comprende todos los principales tipos de células inmunitarias, incluidos los neutrófilos, los monocitos y los linfocitos. Debido a los mecanismos adrenérgicos responsables hay una movilización preferencial de los subtipos con mayor expresión de receptores beta-2 adrenérgicos en la superficie celular. Las células NK son la población de linfocitos T más sensibles al ejercicio, seguidas por las células T CD8+, las células B y las células T CD4+. Las células B expresan receptores adrenérgicos beta-2 y, por lo tanto, son susceptibles de movilización a través de las catecolaminas inducidas por el ejercicio. En personas sanas, la frecuencia de las células B aumenta en la sangre en aproximadamente un 50-100% durante varios tipos diferentes de ejercicio, incluidos ciclismo, carrera, remo y ejercicios de resistencia. Además, un modelo de roedores de estrés psicológico agudo, que induce respuestas adrenérgicas similares a las del ejercicio, demostró un patrón de movilización de células B similar. Un modelo de roedor adicional observó que los factores estresantes agudos parecen redirigir las células B desde la médula ósea, lo que sugiere que las células B movilizadas en respuesta al ejercicio pueden haber sido movilizadas desde el tejido linfoide. Dados estos cambios en la cinética de las células inmunitarias, el ejercicio puede ser un medio eficaz para movilizar las células de CLL desde los tejidos linfoides difusos hacia la circulación sanguínea periférica, lo que a su vez puede facilitar la detección de MRD en CLL.

Esta movilización inducida por el ejercicio de las células de CLL de los tejidos linfoides también puede aumentar la eficacia de la inmunoterapia anti-CD20. De hecho, este proceso puede facilitar la eliminación de las células de CLL de los microambientes protectores que favorecen la supervivencia hacia la circulación sanguínea. Las células de CLL sobreviven en el tejido linfoide recibiendo señales externas del microambiente que promueven el crecimiento y la supervivencia. Además, las células NK CD16+, la célula efectora primaria en ADCC, no expresan marcadores de localización linfoide en su superficie celular y no pueden transitar al tejido linfoide para provocar respuestas potentes de ADCC. Por lo tanto, para mejorar la profundidad y la eficacia del tratamiento con anticuerpos monoclonales (mAb) anti-CD20, se deben explorar estrategias que eliminen las células de CLL de su microambiente estromal protector dentro de los tejidos linfoides y se movilicen hacia la circulación sanguínea donde las células de CLL encontrar células NK capaces de provocar ADCC. El ejercicio tiene el potencial de redistribuir las células B, y también se ha demostrado que el ejercicio aumenta la frecuencia de las células NK CD16+ en más del 500 % en la circulación sanguínea. Por lo tanto, el ejercicio puede movilizar tanto las células de CLL de su microambiente protector como un gran número de células NK efectoras capaces de ADCC en la circulación sanguínea, simultáneamente. Por lo tanto, este proceso tiene el potencial de mejorar la profundidad y la eficacia del tratamiento con mAb anti-CD20.

Es importante examinar los efectos del ejercicio sobre la LLC y las células NK CD16+ en diferentes etapas de supervivencia de la LLC. Por ejemplo, las personas con CLL de observación y espera, que aún no han recibido terapia anti-CLL, permiten investigaciones sobre el impacto del ejercicio en la cinética de las células tumorales y de las células inmunitarias de CLL, sin la presencia de variables de confusión como tratamientos anti-CLL, o morbilidades asociadas a la enfermedad. De hecho, las personas con CLL de observar y esperar no tienen síntomas de la enfermedad y, por lo tanto, es probable que tengan menos contraindicaciones para hacer ejercicio que los pacientes con CLL más adelante en el continuo de supervivencia de CLL.

También se justifica investigar el impacto del ejercicio en personas que reciben tratamientos contra la LLC, ya que aquellos que probablemente se beneficiarán de los efectos adyuvantes del ejercicio sobre la inmunoterapia son, por razón, pacientes que se someten a ciclos de tratamiento con inmunoterapia. Por lo tanto, es esencial explorar cómo se tolera el ejercicio agudo en personas que se someten a ciclos de tratamiento, y se justifica la evaluación de la seguridad y aceptabilidad del ejercicio. Además, la quimioinmunoterapia induce una inmunosupresión que puede anular los cambios inmunitarios inducidos por el ejercicio. En consecuencia, se justifica la investigación de los efectos del ejercicio sobre la cinética de las células inmunitarias, así como sobre las células tumorales de LLC residuales, en personas que reciben quimioinmunoterapia contra la LLC.

Por último, se requiere examinar el impacto del ejercicio en personas en remisión de LLC, luego de completar el tratamiento anti-LLC, ya que cualquier movilización de células de LLC inducida por el ejercicio también puede facilitar la detección de MRD después del tratamiento anti-LLC. Varios estudios han demostrado que los pacientes que lograron una remisión clínica completa (RC) pero con MRD detectable, pueden experimentar una recaída de la enfermedad debido a la expansión de las células de CLL residuales. Los pacientes con CLL que logran una MRD indetectable (<1 célula de CLL por cada 10 000 leucocitos en sangre o médula ósea), después del tratamiento anti-CLL tienen mejores resultados clínicos que aquellos con una MRD detectable. Un metanálisis de once estudios internacionales con un total de 2457 pacientes observó que el estado de EMR indetectable después del tratamiento con quimioterapia o quimioinmunoterapia en la LLC recién diagnosticada se asocia con una supervivencia general y libre de progresión. Por lo tanto, MRD es un sólido biomarcador de pronóstico posterior al tratamiento de la carga tumoral, necesario para predecir la recurrencia de la enfermedad. Sin embargo, debido a la naturaleza multicompartimental de la CLL, la médula ósea y el tejido linfoide secundario pueden servir como reservorios para la enfermedad residual. Por lo tanto, el ejercicio se puede utilizar para facilitar la detección de la EMR mediante la movilización de células de CLL desde sitios difusos hacia la circulación sanguínea, lo que podría acelerar la identificación de la progresión de la enfermedad en pacientes que siguen un tratamiento anti-CLL. También es importante evaluar la competencia inmunológica en personas en remisión luego de completar la terapia contra la LLC, ya que cualquier supresión inmunológica en este momento puede obstaculizar los efectos del ejercicio.

Las hipótesis de este estudio piloto son las siguientes:

• Una sesión aguda de ejercicio aumentará la frecuencia de células tumorales de CLL en la sangre periférica de personas con CLL en diferentes etapas de supervivencia de CLL.
• Una sesión aguda de ejercicio aumentará la frecuencia de las células inmunitarias (p. ej., células NK CD16+) en la sangre periférica de personas con CLL en diferentes etapas de supervivencia de CLL.
• La movilización de células inmunitarias inducida por el ejercicio (p. ej., células NK) mejorará la eficacia de la inmunoterapia anti-CD20 contra las células de CLL ex vivo.