在慢性淋巴细胞白血病中通过运动调动肿瘤和免疫细胞

虽然反复循环的抗分化簇 (CD)20 免疫疗法可有效杀死大量慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞，但在外周血循环中，微小残留病 (MRD) 在骨髓和次级淋巴细胞中弥漫性持续存在淋巴结和脾脏等器官。 这被认为是出于多种原因。 首先，隔离在淋巴腔中的恶性细胞受到基质微环境的保护。 例如，T 细胞、树突细胞和巨噬细胞释放促增殖和抑制细胞凋亡的信号通路，从而延长 CLL 存活期。 因此，与血液中的 CLL 细胞相比，淋巴组织中的 CLL 细胞对抗 CD20 免疫疗法的敏感性要低得多。 这可能是因为循环的 CLL 细胞没有嵌入保护性基质微环境中。 其次，为了发挥抗体依赖性细胞毒性（ADCC；即抗 CD20 免疫疗法针对 CLL 细胞引起的主要作用机制）NK 细胞需要表达 CD16，这是一种由 CD56dim NK 细胞表达的分子。 然而，这些有效的 NK 细胞无法从血液（NK 细胞更丰富）转移到次级淋巴组织，因为 NK 细胞缺乏淋巴归巢标记。 因此，CLL 细胞能够“躲避”淋巴组织中的 NK 细胞，确保它们持续存活。 鉴于 CLL 微环境的促生存特征，人们寻求检测和治疗 MRD 的新方法。

在人类生理学中最重复的发现之一中，已反复表明，在一轮中等到剧烈强度的有氧运动中，外周血中的免疫细胞频率显着增加，大约增加 50-100%。 这种反应反映了免疫细胞从血管边缘池以及淋巴器官（如脾脏、骨髓和淋巴结）重新分布到血液中，这是由运动期间增加的血液动力学力和增加的儿茶酚胺水平驱动的。 为了应对运动引起的儿茶酚胺水平升高，淋巴细胞细胞表面的 β2 肾上腺素能受体诱导与血管内皮的分离，从而促进淋巴细胞动员进入外周血循环，在一次运动中，返回到运动后 1 小时内的运动前值。 免疫细胞向血液中的迁移包括所有主要的免疫细胞类型，包括中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。 由于负责的肾上腺素能机制，优先动员在细胞表面上具有最高表达的 β2 肾上腺素能受体的亚型。 NK 细胞是对运动最敏感的 T 淋巴细胞群，其次是 CD8+ T 细胞、B 细胞和 CD4+ T 细胞。 B 细胞表达 β2 肾上腺素能受体，因此容易受到运动诱导的儿茶酚胺的动员。 在健康人中，在各种不同类型的运动（包括骑自行车、跑步、划船和阻力运动）中，血液中的 B 细胞频率增加了大约 50-100%。 此外，一种急性心理应激的啮齿动物模型——诱导与运动类似的肾上腺素能反应——显示出类似的 B 细胞动员模式。 另一个啮齿动物模型观察到急性应激源似乎会重新引导 B 细胞从骨髓中转移，这表明响应运动而动员的 B 细胞可能已经从淋巴组织动员了。 鉴于免疫细胞动力学的这些变化，运动可能是将 CLL 细胞从弥漫性淋巴组织调动到外周血循环中的有效手段，这反过来可能有助于检测 CLL 中的 MRD。

这种运动诱导的淋巴组织 CLL 细胞动员也可能增加抗 CD20 免疫疗法的疗效。 事实上，这个过程可能有助于将 CLL 细胞从保护性、促生存的微环境中移除到血液循环中。 CLL 细胞在淋巴组织中存活，接受来自促进生长和存活的微环境的外部信号。 此外，ADCC 中的主要效应细胞 CD16+ NK 细胞不会在其细胞表面表达淋巴归巢标记，也无法进入淋巴组织以引发有效的 ADCC 反应。 因此，为了提高抗 CD20 单克隆抗体 (mAb) 治疗的深度和疗效，需要探索将 CLL 细胞从淋巴组织内的保护性基质微环境中去除，并调动到 CLL 细胞将进入血液循环的策略。遇到能够引发 ADCC 的 NK 细胞。 运动有可能重新分布 B 细胞，而且运动还被证明可以增加 CD16+ NK 细胞进入血液循环的频率，超过 500%。 因此，运动可以同时从其保护性微环境中动员 CLL 细胞和大量能够进行 ADCC 的效应 NK 细胞进入血液循环。 因此，该过程有可能提高抗 CD20 mAb 治疗的深度和疗效。

在 CLL 存活的不同阶段检查运动对 CLL 和 CD16+ NK 细胞的影响非常重要。 例如，尚未接受抗 CLL 治疗的观察等待 CLL 患者可以研究运动对 CLL 肿瘤细胞和免疫细胞动力学的影响，而不存在抗 CLL 治疗等混杂变量，或疾病相关的并发症。 事实上，观察等待 CLL 患者没有疾病症状，因此可能比 CLL 生存连续体后期的 CLL 患者有更少的运动禁忌症。

研究运动对接受抗 CLL 治疗的人的影响也是有必要的，因为那些可能受益于运动对免疫治疗的辅助作用的人，理所当然地是接受免疫治疗周期的患者。 因此，有必要探讨接受治疗周期的人如何耐受急性运动，并且有必要评估运动的安全性和可接受性。 此外，化学免疫疗法会诱导免疫抑制，这可能会抵消运动引起的免疫变化。 因此，在接受抗 CLL 化学免疫疗法的人群中，有必要研究运动对免疫细胞动力学以及残留 CLL 肿瘤细胞的影响。

最后，需要在完成抗 CLL 治疗后检查运动对 CLL 缓解患者的影响，因为任何运动诱导的 CLL 细胞动员也可能有助于检测抗 CLL 治疗后的 MRD。 几项研究表明，达到临床完全缓解 (CR) 但具有可检测的 MRD 的患者可能会因残留 CLL 细胞的扩增而经历疾病复发。 在接受抗 CLL 治疗后，达到不可检测 MRD（血液或骨髓中每 10,000 个白细胞 <1 个 CLL 细胞）的 CLL 患者比具有可检测 MRD 的患者具有更好的临床结果。 一项包含 2457 名患者的 11 项国际研究的荟萃分析观察到，在新诊断的 CLL 中接受化疗或化学免疫治疗后无法检测到的 MRD 状态与总生存期和无进展生存期相关。 因此，MRD 是一种强有力的肿瘤负荷治疗后预后生物标志物，是预测疾病复发所必需的。 然而，由于 CLL 的多室性，骨髓和次级淋巴组织可能成为残留疾病的储存库。 因此，运动可用于通过将 CLL 细胞从弥散部位调动到血液循环中来促进 MRD 的检测，从而可能加速抗 CLL 治疗后患者疾病进展的识别。 评估完成抗 CLL 治疗后处于缓解期的人的免疫能力也很重要，因为此时任何免疫抑制都可能阻碍运动的任何效果。

本试点研究的假设如下：

• 剧烈运动会增加处于 CLL 存活不同阶段的 CLL 患者外周血中 CLL 肿瘤细胞的频率。
• 剧烈运动会增加处于 CLL 存活不同阶段的 CLL 患者外周血中免疫细胞（例如 CD16+ NK 细胞）的频率。
• 运动诱导的免疫细胞（例如 NK 细胞）动员将提高抗 CD20 免疫疗法对离体 CLL 细胞的疗效。