Mobilizacja komórek nowotworowych i odpornościowych poprzez ćwiczenia w przewlekłej białaczce limfocytowej

Podczas gdy powtarzane cykle immunoterapii przeciw klastrom różnicowania (CD)20 są skuteczne w zabijaniu dużej liczby komórek przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), w krążeniu krwi obwodowej minimalna choroba resztkowa (MRD) utrzymuje się rozproszona w szpiku kostnym i wtórnym układzie limfatycznym narządów, takich jak węzły chłonne i śledziona. Uważa się, że dzieje się tak z kilku powodów. Po pierwsze, komórki nowotworowe zamaskowane w przedziałach limfoidalnych otrzymują ochronę przed mikrośrodowiskiem zrębu. Na przykład limfocyty T, komórki dendrytyczne i makrofagi uwalniają proproliferacyjne i hamujące apoptozę szlaki sygnałowe, które przedłużają przeżycie PBL. W konsekwencji komórki CLL w tkankach limfoidalnych są znacznie mniej podatne na immunoterapię anty-CD20 niż komórki CLL przemieszczające się we krwi. Może to być spowodowane tym, że krążące komórki CLL nie są osadzone w ochronnym mikrośrodowisku zrębu. Po drugie, aby wywierać cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC; tj. podstawowy mechanizm działania wywoływany przez immunoterapię anty-CD20 przeciwko komórkom CLL), komórki NK muszą wyrażać CD16, cząsteczkę wyrażaną przez komórki NK CD56dim. Jednak te silne komórki NK nie są w stanie przemieszczać się z krwi, gdzie komórki NK są bardziej obfite, do wtórnych tkanek limfatycznych, ponieważ komórkom NK brakuje limfoidalnych markerów naprowadzania. W ten sposób komórki CLL są w stanie „ukryć się” przed komórkami NK w tkance limfatycznej, zapewniając ich ciągłe przeżycie. W świetle sprzyjających przetrwaniu cech mikrośrodowiska CLL poszukiwane są nowe podejścia do wykrywania i leczenia MRD.

Wielokrotnie wykazano, w jednym z najczęściej powtarzanych odkryć w fizjologii człowieka, że ​​częstotliwość komórek odpornościowych we krwi obwodowej znacznie wzrasta, o około 50-100%, podczas ćwiczeń aerobowych o intensywności umiarkowanej do intensywnej. Ta odpowiedź odzwierciedla redystrybucję komórek odpornościowych z brzeżnych pul w naczyniach krwionośnych, a także z narządów limfatycznych, takich jak śledziona, szpik kostny i węzły chłonne do krwi, napędzaną zwiększonymi siłami hemodynamicznymi i zwiększonym poziomem katecholamin podczas ćwiczeń. W odpowiedzi na zwiększony poziom katecholamin indukowanych wysiłkiem fizycznym, receptory beta-2-adrenergiczne na powierzchni komórkowej limfocytów indukują odłączanie się od śródbłonka naczyniowego, promując w ten sposób mobilizację limfocytów do krążenia obwodowego, podczas wysiłku fizycznego, powrót do wartości przed ćwiczeniami w ciągu 1 godziny po wysiłku. Migracja komórek odpornościowych do krwi obejmuje wszystkie główne typy komórek odpornościowych, w tym neutrofile, monocyty i limfocyty. Ze względu na odpowiedzialne mechanizmy adrenergiczne dochodzi do preferencyjnej mobilizacji podtypów o największej ekspresji receptorów beta-2 adrenergicznych na powierzchni komórki. Komórki NK są najbardziej wrażliwą na wysiłek populacją limfocytów T, a następnie limfocyty T CD8+, limfocyty B i limfocyty T CD4+. Komórki B wykazują ekspresję receptorów adrenergicznych beta-2 i dlatego są podatne na mobilizację za pośrednictwem katecholamin indukowanych wysiłkiem fizycznym. U zdrowych osób częstotliwość limfocytów B wzrasta o około 50-100% podczas różnych rodzajów ćwiczeń, w tym jazdy na rowerze, biegania, wiosłowania i ćwiczeń oporowych. Co więcej, model ostrego stresu psychologicznego na gryzoniach – który wywołuje podobne reakcje adrenergiczne jak ćwiczenia – wykazał podobny wzorzec mobilizacji limfocytów B. Dodatkowy model gryzoni zaobserwował, że ostre stresory wydają się przekierowywać komórki B ze szpiku kostnego, co sugeruje, że komórki B zmobilizowane w odpowiedzi na ćwiczenia mogły zostać zmobilizowane z tkanki limfatycznej. Biorąc pod uwagę te zmiany w kinetyce komórek odpornościowych, ćwiczenia mogą być skutecznym sposobem mobilizacji komórek CLL z rozproszonych tkanek limfoidalnych do krążenia krwi obwodowej, co z kolei może ułatwić wykrywanie MRD w CLL.

Ta wywołana wysiłkiem fizycznym mobilizacja komórek CLL z tkanek limfatycznych może również zwiększyć skuteczność immunoterapii anty-CD20. Rzeczywiście, proces ten może ułatwić usuwanie komórek CLL z ochronnych, sprzyjających przetrwaniu mikrośrodowisk do krążenia krwi. Komórki CLL przeżywają w tkance limfatycznej, odbierając zewnętrzne sygnały z mikrośrodowiska sprzyjające wzrostowi i przeżywalności. Ponadto komórki NK CD16+, główne komórki efektorowe w ADCC, nie wykazują ekspresji markerów zasiedlania limfoidalnego na swojej powierzchni komórkowej i nie mogą przemieszczać się do tkanki limfatycznej w celu wywołania silnych odpowiedzi ADCC. Dlatego, aby poprawić głębokość i skuteczność leczenia przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 (mAb), należy zbadać strategie, które usuwają komórki CLL z ich ochronnego mikrośrodowiska zrębu w tkankach limfatycznych i mobilizują się do krążenia krwi, gdzie komórki CLL będą napotkać komórki NK zdolne do wywołania ADCC. Ćwiczenia mają potencjał do redystrybucji komórek B, a także wykazały, że ćwiczenia zwiększają częstość przenikania komórek NK CD16+ o ponad 500% do krwioobiegu. Dlatego ćwiczenia fizyczne mogą mobilizować do krążenia zarówno komórki CLL z ich ochronnego mikrośrodowiska, jak i dużą liczbę efektorowych komórek NK zdolnych do ADCC. Zatem proces ten może potencjalnie poprawić głębokość i skuteczność leczenia mAb anty-CD20.

Istotne jest zbadanie wpływu ćwiczeń na komórki CLL i CD16+ NK na różnych etapach przeżywalności CLL. Na przykład osoby z CLL typu „watch and wait”, które nie otrzymały jeszcze terapii anty-CLL, umożliwiają badanie wpływu ćwiczeń na kinetykę zarówno komórek nowotworowych CLL, jak i komórek układu odpornościowego, bez obecności zakłócających zmiennych, takich jak leczenie anty-CLL lub zachorowań związanych z chorobą. Rzeczywiście, osoby z CLL typu „obserwuj i czekaj” nie mają żadnych objawów chorobowych, a zatem prawdopodobnie mają mniej przeciwwskazań do ćwiczeń niż pacjenci z CLL później w kontinuum przeżywalności CLL.

Uzasadnione jest również zbadanie wpływu ćwiczeń fizycznych u osób otrzymujących leczenie przeciw PBL, ponieważ osoby, które mogą odnieść korzyści z uzupełniającego wpływu ćwiczeń na immunoterapię, to z tego powodu pacjenci poddawani cyklom leczenia immunoterapią. Dlatego konieczne jest zbadanie, jak ostre ćwiczenia są tolerowane przez osoby przechodzące cykle leczenia, a ocena bezpieczeństwa i akceptowalności ćwiczeń jest uzasadniona. Co więcej, chemioimmunoterapia wywołuje immunosupresję, która może zniweczyć zmiany immunologiczne wywołane ćwiczeniami. W związku z tym badanie wpływu ćwiczeń na kinetykę komórek odpornościowych, jak również resztkowe komórki nowotworowe CLL, jest uzasadnione u osób otrzymujących chemioimmunoterapię anty-CLL.

Wreszcie, wymagane jest zbadanie wpływu ćwiczeń fizycznych u osób w remisji PBL po zakończeniu leczenia przeciw-PBL, ponieważ jakakolwiek mobilizacja komórek PBL wywołana wysiłkiem fizycznym może również ułatwić wykrycie MRD po leczeniu przeciw-PBL. Kilka badań wykazało, że pacjenci, którzy osiągnęli całkowitą remisję kliniczną (CR), ale z wykrywalnym MRD, mogą doświadczyć nawrotu choroby z powodu ekspansji resztkowych komórek CLL. Pacjenci z PBL, u których uzyskano niewykrywalną MRD (<1 komórka CLL na 10 000 leukocytów we krwi lub szpiku kostnym), po leczeniu anty-CLL mają lepsze wyniki kliniczne niż chorzy z wykrywalną MRD. W metaanalizie jedenastu międzynarodowych badań obejmujących łącznie 2457 pacjentów zaobserwowano, że niewykrywalny stan MRD po leczeniu chemioterapią lub chemioimmunoterapią w nowo rozpoznanej PBL jest związany z całkowitym przeżyciem i przeżyciem wolnym od progresji. Dlatego MRD jest solidnym biomarkerem prognostycznym obciążenia nowotworem po leczeniu, wymaganym do przewidywania nawrotu choroby. Jednak ze względu na wieloprzedziałowy charakter PBL szpik kostny i wtórna tkanka limfatyczna mogą służyć jako rezerwuar dla choroby resztkowej. Dlatego ćwiczenia mogą być wykorzystywane do ułatwienia wykrywania MRD poprzez mobilizację komórek CLL z rozproszonych miejsc do krążenia, potencjalnie przyspieszając w ten sposób identyfikację progresji choroby u pacjentów po leczeniu anty-CLL. Ważna jest również ocena wydolności immunologicznej osób w remisji po zakończeniu terapii anty-PBL, ponieważ jakakolwiek immunosupresja w tym czasie może utrudniać efekty ćwiczeń.

Hipotezy tego badania pilotażowego są następujące:

• Ostry atak ćwiczeń zwiększy częstość występowania komórek nowotworowych PBL we krwi obwodowej osób z PBL na różnych etapach przeżywalności PBL.
• Intensywny wysiłek fizyczny zwiększy częstość występowania komórek odpornościowych (np. komórek NK CD16+) we krwi obwodowej osób z PBL na różnych etapach przeżywalności PBL.
• Wywołana wysiłkiem fizycznym mobilizacja komórek odpornościowych (np. komórek NK) poprawi skuteczność immunoterapii anty-CD20 przeciwko komórkom CLL ex vivo.