Mobilisatie van tumor- en immuuncellen via lichaamsbeweging bij chronische lymfatische leukemie

Terwijl herhaalde cycli van anti-cluster van differentiatie (CD)20 immunotherapie effectief zijn in het doden van grote aantallen chronische lymfatische leukemie (CLL) cellen, blijft in de perifere bloedsomloop minimale residuele ziekte (MRD) diffuus bestaan ​​in het beenmerg en secundaire lymfoïde organen zoals de lymfeklieren en de milt. Aangenomen wordt dat dit om een ​​aantal redenen is. Ten eerste krijgen kwaadaardige cellen die zijn opgesloten in lymfoïde compartimenten bescherming tegen hun stromale micro-omgeving. T-cellen, dendritische cellen en macrofagen geven bijvoorbeeld pro-proliferatieve en apoptose-remmende signaalroutes af, die de overleving van CLL verlengen. Bijgevolg zijn CLL-cellen in lymfoïde weefsels veel minder vatbaar voor anti-CD20-immunotherapie dan CLL-cellen die in het bloed worden vervoerd. Dit kan zijn omdat de circulerende CLL-cellen niet zijn ingebed in een beschermende stromale micro-omgeving. Ten tweede, om antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC; d.w.z. het primaire werkingsmechanisme opgewekt door anti-CD20-immunotherapie tegen CLL-cellen) uit te oefenen, moeten NK-cellen CD16 tot expressie brengen, een molecuul dat tot expressie wordt gebracht door CD56dim NK-cellen. Deze krachtige NK-cellen zijn echter niet in staat om vanuit bloed, waar NK-cellen overvloediger aanwezig zijn, naar secundaire lymfoïde weefsels te transporteren, omdat NK-cellen geen lymfoïde homing-markers hebben. Zo kunnen CLL-cellen zich 'verschuilen' voor NK-cellen in lymfoïde weefsel, waardoor ze blijven overleven. In het licht van de pro-overlevingskenmerken van de CLL-micro-omgeving, wordt gezocht naar nieuwe benaderingen om MRD te detecteren en te behandelen.

Het is herhaaldelijk aangetoond, in een van de meest gereproduceerde bevindingen in de menselijke fysiologie, dat de frequentie van de immuuncellen in het perifere bloed enorm toeneemt, met ongeveer 50-100%, tijdens een aanval van aerobe inspanning van matige tot krachtige intensiteit. Deze reactie weerspiegelt een herverdeling van immuuncellen uit marginale pools in de bloedvaten, evenals uit lymfoïde organen, zoals de milt, het beenmerg en de lymfeklieren in het bloed, aangedreven door verhoogde hemodynamische krachten en verhoogde niveaus van catecholamines tijdens inspanning. Als reactie op verhoogde niveaus van door inspanning geïnduceerde catecholamines, veroorzaken bèta-2-adrenerge receptoren op het celoppervlak van lymfocyten loslating van het vasculaire endotheel, waardoor de mobilisatie van lymfocyten in de perifere bloedcirculatie wordt bevorderd, tijdens een periode van inspanning, terugkerend naar waarden vóór de training in het uur na de training. De migratie van immuuncellen naar het bloed omvat alle belangrijke immuunceltypen, waaronder neutrofielen, monocyten en lymfocyten. Vanwege de verantwoordelijke adrenerge mechanismen is er een preferentiële mobilisatie van de subtypen met de hoogste expressie van bèta-2-adrenerge receptoren op het celoppervlak. NK-cellen zijn de meest op inspanning reagerende T-lymfocytenpopulatie, gevolgd door CD8+ T-cellen, B-cellen en CD4+ T-cellen. B-cellen brengen bèta-2-adrenerge receptoren tot expressie en zijn daarom vatbaar voor mobilisatie via door inspanning geïnduceerde catecholamines. Bij gezonde personen is de B-celfrequentie in het bloed met ongeveer 50-100% verhoogd tijdens verschillende soorten lichaamsbeweging, waaronder fietsen, hardlopen, roeien en weerstandsoefeningen. Bovendien vertoonde een knaagdiermodel van acute psychologische stress - dat vergelijkbare adrenerge reacties veroorzaakt als lichaamsbeweging - een vergelijkbaar B-celmobilisatiepatroon. Een aanvullend knaagdiermodel nam waar dat acute stressoren B-cellen uit het beenmerg lijken om te leiden, wat suggereert dat de B-cellen die worden gemobiliseerd als reactie op inspanning, mogelijk zijn gemobiliseerd uit lymfoïde weefsel. Gezien deze veranderingen in de kinetiek van immuuncellen, kan lichaamsbeweging een effectief middel zijn om CLL-cellen uit diffuse lymfoïde weefsels naar de perifere bloedcirculatie te mobiliseren, wat op zijn beurt de detectie van MRD bij CLL kan vergemakkelijken.

Deze door inspanning geïnduceerde mobilisatie van CLL-cellen uit lymfoïde weefsels kan ook de werkzaamheid van anti-CD20-immunotherapie verhogen. Dit proces kan inderdaad de verwijdering van CLL-cellen uit beschermende, overlevingsbevorderende micro-omgevingen in de bloedcirculatie vergemakkelijken. CLL-cellen overleven in lymfoïde weefsel en ontvangen externe signalen van de micro-omgeving die groei en overleving bevorderen. Bovendien brengen CD16+ NK-cellen, de primaire effectorcel in ADCC, geen lymfoïde homing-markers tot expressie op hun celoppervlak en kunnen ze niet naar het lymfoïde weefsel gaan om krachtige ADCC-responsen op te wekken. Om de diepte en effectiviteit van de behandeling met anti-CD20 monoklonale antilichamen (mAb) te verbeteren, moeten daarom strategieën worden onderzocht die CLL-cellen verwijderen uit hun beschermende stromale micro-omgeving in lymfoïde weefsels en mobiliseren in de bloedsomloop waar CLL-cellen zullen worden gemobiliseerd. NK-cellen tegenkomen die ADCC kunnen opwekken. Lichaamsbeweging heeft het potentieel om B-cellen te herverdelen, en het is ook aangetoond dat lichaamsbeweging de frequentie van CD16+ NK-cellen met meer dan 500% in de bloedsomloop verhoogt. Daarom kan lichaamsbeweging tegelijkertijd zowel CLL-cellen uit hun beschermende micro-omgeving als grote aantallen effector-NK-cellen die in staat zijn tot ADCC in de bloedsomloop mobiliseren. Dit proces heeft dus het potentieel om de diepte en werkzaamheid van anti-CD20 mAb-behandeling te verbeteren.

Het is van belang om de effecten van lichaamsbeweging op CLL- en CD16+ NK-cellen in verschillende stadia van het CLL-overleven te onderzoeken. Mensen met wacht-en-wacht-CLL, die nog geen anti-CLL-therapie hebben gekregen, maken bijvoorbeeld onderzoek mogelijk naar de impact van lichaamsbeweging op zowel de CLL-tumorcel als de kinetiek van de immuuncel, zonder de aanwezigheid van verstorende variabelen zoals anti-CLL-behandelingen, of ziektegerelateerde morbiditeiten. Inderdaad, mensen met wacht-en-wacht-CLL hebben geen ziektesymptomen en hebben dus waarschijnlijk minder contra-indicaties om te oefenen dan CLL-patiënten later in het CLL-overlevingscontinuüm.

Het onderzoeken van de impact van lichaamsbeweging bij mensen die anti-CLL-behandelingen ondergaan, is ook gerechtvaardigd, aangezien degenen die waarschijnlijk baat zullen hebben bij de adjuvante effecten van lichaamsbeweging op immunotherapie, patiënten zijn die cycli van immunotherapiebehandeling ondergaan. Het is dus van essentieel belang om te onderzoeken hoe acute inspanning wordt getolereerd bij mensen die behandelingscycli ondergaan, en beoordeling van de veiligheid en aanvaardbaarheid van lichaamsbeweging is gerechtvaardigd. Bovendien veroorzaakt chemo-immunotherapie immuunsuppressie, wat de immuunveranderingen veroorzaakt door inspanning teniet kan doen. Dienovereenkomstig is onderzoek naar de effecten van lichaamsbeweging op de kinetiek van immuuncellen, evenals resterende CLL-tumorcellen, gerechtvaardigd bij mensen die anti-CLL-chemo-immunotherapie krijgen.

Ten slotte is onderzoek naar de impact van lichaamsbeweging bij mensen in CLL-remissie, na voltooiing van anti-CLL-behandeling, vereist, aangezien elke door inspanning geïnduceerde mobilisatie van CLL-cellen ook de detectie van MRD na anti-CLL-behandeling kan vergemakkelijken. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten die een klinische complete remissie (CR) bereikten maar met detecteerbare MRD, een terugval van de ziekte kunnen ervaren als gevolg van expansie van de resterende CLL-cellen. Patiënten met CLL die niet-detecteerbare MRD bereiken (<1 CLL-cel per 10.000 leukocyten in bloed of beenmerg), na anti-CLL-behandeling hebben betere klinische resultaten dan patiënten met detecteerbare MRD. In een meta-analyse van elf internationale onderzoeken met in totaal 2457 patiënten werd vastgesteld dat een niet-detecteerbare MRD-status na behandeling met chemotherapie of chemo-immunotherapie bij nieuw gediagnosticeerde CLL geassocieerd is met algehele en progressievrije overleving. Daarom is MRD een robuuste prognostische biomarker voor tumorbelasting na de behandeling, die nodig is voor het voorspellen van terugkeer van de ziekte. Vanwege de multicompartimentele aard van CLL kunnen het beenmerg en secundair lymfoïde weefsel echter dienen als reservoirs voor resterende ziekte. Daarom kan lichaamsbeweging worden gebruikt om de detectie van MRD te vergemakkelijken door CLL-cellen van diffuse plaatsen in de bloedcirculatie te mobiliseren, waardoor mogelijk de identificatie van ziekteprogressie bij patiënten na anti-CLL-behandeling wordt versneld. Het is ook belangrijk om de immuuncompetentie te beoordelen bij mensen in remissie na voltooiing van de anti-CLL-therapie, aangezien elke immuunsuppressie op dit moment de effecten van lichaamsbeweging kan belemmeren.

De hypothesen van deze pilotstudie zijn als volgt:

• Een acute periode van lichaamsbeweging zal de frequentie van CLL-tumorcellen in het perifere bloed van mensen met CLL in verschillende stadia van CLL-overleven verhogen.
• Een acute periode van lichaamsbeweging zal de frequentie van immuuncellen (bijv. CD16+ NK-cellen) in het perifere bloed van mensen met CLL in verschillende stadia van CLL-overleven verhogen.
• Door inspanning geïnduceerde mobilisatie van immuuncellen (bijv. NK-cellen) zal de werkzaamheid van anti-CD20-immunotherapie tegen CLL-cellen ex vivo verbeteren.