Covid-19長期後遺症のフォローアップ

研究デザイン

これは、SARS-CoV-2 感染の診断後 18 か月までの入院患者と非入院患者の COVID-19 後遺症を調査する多施設共同観察同時コホート研究です。

患者はヨーロッパおよびヨーロッパ以外の複数の国で募集され、将来の追跡調査データ収集に約 7,500 人が参加します。

臨床データの収集、アンケートの管理、生物学的サンプルの収集、およびイメージングは​​、COVID-19 患者の包括的なフォローアップを可能にするために、固定された時点で行われます。 フォローアップには 2 つのレベルの評価が含まれます。最初の評価は必須で、2 番目の評価は各コホートの実現可能性に応じてカスタマイズされます。 均一で標準化されたデータ収集を可能にするために、関連する各 COVID-19 コホートにアドホック データベースが提供されます。

ORCHESTRA は、助成契約番号 101016167 の下で、欧州連合の Horizo​​n 2020 研究およびイノベーション プログラムから資金提供を受けています。

この研究の主な目的は次のとおりです。

• 臨床的、検査的、および放射線学的評価を通じて、タイプ、率、および長さを含む COVID-19 後遺症の特徴を説明する;
• COVID-19 の後遺症と COVID-19 の重症度、併存疾患、病因 (SARS-CoV-2 バリアント)、治療 (モノクローナル抗体を含む)、および SARS-CoV-2 抗体の傾向との間の貴重な交絡因子調整済みの関連性を調査する;
• 率、病因 (SARS-CoV-2 バリアント)、重症度、および COVID-19 再感染の臨床的決定要因を説明します。

さらに、COVID-19 コホートから取得したデータにより、次のことが可能になります。

• 後遺症のある集団の免疫反応の経時変化を、後遺症のない集団の免疫反応と比較する。
• 特定の長期後遺症に関連する免疫学的パターンを調査する;
• SARS-CoV-2 バリアントと COVID-19 の重症度、免疫反応の時間経過、および長期的な後遺症との関連の可能性を調査する;
• SARS-CoV-2 のワクチン接種を受けた患者における COVID-19 の後遺症の割合と重症度、および免疫学的傾向を説明する。
• SARS-CoV-2感染後の腸および肺のマイクロバイオームの経時変化を説明する;
• 長期後遺症と凝固亢進との関連の可能性を調査する;
• 再感染のリスク認識と、SARS-CoV-2 感染後の経時的な予防措置への遵守との関係を説明すること (ワクチンの受け入れを含む);
• SARS-CoV-2 から回復した患者の医療サービスの利用について説明する。
• WGS または WES を使用して疾患の重症度を示すヒトおよびウイルスの遺伝子マーカーを特定し、続いて最も有望なバリアントの機能分析を行います。

採用戦略

入院患者は、治療中の病院の研究チームによって募集されます。 外来患者は、緊急治療室、外来診療所、および地域のプライマリケアネットワークとの調整を通じて、研究チームによって募集されます。

患者は、SARS-CoV-2 感染の診断後、最大 18 か月間追跡されます。 リクルートは、SARS-CoV-2 感染の診断から 18 か月のフォローアップ終了までの間、いつでも行うことができます。 退院した入院患者と回復した外来患者は、電話で参加するように招待されます (応答がない場合は、1 回繰り返されます)。 スクリーニング/ベースライン データ収集 (インフォームド コンセント プロセスを含む) は、フォロー アップ訪問の同じ日に実行できます。

ある場所で最初の患者が募集される前に、責任ある調査員は、すべての法的および規制上の要件が満たされていることを確認します。 患者は、理由を述べることなく、将来の治療に影響を与えることなく、いつでも自分の要求で制限なく研究への参加への同意を取り消すことができます。

患者は、ヴェローナ大学 (UNIVR) のコホート、ボローニャ大学 (UNIBO) のコホート、フランスの Covid-19 コホート (INSERM)、フローニンゲン大学医療センター (UMCG) の COVID-HOME 研究、Fondation Congolaise によって募集されます。 pour la Recherche Médicale (FCRM) コホート - コンゴ共和国、Servicio Andaluz de Salud (SAS) コホート、Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM) のコホート、Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) のコホート

研究手順

この研究は、日常的な臨床ケアのコンテキストで COVID-19 患者ケアを改善することを目的としています。 COVID-19 患者の標準化されたフォローアップ経路がないことを考慮して、評価の選択は利用可能な証拠に基づいており、優れた臨床実践の定義に従っています。

フォローアップ訪問の組織は、外来患者モニタリングの施設とロジスティクスに従って、各センターに任されます。

フォローアップは18ヶ月続きます。 0 日目は、SARS-CoV-2 テストが最初に陽性となった時点に相当します。 スクリーニング/ベースライン データ収集 (インフォームド コンセント プロセスを含む) は、フォローアップ訪問の同じ日に実行できます。 SARS-CoV-2 の活動性感染時に参加者の日常的な臨床管理の一環として実施され、インフォームド コンセント フォームの署名前に取得された手順は、手順がプロトコルで指定された基準を満たしていることを条件として、記録することができます。

フォローアップの訪問は、次の時点で行われます: 3、6、12、18 か月。 各時点で、疫学的データ収集 (SARS-CoV-2 ワクチン接種状況)、治療データ収集 (併存疾患管理)、臨床評価 (関連する医学的新しいイベント、COVID-19 症状評価、身体検査、バイタルサイン、6 分間) SARS-CoV-2 の免疫学的状態 (SARS-CoV -2抗体）。 SARS-CoV-2分子検査は、前回のフォローアップ訪問で陽性の場合にのみ繰り返されます。 症状に関する自記式アンケートは、症状の長さに関するタイムリーなデータを提供するために、参加者によって毎日記入されます。

レベルII（画像検査、生化学検査、肺機能検査、心電図検査）は、各コホートの能力に応じて実施され、参加者の健康状態に応じて臨床評価に基づいて行われます。 画像検査および生化学検査は、前回のフォローアップ訪問で正常範囲外の場合、または臨床的に示されている場合にのみ再評価されます。

COVID-19 の生物学的サンプル (血液、鼻咽頭スワブ、尿、便を含む) が収集され、各参加センターのバイオバンクに保管されます (地域の倫理委員会の推奨に従って)。 中央研究所で実施される検査 (ゲノム、トランスクリプトーム、サイトカイン、ウイルス分析、PBMC、および遺伝子およびエピジェネティック) は、国際規制に従って、アントワープ大学、INSERM、ボローニャ大学、または HMGU に送られます。 微生物学的分析のための糞便サンプルは、ボローニャ大学に送られます。 エピジェネティックおよび遺伝子解析用の全血サンプルは、UNIBO、INSERM、Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU) に送付されます。 WGSまたは全エクソームシーケンス（WES）を使用して詳細なヒト遺伝子分析を実施した後、最も有望なバリアントの機能分析を行います。 少数の対照患者に加えて、COVID-19 陽性患者のゲノム全体のメチル化解析により、COVID-19 感染による遺伝的および後天的なゲノム調節機能の区別が可能になり、免疫による重篤な疾患または感染の効率的な除去につながります。反応。

サンプルサイズの計算

封入数は、現時点では不明ですが、SARS-CoV-2 パンデミックの進行状況によって異なります。 したがって、含まれる患者の数は事前に決定することはできません。 ただし、プロジェクトのタイミングと含まれるコホートに応じて、予想される登録は約 10000 科目です。

統計分析

社会人口学的要因と臨床経過を考慮した包括的な記述的分析が行われます。 特性の度数分布は、絶対数と相対数、中央値に四分位範囲 (IQR) を加えた値、または平均値に 95% 信頼区間 (CI) を加えた値で示されます。 データに応じて、カイ二乗検定、t 検定、またはマンホイットニー検定を使用して、特定の治療戦略、疾患の重症度パターン、検査結果との関連性を分析します。 潜在的な危険因子を評価するために、多変量回帰モデルが実行されます。 時間依存の共変量を含むCox比例ハザード回帰モデルを使用した結果時間分析を実行して、各エンドポイント（死亡を含む）に関連する要因を調べます。 さらに、Fine-Gray サブ分布ハザード回帰モデルなどの累積発生率関数を使用して、競合するイベント (つまり、転居、医療アドバイスに反する退院など) を説明します。 欠損値については、分析の原因と重要性を理解するための別の戦略が開発され、リンクされた回帰を介して検閲と代入を処理するための段階的な手順が開発されます。 有意水準は p 値で定義されます

データ収集

患者データは、研究用に作成された特定の eCRF を通じて収集されます。この eCRF には、患者を特定するのに適した個人データは含まれません。 研究に関連して収集された臨床情報および結果情報は、患者および登録臨床センターの負担を可能な限り軽減するように注意しながら、研究の目的に限定されます。 登録した臨床センターのみが患者の身元にアクセスでき、調整センターがさらなる情報を入手する必要がある場合、または研究の終了中または終了後のフォローアップの予約のために患者に連絡することができます。 各患者には、特別な一意のデジタル識別コード (バーコード) が提供されます。 コードは、募集センターを識別する 3 文字の部分と、入隊者を識別する 5 桁の 2 番目の部分で構成されます。 コードは臨床センターによって患者に関連付けられ、そのコピーが患者ファイルと医療記録に保存されます。 登録された各患者には、すべての倫理的および臨床的文書を含む特定の研究ファイルがあります。 eCRF をコンパイルするためのマニュアルは、Trial Master File で提供されます。

データは患者の eCRF に直接入力され、関連する臨床および転帰情報は、RedCap® データ収集プラットフォームを使用して開発される特定のデータベースでデジタル化されます。

データ品質保証

研究に関連するすべての参加者データは、スポンサーに送信されるか電子的に設計されていない限り（検査データなど）、印刷物または eCRF に記録されます。 治験責任医師は、eCRF または紙の CRF に物理的または電子的に署名することにより、データ入力が正確で正しいことを確認する責任があります。 治験責任医師は、eCRF または紙の CRF に入力された情報を裏付ける正確な文書 (ソース データ) を維持する必要があります。

治験責任医師は、試験関連の監視、監査、IRB/IEC レビュー、および規制機関の検査を許可し、ソース データ ドキュメントへの直接アクセスを提供する必要があります。 プロモーターは、データの品質チェックを含む、この研究のデータ管理に責任を負います。 すべてのソース ドキュメントは、正確、明確、明確、永続的で、監査可能でなければなりません。 すべてのソース文書は、何らかの恒久的な記録形式 (タイピング、印刷、光ディスク) を使用して作成する必要があります。 すべてのソース ドキュメントは、修正液で不明瞭にしたり、一時的な添付ファイル (取り外し可能な粘着メモなど) を付けたりしないでください。 ソースドキュメントは、生データが最初に記録された元のレコードです。 これらには、病院/診療所/一般開業医の記録、カルテ、日記、X 線、検査結果、薬局の記録、ケア記録、心電図またはその他の印刷物、アンケート、またはビデオなどが含まれます。 ソース文書は、アクセスが制限された安全な場所に保管する必要があります。