Sledování dlouhodobých následků Covid-19

Studovat design

Toto je multicentrická, observační, souběžná kohortová studie zkoumající následky COVID-19 u hospitalizovaných a nehospitalizovaných pacientů do 18 měsíců po diagnóze infekce SARS-CoV-2.

Pacienti budou náborováni v několika evropských i mimoevropských zemích, což představuje účast přibližně 7500 jedinců na prospektivním následném sběru dat.

Sběr klinických dat, administrace dotazníků, odběr biologických vzorků a zobrazování budou probíhat v pevně stanovených časových bodech, aby bylo možné komplexní sledování pacientů s COVID-19. Následná kontrola bude zahrnovat dvě úrovně hodnocení: první je povinná, druhá bude přizpůsobena podle proveditelnosti každé kohorty. Každá zúčastněná kohorta COVID-19 bude poskytnuta ad hoc databáze, která umožní homogenní a standardizovaný sběr dat.

ORCHESTRA obdržel finanční prostředky z programu Evropské unie pro výzkum a inovace Horizont 2020 na základě grantové smlouvy č. 101016167.

Hlavní cíle studie jsou:

• Popsat charakteristiky následků COVID-19, včetně typu, četnosti a délky, prostřednictvím klinických, laboratorních a radiologických hodnocení;
• Prozkoumat cenné, zmateně upravené souvislosti mezi následky COVID-19 a závažností COVID-19, komorbiditami, etiologií (varianty SARS-CoV-2), léčbou (včetně monoklonálních protilátek) a trendy protilátek proti SARS-CoV-2;
• Popsat četnost, etiologii (varianty SARS-CoV-2), závažnost a klinické determinanty reinfekcí COVID-19.

Data získaná z kohort COVID-19 navíc umožní následující:

• Porovnat časový průběh imunologické odpovědi populace s následky s imunologickou odpovědí populace bez následků;
• Prozkoumat imunologické vzorce související se specifickými dlouhodobými následky;
• Prozkoumat možné souvislosti variant SARS-CoV-2 se závažností COVID-19, časovým průběhem imunologické odpovědi a dlouhodobými následky;
• Popsat četnost a závažnost následků a imunologické trendy COVID-19 u pacientů očkovaných proti SARS-CoV-2;
• Popsat časový průběh střevního a plicního mikrobiomu po infekci SARS-CoV-2;
• Prozkoumat možné souvislosti dlouhodobých následků s hyperkoagulabilitou;
• Popsat vztah mezi vnímáním rizika reinfekce a dodržováním preventivních opatření v průběhu času po infekci SARS-CoV-2, včetně přijetí vakcíny;
• Popsat využívání služeb zdravotní péče mezi pacienty zotavenými ze SARS-CoV-2;
• Identifikovat lidské a virové genetické markery indikující závažnost onemocnění pomocí WGS nebo WES s následnou funkční analýzou nejslibnějších variant.

Strategie náboru

Hospitalizovaní pacienti budou přijímáni studijním týmem v ošetřující nemocnici. Ambulantní pacienti budou získáváni studijním týmem na urgentních příjmech, ambulancích a prostřednictvím koordinace s regionálními sítěmi primární péče.

Pacienti budou sledováni po dobu až 18 měsíců po diagnóze infekce SARS-CoV-2. Nábor může proběhnout kdykoli mezi diagnózou infekce SARS-CoV-2 a koncem 18měsíčního sledování za předpokladu, že pacient zajistí alespoň jednu následnou návštěvu. Propuštění hospitalizovaní pacienti i doléčení ambulantní pacienti budou vyzváni k účasti prostřednictvím telefonického hovoru (který se v případě žádné odpovědi jednou zopakuje). Screening/základní sběr dat (včetně procesu informovaného souhlasu) lze provést ve stejný den následné návštěvy.

Před přijetím prvního pacienta na místě odpovědný zkoušející zajistí, aby byly splněny všechny právní a regulační požadavky. Pacienti mohou svůj souhlas s účastí ve studii bez omezení kdykoli a na vlastní žádost odvolat bez udání důvodů a bez jakýchkoli následků pro jejich budoucí léčbu.

Pacienti budou náborováni kohortou University of Verona (UNIVR), kohortou University of Bologna (UNIBO), francouzskou kohortou Covid-19 (INSERM), studie COVID-HOME z University Medical Center Groningen (UMCG), Fondation Congolaise pour la Recherche Médicale (FCRM) kohorta – Konžská republika, kohorta Servicio Andaluz de Salud (SAS), kohorta Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), kohorta Federální univerzity v São Paulu (UNIFESP)

Studijní postupy

Tato studie si klade za cíl zlepšit péči o pacienty COVID-19 v kontextu běžné klinické péče. Vzhledem k nedostatku standardizovaných cest sledování pacientů s COVID-19 byl výběr hodnocení založen na dostupných důkazech a podle definice správné klinické praxe.

Organizace následných návštěv bude na každém centru, dle vybavenosti a logistiky ambulantního monitoringu.

Sledování bude trvat 18 měsíců. Den 0 odpovídá času prvního pozitivního testu SARS-CoV-2. Screening/základní sběr dat (včetně procesu informovaného souhlasu) lze provést ve stejný den následné návštěvy. Postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení účastníka v době aktivní infekce SARS-CoV-2 a získané před podpisem formuláře informovaného souhlasu mohou být zaznamenány za předpokladu, že postupy splňují kritéria uvedená v protokolu.

Následné návštěvy proběhnou v následujících časových bodech: 3, 6, 12, 18 měsíců. Během každého časového bodu sběr epidemiologických údajů (stav očkování proti SARS-CoV-2), sběr údajů o léčbě (management komorbidity), klinická hodnocení (relevantní nové lékařské příhody, hodnocení příznaků COVID-19, fyzikální vyšetření, vitální funkce, 6 minut test chůze) a v rámci hodnocení úrovně I (povinné) a také hodnocení imunologického stavu SARS-CoV-2 (SARS-CoV) bude provedeno podávání dotazníků o funkčním stavu, respiračním postižení a duševním zdraví. -2 protilátky). Molekulární test SARS-CoV-2 bude opakován pouze v případě, že bude pozitivní při předchozí následné návštěvě. Účastník bude denně vyplňovat dotazníky o příznacích, které si sám zadá, aby poskytl včasné údaje o délce příznaků.

Úroveň II (zobrazování, biochemie, testy funkce plic, elektrokardiografie) bude provedena podle schopností každé kohorty a bude vycházet z klinického hodnocení podle zdravotního stavu účastníka. Zobrazovací a biochemické testy budou přehodnoceny pouze v případě, že jsou mimo normální rozmezí při předchozí kontrolní návštěvě nebo pokud je to klinicky indikováno.

Biologické vzorky COVID-19 (včetně krve, výtěrů z nosohltanu, moči a stolice) budou odebrány a uloženy v biobance každého zúčastněného centra (podle doporučení místní etické komise). Test, který má být proveden v centralizované laboratoři (genomické, transkriptomické, cytokinové, virové analýzy, PBMC a genetické a epigenetické), bude zaslán v souladu s mezinárodními předpisy na University of Antwerp, INSERM, University of Bologna nebo HMGU. Vzorek stolice pro mikrobiologickou analýzu bude odeslán na univerzitu v Bologni. Vzorky plné krve pro epigenetickou a genetickou analýzu budou zaslány společnostem UNIBO, INSERM a Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Hloubková lidská genetická analýza bude provedena pomocí WGS nebo sekvenování celého exomu (WES) následované funkčními analýzami nejslibnějších variant. Celogenomové metylační analýzy pacientů pozitivních na COVID-19 spolu s malým počtem kontrolních pacientů umožní diferenciaci zděděných a získaných genomových regulačních vlastností prostřednictvím infekce COVID-19, které vedou k závažnému onemocnění nebo účinnému odstranění infekce prostřednictvím imunitního systému. odpovědi.

Výpočet velikosti vzorku

Počet inkluzí bude záviset na vývoji pandemie SARS-CoV-2, který v tuto chvíli není znám. Počet pacientů, kteří budou zařazeni, tedy nelze předem určit. V závislosti na načasování projektu a zahrnutých kohortách se však očekávaný zápis pohybuje kolem 10 000 subjektů.

Statistická analýza

Budou provedeny komplexní deskriptivní analýzy zohledňující sociodemografické faktory a klinické průběhy. Frekvenční distribuce charakteristik budou uvedeny v absolutních a relativních číslech, medián plus interkvartilní rozmezí (IQR) nebo střední hodnoty plus 95% interval spolehlivosti (CI). Asociace se specifickými léčebnými strategiemi, vzory závažnosti onemocnění a laboratorní výsledky budou analyzovány pomocí chí-kvadrát testů, t-testů nebo Mann-Whitneyho testů v závislosti na datech. K vyhodnocení potenciálních rizikových faktorů budou provedeny vícerozměrné regresní modely. Budou provedeny časové analýzy výsledků pomocí Coxových regresních modelů proporcionálních rizik s časově závislými kovariáty, aby se prozkoumaly faktory spojené s každým koncovým bodem (včetně úmrtí). Kromě toho budou k zohlednění konkurenčních událostí (tj. přemístění, propuštění proti lékařskému doporučení atd.) použity funkce kumulativního výskytu, jako je model regrese rizika subdistribuce Fine-Gray. Pro chybějící hodnoty bude vyvinuta jiná strategie k pochopení příčin a významu pro analýzu a bude vyvinut odstupňovaný postup pro řešení cenzury a imputací prostřednictvím propojených regresí. Hladina významnosti je definována pomocí p-hodnoty

Sběr dat

Údaje o pacientech budou shromažďovány prostřednictvím specifického eCRF vytvořeného pro studii, který nebude obsahovat osobní údaje vhodné pro identifikaci pacienta. Klinické informace a informace o výsledcích shromážděné v souvislosti se studií budou omezeny na cíle studie, přičemž se bude dbát na to, aby se co nejvíce snížila zátěž pro pacienta a pro zařazující klinické centrum. Pouze registrující klinické centrum bude mít přístup k identitě pacienta a bude ho moci kontaktovat, pokud bude koordinační centrum potřebovat další informace nebo pro následné schůzky během nebo po uzavření studie. Pro každého pacienta bude poskytnut speciální unikátní digitální identifikační kód (čárový kód). Kód se bude skládat z třímístné části pro identifikaci náborového střediska a z druhé části sestávající z 5 číslic pro identifikaci přihlášené osoby. Kód bude pacientovi spojen klinickým centrem, které si jeho kopii ponechá v kartotéce pacienta a ve zdravotnické dokumentaci. Každý zapsaný pacient bude mít specifickou studijní dokumentaci s veškerou etickou a klinickou dokumentací. Manuál pro sestavení eCRF bude poskytnut v základním souboru zkušební verze.

Data budou vložena přímo do pacientova eCRF a související klinické a výsledné informace budou digitalizovány ve specifické databázi, která bude vyvinuta pomocí platformy pro sběr dat RedCap®.

Zajištění kvality dat

Všechna účastnická data související se studií budou zaznamenána na tištěné nebo eCRF, pokud nebudou předána sponzorovi nebo navržena elektronicky (např. laboratorní data). Zkoušející je odpovědný za ověření, že údaje jsou přesné a správné, a to fyzickým nebo elektronickým podpisem eCRF nebo papírového CRF. Zkoušející musí udržovat přesnou dokumentaci (zdrojová data), která podporuje informace zadané v eCRF nebo papírovém CRF.

Zkoušející musí povolit sledování související se studií, audity, přezkoumání IRB/IEC a inspekce regulačních orgánů a poskytnout přímý přístup ke zdrojovým datovým dokumentům. Promotér je odpovědný za správu dat této studie včetně kontroly kvality dat. Všechny zdrojové dokumenty musí být přesné, jasné, jednoznačné, trvalé a musí být možné je zkontrolovat. Všechny zdrojové dokumenty by měly být vytvořeny pomocí nějaké trvalé formy záznamu (psaní, tisk, optický disk). Všechny zdrojové dokumenty by neměly být zakryty korekční tekutinou ani by neměly mít dočasné přílohy (jako jsou vyjímatelné samolepicí poznámky). Zdrojové dokumenty jsou originální záznamy, ve kterých jsou nejprve zaznamenána nezpracovaná data. Mohou to být záznamy nemocnice/kliniky/praktického lékaře, tabulky, deníky, rentgenové snímky, laboratorní výsledky, záznamy z lékárny, záznamy o péči, EKG nebo jiné výtisky, dotazníky nebo například video. Zdrojové dokumenty by měly být uchovávány v zabezpečené oblasti s omezeným přístupem.