Opfølgning af Covid-19 langsigtede følgesygdomme

Studere design

Dette er et multicenter, observationelt, samtidig kohortestudie, der undersøger COVID-19-følgesygdomme hos indlagte og ikke-indlagte patienter op til 18 måneder efter diagnosen SARS-CoV-2-infektion.

Patienter vil blive rekrutteret i flere europæiske og ikke-europæiske lande, hvilket tegner sig for deltagelse af ca. 7500 personer i den fremtidige opfølgningsdataindsamling.

Indsamling af kliniske data, administration af spørgeskemaer, indsamling af biologiske prøver og billeddannelse vil finde sted på faste tidspunkter for at muliggøre en omfattende opfølgning af COVID-19-patienter. Opfølgningen vil omfatte to niveauer af vurderinger: den første er obligatorisk, den anden vil blive tilpasset efter gennemførligheden af ​​hver kohorte. En ad hoc-database vil blive leveret til hver involveret COVID-19-kohorte for at muliggøre homogen og standardiseret dataindsamling.

ORCHESTRA har modtaget støtte fra EU's Horizon 2020 forsknings- og innovationsprogram under tilskudsaftale nr. 101016167.

Hovedformålene med undersøgelsen er:

• At beskrive karakteristika ved COVID-19-følgetilstande, herunder type, hastighed og længde, gennem kliniske, laboratoriemæssige og radiologiske vurderinger;
• At undersøge værdifulde, konfounderjusterede sammenhænge mellem COVID-19 følgesygdomme og COVID-19 sværhedsgrad, følgesygdomme, ætiologi (SARS-CoV-2 varianter), behandling (herunder monoklonale antistoffer) og tendenser i SARS-CoV-2 antistoffer;
• For at beskrive hastigheden, ætiologien (SARS-CoV-2-varianter), sværhedsgraden og kliniske determinanter for COVID-19-reinfektioner.

Desuden vil data hentet fra COVID-19-kohorter tillade følgende:

• At sammenligne tidsforløbet af befolkningens immunologiske respons med følgesygdomme med det immunologiske respons af populationen uden følgesygdomme;
• At undersøge immunologiske mønstre relateret til specifikke langsigtede følgesygdomme;
• At undersøge mulige associationer af SARS-CoV-2 varianter med COVID-19 sværhedsgrad, tidsforløb for den immunologiske respons og langsigtede følgesygdomme;
• At beskrive hyppigheden og sværhedsgraden af ​​følgesygdomme og immunologiske tendenser af COVID-19 hos patienter vaccineret mod SARS-CoV-2;
• At beskrive tidsforløbet af tarm- og lungemikrobiom efter SARS-CoV-2-infektion;
• At undersøge mulige sammenhænge af langsigtede følgesygdomme med hyperkoagulabilitet;
• At beskrive forholdet mellem risikoopfattelse af geninfektion og overholdelse af forebyggende foranstaltninger over tid efter SARS-CoV-2-infektionen, herunder vaccineaccept;
• At beskrive brugen af ​​sundhedsydelser blandt patienter, der er kommet sig over SARS-CoV-2;
• At identificere humane og virale genetiske markører, der indikerer sygdommens sværhedsgrad ved hjælp af WGS eller WES efterfulgt af funktionel analyse af de mest lovende varianter.

Rekrutteringsstrategi

Indlagte patienter vil blive rekrutteret af undersøgelsesteamet på det behandlende hospital. Ambulante patienter vil blive rekrutteret af studieteamet på skadestuerne, ambulatorierne og gennem koordineringen med regionale primære netværk.

Patienterne vil blive fulgt op i op til 18 måneder efter SARS-CoV-2-infektionsdiagnosen. Rekrutteringen kan finde sted på et hvilket som helst tidspunkt mellem SARS-CoV-2-infektionsdiagnosen og afslutningen af ​​18-måneders opfølgning, forudsat at patienten sikrer mindst ét ​​opfølgningsbesøg. Udskrevne indlagte patienter såvel som raske ambulante patienter vil blive inviteret til at deltage ved et telefonopkald (som gentages én gang i tilfælde af manglende svar). Screeningen/baseline-dataindsamlingen (inklusive processen med informeret samtykke) kan udføres samme dag som et opfølgende besøg.

Inden den første patient rekrutteres på et sted, vil den ansvarlige investigator sikre, at alle lovmæssige og regulatoriske krav er opfyldt. Patienter kan til enhver tid og efter eget ønske tilbagekalde deres samtykke til at deltage i undersøgelsen uden begrænsning, uden at angive grunde og uden konsekvenser for deres fremtidige behandling.

Patienterne vil blive rekrutteret af kohorten fra University of Verona (UNIVR), kohorten fra University of Bologna (UNIBO), den franske Covid-19 kohorte (INSERM), COVID-HOME-undersøgelse fra University Medical Center Groningen (UMCG), Fondation Congolaise pour la Recherche Médicale (FCRM) kohorte - Republikken Congo, Servicio Andaluz de Salud (SAS) kohorte, kohorten af ​​Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), kohorten af ​​Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Studieprocedurer

Denne undersøgelse har til formål at forbedre COVID-19-patientbehandlingen i forbindelse med rutinemæssig klinisk pleje. I betragtning af manglen på standardiserede opfølgningsforløb for COVID-19-patienter er udvælgelsen af ​​vurderinger baseret på tilgængelig evidens og i henhold til definitionen af ​​god klinisk praksis.

Tilrettelæggelsen af ​​opfølgningsbesøg vil være op til hvert enkelt center i henhold til faciliteterne og logistikken for ambulant overvågning.

Opfølgningen varer 18 måneder. Dag 0 svarer til tidspunktet for den første positive SARS-CoV-2-test. Screeningen/baseline-dataindsamlingen (inklusive processen med informeret samtykke) kan udføres samme dag som et opfølgningsbesøg. Procedurer udført som en del af deltagerens rutinemæssige kliniske håndtering på tidspunktet for SARS-CoV-2 aktiv infektion og opnået før underskriften af ​​den informerede samtykkeformular kan registreres, forudsat at procedurerne opfylder kriterierne specificeret i protokollen.

Opfølgningsbesøg vil finde sted på følgende tidspunkter: 3, 6, 12, 18 måneder. Under hvert tidspunkt, epidemiologisk dataindsamling (SARS-CoV-2 vaccinationsstatus), behandlingsdataindsamling (komorbiditetshåndtering), kliniske vurderinger (relevante medicinske nye hændelser, COVID-19 symptomvurdering, fysisk undersøgelse, vitale tegn, 6-minutters gangtest), og administration af spørgeskemaer om funktionel status, åndedrætsnedsættelse og mental sundhed vil blive udført som en del af niveau I (obligatorisk) vurderinger, samt vurdering af SARS-CoV-2 immunologisk status (SARS-CoV) -2 antistoffer). En SARS-CoV-2 molekylær test vil kun blive gentaget, hvis den er positiv ved det foregående opfølgningsbesøg. Selvadministrerede spørgeskemaer om symptomer vil blive udfyldt dagligt af deltageren for at give rettidig data om symptomlængden.

Niveau II (billeddannelse, biokemi, lungefunktionstests, elektrokardiografi) vil blive udført i henhold til hver kohortes kapacitet og vil være baseret på den kliniske evaluering i henhold til deltagerens sundhedsstatus. Billeddiagnostiske og biokemiske tests vil kun blive revurderet, hvis de ligger uden for normalområdet ved det foregående opfølgningsbesøg, eller hvis det er klinisk indiceret.

COVID-19 biologiske prøver (inklusive blod, næse-faringeale podninger, urin og afføring) vil blive indsamlet og opbevaret i biobanken for hvert deltagende center (i henhold til den lokale etiske kommissions anbefalinger). Test, der skal udføres i et centraliseret laboratorium (genomiske, transkriptomiske, cytokin-, virale analyser, PBMC'er og genetiske og epigenetiske) vil blive sendt, efter international regulering, til universitetet i Antwerpen, INSERM, universitetet i Bologna eller HMGU. Afføringsprøve til mikrobiologisk analyse vil blive sendt til universitetet i Bologna. Fuldblodsprøver til epigenetisk og genetisk analyse vil blive sendt ud til UNIBO, INSERM og Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Dybdegående human genetisk analyse vil blive udført ved hjælp af WGS eller hele exome sekventering (WES) efterfulgt af funktionelle analyser af de mest lovende varianter. Genomomfattende methyleringsanalyser af COVID-19-positive patienter ud over et lille antal kontrolpatienter vil muliggøre differentiering af arvelige og erhvervede genomiske regulatoriske egenskaber gennem COVID-19-infektion, som resulterer i alvorlig sygdom eller en effektiv rensning af infektion gennem immunsystemet svar.

Beregning af prøvestørrelse

Antallet af inkluderinger vil afhænge af SARS-CoV-2-pandemiens fremskridt, som er ukendt, på nuværende tidspunkt. Antallet af patienter, der vil blive inkluderet, kan derfor ikke fastlægges på forhånd. Men afhængigt af tidspunktet for projektet og de inkluderede kohorter, er den forventede optagelse omkring 10000 fag.

Statistisk analyse

Der vil blive gennemført en omfattende deskriptiv analyse under hensyntagen til sociodemografiske faktorer og kliniske forløb. Frekvensfordelingerne af karakteristikaene vil blive angivet i absolutte og relative tal, median plus interkvartilområde (IQR) eller middelværdier plus 95 % konfidensinterval (CI'er). Forbindelser med specifikke behandlingsstrategier, sygdomssværhedsmønstre og laboratorieresultater vil blive analyseret ved hjælp af chi-square-tests, t-tests eller Mann-Whitney-tests, afhængigt af dataene. For at evaluere potentielle risikofaktorer vil der blive udført multivariate regressionsmodeller. Resultattidsanalyser ved hjælp af Cox proportional-hazards regressionsmodeller med tidsafhængige kovariater vil blive udført for at undersøge faktorer forbundet med hvert endepunkt (herunder død). Derudover vil kumulative forekomstfunktioner, såsom Fine-Gray subdistribution hazard regression model, blive brugt til at redegøre for konkurrerende begivenheder (dvs. flytning, udskrivning mod lægelig rådgivning osv.). For manglende værdier vil der blive udviklet en anden strategi til at forstå årsagerne og betydningen for analysen, og der vil blive udviklet en gradueret procedure for håndtering af censur og imputationer via forbundne regressioner. Signifikansniveauet er defineret med en p-værdi

Dataindsamling

Patientdata vil blive indsamlet gennem en specifik eCRF oprettet til undersøgelsen, som ikke vil indeholde personlige data, der er egnede til at identificere patienten. Den kliniske information og udfaldsinformation, der indsamles i forbindelse med undersøgelsen, vil være begrænset til undersøgelsens formål, idet man sørger for at reducere byrden for patienten og det indskrivende kliniske center så meget som muligt. Kun det tilmeldende kliniske center vil have adgang til patientens identitet og vil kunne kontakte ham, hvis det koordinerende center skal have yderligere information eller for opfølgningsaftaler under eller efter afslutningen af ​​undersøgelsen. For hver patient vil der blive udleveret en speciel unik digital identifikationskode (stregkode). Koden vil bestå af en del på tre tegn til at identificere rekrutteringscentret og en anden del bestående af 5 cifre til at identificere den tiltrådte person. Koden vil blive tilknyttet patienten af ​​det kliniske center, som opbevarer en kopi af den i patientjournalen og i journalen. Hver patient tilmeldt vil have en specifik undersøgelsesfil med al etisk og klinisk dokumentation. Manualen til kompilering af eCRF vil være tilgængelig i prøve-masterfilen.

Dataene vil blive indtastet direkte i patienternes eCRF, og de relaterede kliniske og resultatoplysninger vil blive digitaliseret i en specifik database, der vil blive udviklet ved hjælp af RedCap® datafangstplatformen.

Kvalitetssikring af data

Alle deltagerdata relateret til undersøgelsen vil blive registreret på trykt eller eCRF, medmindre de overføres til sponsoren eller designes elektronisk (f.eks. laboratoriedata). Efterforskeren er ansvarlig for at verificere, at dataindtastninger er nøjagtige og korrekte ved fysisk eller elektronisk at underskrive eCRF eller papir-CRF. Efterforskeren skal opretholde nøjagtig dokumentation (kildedata), der understøtter de oplysninger, der er indtastet i eCRF eller papir-CRF.

Efterforskeren skal tillade undersøgelsesrelateret overvågning, revisioner, IRB/IEC-gennemgang og tilsynsmyndigheders inspektioner og give direkte adgang til kildedatadokumenter. Promotoren er ansvarlig for datahåndteringen af ​​denne undersøgelse, herunder kvalitetskontrol af dataene. Alle kildedokumenter skal være nøjagtige, klare, utvetydige, permanente og kunne revideres. Alle kildedokumenter bør laves ved hjælp af en permanent form for optagelse (indtastning, udskrivning, optisk disk). Alle kildedokumenter bør ikke skjules af korrektionsvæske eller have midlertidige vedhæftede filer (såsom aftagelige selvklæbende sedler). Kildedokumenter er originale poster, hvori rådata først registreres. Disse kan for eksempel omfatte hospitals/klinik/praktiserende læges journaler, diagrammer, dagbøger, røntgenbilleder, laboratorieresultater, apoteksjournaler, plejejournaler, EKG eller andre udskrifter, spørgeskemaer eller video. Kildedokumenter bør opbevares i et sikkert område med begrænset adgang.