Kontynuacja długoterminowych następstw Covid-19

Projekt badania

Jest to wieloośrodkowe, obserwacyjne, równoległe badanie kohortowe oceniające następstwa COVID-19 u pacjentów hospitalizowanych i niehospitalizowanych do 18 miesięcy po rozpoznaniu zakażenia SARS-CoV-2.

Pacjenci będą rekrutowani w wielu krajach europejskich i pozaeuropejskich, co odpowiada za udział około 7500 osób w prospektywnym gromadzeniu danych uzupełniających.

Zbieranie danych klinicznych, podawanie kwestionariuszy, pobieranie próbek biologicznych i obrazowanie będą odbywać się w ustalonych punktach czasowych, aby umożliwić kompleksową obserwację pacjentów z COVID-19. Działania następcze będą obejmowały dwa poziomy ocen: pierwszy jest obowiązkowy, drugi będzie dostosowany do możliwości każdej kohorty. Do każdej zaangażowanej kohorty COVID-19 zostanie dostarczona baza danych ad hoc, aby umożliwić gromadzenie jednorodnych i ustandaryzowanych danych.

ORCHESTRA otrzymała dofinansowanie z unijnego programu badań i innowacji Horyzont 2020 w ramach umowy o dofinansowanie nr 101016167.

Głównymi celami studiów są:

• Aby opisać cechy następstw COVID-19, w tym typ, częstość i długość, poprzez oceny kliniczne, laboratoryjne i radiologiczne;
• Aby zbadać wartościowe, uwzględniające czynniki zakłócające, powiązania między następstwami COVID-19 a ciężkością COVID-19, chorobami współistniejącymi, etiologią (warianty SARS-CoV-2), leczeniem (w tym przeciwciałami monoklonalnymi) i trendami w zakresie przeciwciał SARS-CoV-2;
• Aby opisać częstość, etiologię (warianty SARS-CoV-2), ciężkość i kliniczne uwarunkowania ponownych zakażeń COVID-19.

Ponadto dane pobrane z kohort COVID-19 pozwolą na:

• Porównanie przebiegu w czasie odpowiedzi immunologicznej populacji z następstwami z odpowiedzią immunologiczną populacji bez następstw;
• Aby zbadać wzorce immunologiczne związane z określonymi długoterminowymi następstwami;
• Zbadanie możliwych powiązań wariantów SARS-CoV-2 z ciężkością COVID-19, przebiegiem odpowiedzi immunologicznej w czasie i długoterminowymi następstwami;
• Opisanie częstości i ciężkości następstw oraz trendów immunologicznych COVID-19 u pacjentów zaszczepionych przeciwko SARS-CoV-2;
• Opisanie przebiegu w czasie mikrobiomu jelitowego i płucnego po zakażeniu SARS-CoV-2;
• Zbadanie możliwych związków długoterminowych następstw z nadkrzepliwością;
• Opisanie zależności między postrzeganiem ryzyka reinfekcji a przestrzeganiem środków zapobiegawczych w czasie po zakażeniu SARS-CoV-2, w tym akceptacji szczepionki;
• Opisanie korzystania ze świadczeń opieki zdrowotnej wśród pacjentów wyleczonych z SARS-CoV-2;
• Identyfikacja ludzkich i wirusowych markerów genetycznych wskazujących na ciężkość choroby za pomocą WGS lub WES, a następnie analiza funkcjonalna najbardziej obiecujących wariantów.

Strategia rekrutacji

Pacjenci hospitalizowani będą rekrutowani przez zespół badawczy w szpitalu prowadzącym. Pacjenci ambulatoryjni będą rekrutowani przez zespół badawczy w izbach przyjęć, przychodniach oraz poprzez koordynację z regionalnymi sieciami podstawowej opieki zdrowotnej.

Pacjenci będą obserwowani przez okres do 18 miesięcy od rozpoznania zakażenia SARS-CoV-2. Rekrutacja może odbyć się w dowolnym momencie pomiędzy rozpoznaniem zakażenia SARS-CoV-2 a zakończeniem 18-miesięcznej obserwacji pod warunkiem, że pacjent zapewni co najmniej jedną wizytę kontrolną. Pacjenci wypisani ze szpitala oraz wyzdrowieni pacjenci ambulatoryjni zostaną zaproszeni do udziału w rozmowie telefonicznej (która zostanie powtórzona jeden raz w przypadku braku odpowiedzi). Badanie przesiewowe/zbieranie danych wyjściowych (w tym proces świadomej zgody) można przeprowadzić tego samego dnia co wizyta kontrolna.

Zanim pierwszy pacjent zostanie zrekrutowany w danej lokalizacji, odpowiedzialny badacz zapewni spełnienie wszystkich wymogów prawnych i regulacyjnych. Pacjenci mogą w każdej chwili i na własną prośbę bez ograniczeń odwołać zgodę na udział w badaniu, bez podania przyczyn i bez konsekwencji dla dalszego leczenia.

Pacjenci będą rekrutowani przez kohortę Uniwersytetu w Weronie (UNIVR), kohortę Uniwersytetu Bolońskiego (UNIBO), francuską kohortę Covid-19 (INSERM), badanie COVID-HOME z University Medical Center Groningen (UMCG), Fondation Congolaise kohorta pour la Recherche Médicale (FCRM) - Republika Konga, kohorta Servicio Andaluz de Salud (SAS), kohorta Szpitala Universitario Virgen Macarena (HUVM), kohorta Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Procedury studiów

Niniejsze badanie ma na celu poprawę opieki nad pacjentem z COVID-19 w kontekście rutynowej opieki klinicznej. Biorąc pod uwagę brak wystandaryzowanych ścieżek obserwacji pacjentów z COVID-19, wybór ocen został oparty na dostępnych dowodach i zgodnie z definicją dobrej praktyki klinicznej.

Organizacja wizyt kontrolnych będzie zależeć od każdego ośrodka w zależności od możliwości i logistyki monitoringu ambulatoryjnego.

Obserwacja potrwa 18 miesięcy. Dzień 0 odpowiada czasowi pierwszego pozytywnego testu SARS-CoV-2. Badanie przesiewowe/zbieranie danych wyjściowych (w tym proces świadomej zgody) można przeprowadzić tego samego dnia co wizyta kontrolna. Procedury przeprowadzone w ramach rutynowego postępowania klinicznego uczestnika w czasie aktywnego zakażenia SARS-CoV-2 i uzyskane przed podpisaniem formularza świadomej zgody mogą być rejestrowane, o ile spełniają kryteria określone w protokole.

Wizyty kontrolne będą miały miejsce w następujących punktach czasowych: 3, 6, 12, 18 miesięcy. W każdym punkcie czasowym gromadzenie danych epidemiologicznych (status szczepień SARS-CoV-2), gromadzenie danych dotyczących leczenia (zarządzanie chorobami współistniejącymi), oceny kliniczne (istotne nowe zdarzenia medyczne, ocena objawów COVID-19, badanie fizykalne, parametry życiowe, 6-minutowa test marszu) oraz podawanie kwestionariuszy dotyczących stanu funkcjonalnego, zaburzeń oddychania i zdrowia psychicznego w ramach ocen I poziomu (obowiązkowych) oraz oceny statusu immunologicznego SARS-CoV-2 (SARS-CoV -2 przeciwciała). Test molekularny SARS-CoV-2 zostanie powtórzony tylko w przypadku pozytywnego wyniku na poprzedniej wizycie kontrolnej. Samodzielnie wypełniane kwestionariusze dotyczące objawów będą codziennie wypełniane przez uczestnika w celu dostarczenia aktualnych danych na temat długości objawów.

Poziom II (obrazowanie, biochemia, testy czynnościowe płuc, elektrokardiografia) zostanie przeprowadzony zgodnie z możliwościami każdej kohorty i będzie oparty na ocenie klinicznej, zgodnie ze stanem zdrowia uczestnika. Testy obrazowe i biochemiczne zostaną ponownie ocenione tylko wtedy, gdy podczas poprzedniej wizyty kontrolnej wykroczą poza normalne zakresy lub jeśli będą wskazania kliniczne.

Próbki biologiczne COVID-19 (w tym krew, wymazy z jamy nosowo-gardłowej, mocz i kał) będą pobierane i przechowywane w biobanku każdego uczestniczącego ośrodka (zgodnie z zaleceniami lokalnej komisji etycznej). Test do wykonania w scentralizowanym laboratorium (analizy genomowe, transkryptomiczne, cytokinowe, wirusowe, PBMC oraz genetyczne i epigenetyczne) zostanie wysłany, zgodnie z regulacjami międzynarodowymi, do University of Antwerp, INSERM, University of Bologna lub HMGU. Próbka kału do analizy mikrobiologicznej zostanie przesłana na Uniwersytet Boloński. Próbki krwi pełnej do analizy epigenetycznej i genetycznej zostaną wysłane do UNIBO, INSERM i Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Dogłębna analiza genetyczna człowieka zostanie przeprowadzona przy użyciu WGS lub sekwencjonowania całego egzomu (WES), a następnie zostaną przeprowadzone analizy funkcjonalne najbardziej obiecujących wariantów. Analizy metylacji całego genomu pacjentów z dodatnim wynikiem COVID-19, oprócz niewielkiej liczby pacjentów z grupy kontrolnej, umożliwią rozróżnienie dziedzicznych i nabytych genomowych cech regulacyjnych poprzez zakażenie COVID-19, które skutkują ciężką chorobą lub skutecznym usuwaniem infekcji poprzez układ odpornościowy odpowiedzi.

Obliczanie wielkości próbki

Liczba inkluzji będzie zależała od postępu pandemii SARS-CoV-2, który na ten moment nie jest znany. W związku z tym nie można z góry określić liczby pacjentów, którzy zostaną włączeni. Jednakże, w zależności od harmonogramu projektu i uwzględnionych kohort, spodziewana liczba uczestników to około 10 000 osób.

Analiza statystyczna

Przeprowadzona zostanie kompleksowa analiza opisowa uwzględniająca czynniki socjodemograficzne oraz przebiegi kliniczne. Rozkłady częstości cech zostaną podane w liczbach bezwzględnych i względnych, mediana plus rozstęp międzykwartylowy (IQR) lub wartości średnie plus 95% przedział ufności (CI). Powiązania z określonymi strategiami leczenia, wzorcami ciężkości choroby i wynikami badań laboratoryjnych zostaną przeanalizowane przy użyciu testów chi-kwadrat, testów t lub testów Manna-Whitneya, w zależności od danych. W celu oceny potencjalnych czynników ryzyka zostaną przeprowadzone wielowymiarowe modele regresji. W celu zbadania czynników związanych z każdym punktem końcowym (w tym zgonem) zostaną przeprowadzone analizy czasowe wyników przy użyciu modeli regresji proporcjonalnego hazardu Coxa ze zmiennymi towarzyszącymi zależnymi od czasu. Ponadto skumulowane funkcje częstości występowania, takie jak model regresji hazardu subdystrybucji Fine-Gray, zostaną wykorzystane do uwzględnienia konkurujących zdarzeń (tj. przeniesienia, wypisu wbrew zaleceniom lekarskim itp.). W przypadku brakujących wartości zostanie opracowana inna strategia zrozumienia przyczyn i znaczenia dla analizy, a także opracowana zostanie stopniowa procedura radzenia sobie z cenzurą i imputacjami za pomocą połączonych regresji. Poziom istotności definiuje się za pomocą wartości p

Zbieranie danych

Dane pacjenta będą gromadzone za pośrednictwem specjalnego eCRF utworzonego na potrzeby badania, który nie będzie zawierał danych osobowych umożliwiających identyfikację pacjenta. Informacje kliniczne i informacje o wynikach zebrane w związku z badaniem będą ograniczone do celów badania, starając się w jak największym stopniu zmniejszyć obciążenie dla pacjenta i rejestrującego ośrodka klinicznego. Tylko rejestrujący ośrodek kliniczny będzie miał dostęp do tożsamości pacjenta i będzie mógł się z nim skontaktować, jeśli ośrodek koordynujący będzie potrzebował dalszych informacji lub umówienia wizyt kontrolnych w trakcie lub po zamknięciu badania. Każdemu pacjentowi zostanie nadany specjalny unikalny cyfrowy kod identyfikacyjny (kod kreskowy). Kod będzie składał się z trzyznakowej części identyfikującej ośrodek werbunkowy oraz drugiej części składającej się z 5 cyfr identyfikującej osobę werbowaną. Kod zostanie skojarzony z pacjentem przez ośrodek kliniczny, który zachowa jego kopię w aktach pacjenta oraz w dokumentacji medycznej. Każdy zapisany pacjent będzie miał określoną dokumentację badania zawierającą całą dokumentację etyczną i kliniczną. Instrukcja kompilacji eCRF zostanie dostarczona w głównym pliku badania.

Dane zostaną wprowadzone bezpośrednio do eCRF pacjentów, a powiązane informacje kliniczne i dotyczące wyników zostaną zdigitalizowane w specjalnej bazie danych, która zostanie opracowana przy użyciu platformy przechwytywania danych RedCap®.

Zapewnienie jakości danych

Wszystkie dane uczestników związane z badaniem zostaną zapisane w formie drukowanej lub eCRF, chyba że zostaną przekazane Sponsorowi lub zaprojektowane elektronicznie (np. dane laboratoryjne). Badacz jest odpowiedzialny za weryfikację dokładności i poprawności wprowadzonych danych poprzez fizyczne lub elektroniczne podpisanie eCRF lub papierowego CRF. Badacz musi prowadzić dokładną dokumentację (dane źródłowe), która potwierdza informacje wprowadzone do eCRF lub papierowego CRF.

Badacz musi zezwolić na monitorowanie związane z badaniem, audyty, przeglądy IRB/IEC i inspekcje agencji regulacyjnych oraz zapewnić bezpośredni dostęp do dokumentów zawierających dane źródłowe. Promotor jest odpowiedzialny za zarządzanie danymi z tego badania, w tym kontrolę jakości danych. Wszystkie dokumenty źródłowe muszą być dokładne, jasne, jednoznaczne, trwałe i możliwe do audytu. Wszystkie dokumenty źródłowe powinny być wykonane przy użyciu jakiejś trwałej formy zapisu (maszynopis, druk, dysk optyczny). Wszystkie dokumenty źródłowe nie powinny być zasłonięte płynnym korektorem ani mieć tymczasowych załączników (takich jak usuwalne karteczki samoprzylepne). Dokumenty źródłowe to oryginalne zapisy, w których najpierw zapisywane są surowe dane. Mogą to być na przykład zapisy ze szpitala/kliniki/lekarza ogólnego, wykresy, dzienniczki, zdjęcia rentgenowskie, wyniki badań laboratoryjnych, zapisy z apteki, zapisy dotyczące opieki, EKG lub inne wydruki, kwestionariusze lub wideo. Dokumenty źródłowe należy przechowywać w bezpiecznym miejscu o ograniczonym dostępie.