Covid-19 长期后遗症的跟进

学习规划

这是一项多中心、观察性、同步队列研究，调查确诊 SARS-CoV-2 感染后长达 18 个月的住院和非住院患者的 COVID-19 后遗症。

患者将在多个欧洲和非欧洲国家招募，约有 7500 人参与前瞻性随访数据收集。

临床数据的收集、问卷的管理、生物样本的收集和成像将在固定的时间点进行，以便对 COVID-19 患者进行全面的随访。 后续将包括两个级别的评估：第一个是强制性的，第二个将根据每个队列的可行性进行定制。 将为涉及的每个 COVID-19 队列提供一个临时数据库，以允许收集同质和标准化的数据。

ORCHESTRA 已根据第 101016167 号赠款协议获得欧盟 Horizo​​n 2020 研究和创新计划的资助。

研究的主要目标是：

• 通过临床、实验室和放射学评估描述 COVID-19 后遗症的特征，包括类型、发生率和长度；
• 调查 COVID-19 后遗症与 COVID-19 严重程度、合并症、病因学（SARS-CoV-2 变体）、治疗（包括单克隆抗体）和 SARS-CoV-2 抗体趋势之间有价值的、混杂因素调整后的关联；
• 描述 COVID-19 再感染的发生率、病因学（SARS-CoV-2 变体）、严重程度和临床决定因素。

此外，从 COVID-19 队列中检索到的数据将允许：

• 比较有后遗症人群和无后遗症人群免疫反应的时间进程；
• 研究与特定长期后遗症相关的免疫学模式；
• 调查 SARS-CoV-2 变体与 COVID-19 严重程度、免疫反应的时程和长期后遗症的可能关联；
• 描述接种 SARS-CoV-2 疫苗的患者 COVID-19 后遗症的发生率和严重程度以及免疫学趋势；
• 描述 SARS-CoV-2 感染后肠道和肺部微生物组的时间进程；
• 调查长期后遗症与高凝状态的可能关联；
• 描述再感染的风险认知与 SARS-CoV-2 感染后随时间推移对预防措施的坚持之间的关系，包括疫苗接受度；
• 描述 SARS-CoV-2 康复患者使用医疗保健服务的情况；
• 使用 WGS 或 WES 识别指示疾病严重程度的人类和病毒遗传标记，然后对最有希望的变体进行功能分析。

招聘策略

住院患者将由治疗医院的研究小组招募。 门诊病人将由研究小组在急诊室、门诊诊所招募，并通过与区域初级保健网络的协调。

在 SARS-CoV-2 感染诊断后，将对患者进行长达 18 个月的随访。 招募可以在 SARS-CoV-2 感染诊断和 18 个月随访结束之间的任何时间进行，前提是患者确保至少进行一次随访。 出院和门诊康复者将通过电话邀请参加（如无人接听，将重复一次）。 筛选/基线数据收集（包括知情同意过程）可以在随访的同一天进行。

在某地点招募第一位患者之前，负责的研究人员将确保满足所有法律和法规要求。 患者可以随时根据自己的要求无限制地撤销参与研究的同意，无需给出理由，也不会对他们未来的治疗产生任何后果。

患者将由维罗纳大学队列 (UNIVR)、博洛尼亚大学队列 (UNIBO)、法国 Covid-19 队列 (INSERM)、格罗宁根大学医学中心 (UMCG) 的 COVID-HOME 研究、刚果基金会招募pour la Recherche Médicale (FCRM) 队列 - 刚果共和国，Servicio Andaluz de Salud (SAS) 队列，Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM) 队列，圣保罗联邦大学 (UNIFESP) 队列

留学手续

本研究旨在在常规临床护理的背景下改善 COVID-19 患者护理。 考虑到 COVID-19 患者缺乏标准化的随访途径，评估的选择是基于现有证据和良好临床实践的定义。

后续访问的组织将由每个中心根据门诊监测的设施和后勤情况而定。

随访将持续 18 个月。 第 0 天对应于第一次 SARS-CoV-2 检测呈阳性的时间。 筛选/基线数据收集（包括知情同意过程）可以在随访的同一天进行。 作为参与者在 SARS-CoV-2 活动性感染时进行的常规临床管理的一部分并在签署知情同意书之前获得的程序，可以记录下来，前提是这些程序符合协议中规定的标准。

后续访问将在以下时间点进行：3、6、12、18 个月。 在每个时间点，流行病学数据收集（SARS-CoV-2 疫苗接种状态）、治疗数据收集（合并症管理）、临床评估（相关医学新事件、COVID-19 症状评估、体格检查、生命体征，6 分钟步行测试），关于功能状态、呼吸障碍和心理健康的问卷调查将作为 I 级（强制性）评估的一部分进行，以及 SARS-CoV-2 免疫状态评估（SARS-CoV -2 抗体）。 SARS-CoV-2 分子检测只有在上次随访呈阳性时才会重复进行。 自我管理的症状问卷，将由参与者每天完成，以提供有关症状长度的及时数据。

II 级（影像学、生物化学、肺功能测试、心电图）将根据每个队列的能力进行，并将根据参与者的健康状况进行临床评估。 只有在上一次随访时超出正常范围或有临床指征时，才会重新评估影像学和生化测试。

COVID-19 生物样本（包括血液、鼻咽拭子、尿液和粪便）将被收集并存储在每个参与中心的生物库中（根据当地伦理委员会的建议）。 根据国际法规，将在中央实验室进行的测试（基因组、转录组、细胞因子、病毒分析、PBMC 以及遗传和表观遗传）将发送到安特卫普大学、INSERM、博洛尼亚大学或 HMGU。 用于微生物分析的粪便样本将被送到博洛尼亚大学。 用于表观遗传和遗传分析的全血样本将被送往 UNIBO、INSERM 和 Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU)。 将使用 WGS 或全外显子组测序 (WES) 进行深入的人类遗传分析，然后对最有希望的变异进行功能分析。 除了少数对照患者外，对 COVID-19 阳性患者的全基因组甲基化分析将能够通过 COVID-19 感染区分遗传和获得的基因组调控特征，从而导致严重疾病或通过免疫有效清除感染回应。

样本量计算

包含的数量将取决于 SARS-CoV-2 大流行的进展，目前尚不清楚。 因此，无法提前确定将纳入的患者人数。 然而，根据项目的时间安排和纳入的队列，预计招生人数约为 10000 人。

统计分析

将进行考虑社会人口因素和临床课程的全面描述性分析。 特征的频率分布将以绝对数和相对数、中位数加四分位距 (IQR) 或平均值加 95% 置信区间 (CI) 的形式给出。 根据数据，将使用卡方检验、t 检验或 Mann-Whitney 检验分析与特定治疗策略、疾病严重程度模式和实验室结果的关联。 为了评估潜在的风险因素，将进行多元回归模型。 将使用具有时间相关协变量的 Cox 比例风险回归模型进行结果时间分析，以检查与每个终点（包括死亡）相关的因素。 此外，累积发生率函数（例如 Fine-Gray 子分布风险回归模型）将用于解释竞争事件（即搬迁、不遵医嘱出院等）。 对于缺失值，将开发一种不同的策略来理解分析的原因和意义，并将开发一个渐进的程序来通过关联回归处理审查和归责。 显着性水平用 p 值定义

数据采集

患者数据将通过为研究创建的特定 eCRF 收集，其中不包含适合识别患者身份的个人数据。 收集的与研究相关的临床和结果信息将仅限于研究的目的，注意尽可能减轻患者和登记临床中心的负担。 只有登记的临床中心才能获得患者的身份，并且如果协调中心需要进一步的信息或在研究结束期间或结束后需要进行后续预约，则能够与他联系。 对于每位患者，将提供一个特殊的唯一数字识别码（条形码）。 该代码将由一个三字符部分组成，用于识别招募中心，第二部分由 5 位数字组成，用于识别入伍人员。 该代码将由临床中心与患者相关联，临床中心将在患者档案和病历中保留一份代码副本。 每位登记的患者都将拥有一份包含所有伦理和临床文件的特定研究文件。 编译 eCRF 的手册将在试验主文件中提供。

数据将直接输入患者的 eCRF，相关临床和结果信息将在使用 RedCap® 数据采集平台开发的特定数据库中数字化。

数据质量保证

与研究相关的所有参与者数据都将记录在打印件或 eCRF 上，除非传输给主办方或以电子方式设计（例如，实验室数据）。 研究者负责通过对 eCRF 或纸质 CRF 进行物理或电子签名来验证数据输入的准确性和正确性。 研究者必须保留准确的文档（源数据）来支持在 eCRF 或纸质 CRF 中输入的信息。

研究者必须允许与研究相关的监测、审计、IRB/IEC 审查和监管机构检查，并提供对源数据文件的直接访问权限。 发起人负责本研究的数据管理，包括数据质量检查。 所有源文件必须准确、清晰、明确、永久且能够被审计。 所有源文件都应使用某种永久性记录形式（打字、打印、光盘）制作。 所有源文档不应被涂改液遮盖或有临时附件（如可移除的自粘便笺）。 原始文件是原始记录，其中首先记录了原始数据。 例如，这些可能包括医院/诊所/全科医生记录、图表、日记、X 光片、实验室结果、药房记录、护理记录、ECG 或其他打印输出、问卷或视频。 源文档应保存在安全、访问受限的区域。