Covid-19 장기 후유증의 후속 조치

연구 설계

이것은 SARS-CoV-2 감염 진단 후 최대 18개월까지 입원 및 비입원 환자의 COVID-19 후유증을 조사하는 다기관 관찰 동시 코호트 연구입니다.

환자는 여러 유럽 및 비유럽 국가에서 모집되어 전향적 후속 데이터 수집에 약 7,500명의 개인이 참여하게 됩니다.

임상 데이터 수집, 설문지 관리, 생물학적 샘플 수집 및 이미징은 COVID-19 환자의 포괄적인 후속 조치를 허용하기 위해 고정된 시점에서 수행됩니다. 후속 조치에는 두 가지 수준의 평가가 포함됩니다. 첫 번째는 필수이며 두 번째는 각 코호트의 타당성에 따라 맞춤화됩니다. 균질하고 표준화된 데이터 수집을 허용하기 위해 관련된 각 COVID-19 코호트에 임시 데이터베이스가 제공됩니다.

ORCHESTRA는 보조금 계약 번호 101016167에 따라 유럽 연합의 Horizon 2020 연구 및 혁신 프로그램으로부터 자금을 받았습니다.

연구의 주요 목적은 다음과 같습니다.

• 임상, 실험실 및 방사선학적 평가를 통해 유형, 속도 및 기간을 포함한 COVID-19 후유증의 특성을 설명하기 위해
• COVID-19 후유증과 COVID-19 중증도, 동반이환, 병인(SARS-CoV-2 변종), 치료(단클론 항체 포함), SARS-CoV-2 항체의 경향 사이의 가치 있고 교란자 조정된 연관성을 조사하기 위해
• 속도를 설명하기 위해 COVID-19 재감염의 병인(SARS-CoV-2 변종), 중증도 및 임상 결정 요인.

또한 COVID-19 코호트에서 검색된 데이터는 다음을 허용합니다.

• 후유증이 있는 집단의 면역학적 반응의 시간 경과를 후유증이 없는 집단의 면역학적 반응과 비교하기 위해;
• 특정 장기 후유증과 관련된 면역학적 패턴을 조사하기 위해;
• SARS-CoV-2 변종과 COVID-19 중증도, 면역학적 반응의 시간 경과 및 장기 후유증과의 가능한 연관성을 조사하기 위해
• SARS-CoV-2 백신을 접종한 환자에서 COVID-19 후유증의 발생률과 중증도 및 면역학적 경향을 설명하기 위해
• SARS-CoV-2 감염 후 장내 및 폐 마이크로바이옴의 시간 경과를 설명하기 위해;
• 응고항진과 장기간의 후유증의 가능한 연관성을 조사하기 위해;
• 백신 수용을 포함하여 SARS-CoV-2 감염 후 시간이 지남에 따라 재감염에 대한 위험 인식과 예방 조치 준수 사이의 관계를 설명합니다.
• SARS-CoV-2에서 회복된 환자의 의료 서비스 사용 설명
• WGS 또는 WES를 사용한 후 가장 유망한 변이체의 기능 분석을 사용하여 질병 중증도를 나타내는 인간 및 바이러스 유전자 마커를 식별합니다.

채용 전략

입원 환자는 치료 병원의 연구 팀에서 모집합니다. 외래 환자는 응급실, 외래 진료소의 연구 팀 및 지역 1차 진료 네트워크와의 조정을 통해 모집됩니다.

환자는 SARS-CoV-2 감염 진단 후 최대 18개월 동안 추적 관찰됩니다. 모집은 환자가 최소 1회 이상의 후속 방문을 보장하는 경우 SARS-CoV-2 감염 진단과 18개월 후속 조치 종료 사이에 언제든지 수행할 수 있습니다. 퇴원 입원 환자 및 회복 외래 환자는 전화로 참여를 권유합니다(무응답 시 1회 반복). 스크리닝/베이스라인 데이터 수집(정보에 입각한 동의 프로세스 포함)은 후속 방문 당일에 수행할 수 있습니다.

첫 번째 환자가 한 위치에서 모집되기 전에 담당 조사관은 모든 법적 및 규제 요구 사항이 충족되는지 확인합니다. 환자는 이유를 제시하지 않고 향후 치료에 대한 결과 없이 언제든지 자신의 요청에 따라 제한 없이 연구 참여에 대한 동의를 철회할 수 있습니다.

환자는 베로나 대학(UNIVR) 코호트, 볼로냐 대학(UNIBO) 코호트, 프랑스 코비드-19 코호트(INSERM), 그로닝겐 대학 의료 센터(UMCG)의 COVID-HOME 연구, Fondation Congolaise에 의해 모집됩니다. pour la Recherche Médicale(FCRM) 코호트 - 콩고 공화국, Servicio Andaluz de Salud(SAS) 코호트, Hospital Universitario Virgen Macarena(HUVM) 코호트, Universidade Federal de São Paulo(UNIFESP) 코호트

연구 절차

이 연구는 일상적인 임상 치료의 맥락에서 COVID-19 환자 치료를 개선하는 것을 목표로 합니다. COVID-19 환자에 대한 표준화된 후속 조치 경로가 없다는 점을 고려하여 평가 선택은 사용 가능한 증거와 우수 임상 관행의 정의에 따라 이루어졌습니다.

후속 방문 조직은 외래 환자 모니터링의 시설 및 물류에 따라 각 센터에서 결정합니다.

후속 조치는 18개월 동안 지속됩니다. 0일은 첫 번째 SARS-CoV-2 테스트 양성 시간에 해당합니다. 스크리닝/베이스라인 데이터 수집(정보에 입각한 동의 프로세스 포함)은 후속 방문 당일에 수행할 수 있습니다. SARS-CoV-2 활성 감염 시 참가자의 일상적인 임상 관리의 일부로 수행되고 사전 동의서 서명 전에 얻은 절차는 절차가 프로토콜에 지정된 기준을 충족하는 경우 기록될 수 있습니다.

후속 방문은 다음 시점에 발생합니다: 3, 6, 12, 18개월. 각 시점 역학자료 수집(SARS-CoV-2 접종현황), 치료자료 수집(동반이환 관리), 임상평가(관련 의학적 신규사건, 코로나19 증상평가, 신체검사, 활력징후, 6분) 걷기 테스트), 기능 상태, 호흡 장애 및 정신 건강에 대한 설문지 관리는 SARS-CoV-2 면역 상태(SARS-CoV -2 항체). SARS-CoV-2 분자 검사는 이전 후속 방문에서 양성인 경우에만 반복됩니다. 증상에 대한 자가 관리 설문지는 참가자가 매일 작성하여 증상 기간에 대한 시기적절한 데이터를 제공합니다.

레벨 II(영상, 생화학, 폐기능 검사, 심전도 검사)는 각 코호트의 능력에 따라 수행되며 참가자의 건강 상태에 따라 임상 평가를 기반으로 합니다. 이미징 및 생화학 검사는 이전 후속 방문에서 정상 범위를 벗어나거나 임상적으로 필요한 경우에만 재평가됩니다.

COVID-19 생물학적 샘플(혈액, 비인두 면봉, 소변 및 대변 포함)을 수집하여 각 참여 센터의 바이오뱅크에 보관합니다(지역 윤리 위원회 권장 사항에 따름). 중앙 실험실에서 수행할 테스트(게놈, 전사체, 사이토카인, 바이러스 분석, PBMC 및 유전 및 후생유전)는 국제 규정에 따라 앤트워프 대학교, INSERM, 볼로냐 대학교 또는 HMGU로 보내집니다. 미생물 분석을 위한 대변 샘플은 볼로냐 대학으로 보내질 것입니다. 후생유전학적 및 유전적 분석을 위한 전혈 샘플은 UNIBO, INSERM 및 Helmholtz Zentrum Munchen(HMGU)으로 발송됩니다. WGS 또는 전체 엑솜 시퀀싱(WES)을 사용하여 심층적인 인간 유전자 분석을 수행한 후 가장 유망한 변종의 기능 분석을 수행합니다. 소수의 대조군 환자와 함께 COVID-19 양성 환자의 게놈 차원의 메틸화 분석은 COVID-19 감염을 통해 유전 및 후천적 게놈 조절 기능의 차별화를 가능하게 할 것이며, 이는 심각한 질병 또는 면역을 통한 효율적인 감염 제거를 초래합니다. 반응.

샘플 크기 계산

포함되는 수는 현재 알려지지 않은 SARS-CoV-2 대유행의 진행 상황에 따라 달라집니다. 따라서 포함될 환자의 수는 미리 결정할 수 없습니다. 그러나 프로젝트의 시기와 포함된 코호트에 따라 예상되는 등록은 약 10000명의 피험자입니다.

통계 분석

사회인구학적 요인과 임상 과정을 고려한 포괄적인 기술 분석이 수행됩니다. 특성의 빈도 분포는 절대 및 상대 숫자, 중앙값 + 사분위수 범위(IQR) 또는 평균값 + 95% 신뢰 구간(CI)으로 제공됩니다. 특정 치료 전략, 질병 중증도 패턴 및 실험실 결과와의 연관성은 데이터에 따라 카이제곱 테스트, t-테스트 또는 Mann-Whitney 테스트를 사용하여 분석됩니다. 잠재적인 위험 요인을 평가하기 위해 다변량 회귀 모델이 수행됩니다. 시간 종속 공변량과 함께 Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용한 결과 시간 분석을 수행하여 각 종점(사망 포함)과 관련된 요인을 조사합니다. 또한 Fine-Gray 하위 분포 위험 회귀 모델과 같은 누적 발생 함수는 경쟁 이벤트(즉, 재배치, 의학적 조언에 따른 퇴원 등)를 설명하는 데 사용됩니다. 누락된 값의 경우 분석의 원인과 중요성을 이해하기 위한 다른 전략이 개발되고 연결된 회귀를 통해 검열 및 전가를 처리하기 위한 단계적 절차가 개발됩니다. 유의 수준은 p-값으로 정의됩니다.

데이터 수집

환자 데이터는 연구를 위해 생성된 특정 eCRF를 통해 수집되며, 여기에는 환자를 식별하는 데 적합한 개인 데이터가 포함되지 않습니다. 연구와 관련하여 수집된 임상 및 결과 정보는 연구 목적으로 제한되며, 환자와 등록 임상 센터의 부담을 최대한 줄이기 위해 주의를 기울입니다. 등록하는 임상 센터만이 환자의 신원에 액세스할 수 있으며 조정 센터가 추가 정보가 필요하거나 연구가 종료되는 동안 또는 종료 후 후속 약속이 필요한 경우 그에게 연락할 수 있습니다. 환자마다 특별한 고유 디지털 식별 코드(바코드)가 제공됩니다. 코드는 모집 센터를 식별하는 3자리 부분과 입대자를 식별하는 5자리 숫자로 구성된 두 번째 부분으로 구성됩니다. 이 코드는 임상 센터에서 환자와 연결되며, 환자 파일과 의료 기록에 코드 사본을 보관합니다. 등록된 각 환자는 모든 윤리 및 임상 문서가 포함된 특정 연구 파일을 갖게 됩니다. eCRF 편집 매뉴얼은 Trial Master File에 제공됩니다.

데이터는 환자의 eCRF에 직접 입력되고 관련 임상 및 결과 정보는 RedCap® 데이터 캡처 플랫폼을 사용하여 개발될 특정 데이터베이스에 디지털화됩니다.

데이터 품질 보증

연구와 관련된 모든 참가자 데이터는 스폰서에게 전송되거나 전자적으로 설계되지 않는 한(예: 실험실 데이터) 인쇄 또는 eCRF에 기록됩니다. 조사자는 eCRF 또는 종이 CRF에 물리적으로 또는 전자적으로 서명하여 데이터 항목이 정확하고 올바른지 확인할 책임이 있습니다. 조사자는 eCRF 또는 종이 CRF에 입력된 정보를 뒷받침하는 정확한 문서(소스 데이터)를 유지해야 합니다.

연구자는 연구 관련 모니터링, 감사, IRB/IEC 검토 및 규제 기관 검사를 허용하고 원본 데이터 문서에 대한 직접 액세스를 제공해야 합니다. 기획자는 데이터 품질 확인을 포함하여 이 연구의 데이터 관리를 담당합니다. 모든 원본 문서는 정확하고 명확하며 모호하지 않고 영구적이며 감사가 가능해야 합니다. 모든 원본 문서는 영구적인 기록 형식(타이핑, 인쇄, 광 디스크)을 사용하여 작성해야 합니다. 모든 원본 문서는 수정액으로 가려지거나 임시 부착물(예: 제거 가능한 셀프 스틱 노트)이 있어서는 안 됩니다. 원본 문서는 원시 데이터가 처음 기록된 원본 레코드입니다. 여기에는 예를 들어 병원/클리닉/일반의의 기록, 차트, 일기, 엑스레이, 실험실 결과, 약국 기록, 치료 기록, ECG 또는 기타 인쇄물, 설문지 또는 비디오가 포함될 수 있습니다. 원본 문서는 안전하고 액세스가 제한된 영역에 보관해야 합니다.