A Covid-19 hosszú távú következményeinek nyomon követése

Dizájnt tanulni

Ez egy többközpontú, megfigyeléses, párhuzamos kohorsz-tanulmány, amely a COVID-19 következményeit vizsgálja kórházi és nem kórházi kezelés alatt álló betegeken a SARS-CoV-2 fertőzés diagnosztizálását követő 18 hónapig.

A betegeket több európai és Európán kívüli országban is toborozzák majd, ami körülbelül 7500 személy részvételét jelenti a leendő nyomon követési adatgyűjtésben.

A klinikai adatok gyűjtése, a kérdőívek kitöltése, a biológiai minták gyűjtése és a képalkotás meghatározott időpontokban történik, hogy lehetővé váljon a COVID-19 betegek átfogó nyomon követése. A nyomon követés két szintű értékelést fog tartalmazni: az első kötelező, a második az egyes kohorszok megvalósíthatósága szerint lesz testreszabva. A homogén és szabványosított adatgyűjtés érdekében minden érintett COVID-19 kohorsz egy ad hoc adatbázist kap.

Az ORCHESTRA támogatást kapott az Európai Unió Horizont 2020 kutatási és innovációs programjából a 101016167. számú támogatási megállapodás alapján.

A tanulmány fő céljai a következők:

• A COVID-19 következményeinek jellemzőinek leírása, beleértve a típust, gyakoriságot és hosszt, klinikai, laboratóriumi és radiológiai értékeléseken keresztül;
• A COVID-19 következményei és a COVID-19 súlyossága, kísérőbetegségei, etiológiája (SARS-CoV-2 variánsai), a kezelés (beleértve a monoklonális antitesteket is) és a SARS-CoV-2 antitestek trendje közötti értékes, zavaró hatásokkal kiigazított összefüggések vizsgálata;
• A COVID-19 újrafertőződések arányának, etiológiájának (SARS-CoV-2 változatai), súlyosságának és klinikai meghatározóinak leírása.

Ezenkívül a COVID-19 kohorszokból lekért adatok a következőket teszik lehetővé:

• Összehasonlítani a következményekkel járó populáció immunológiai válaszának időbeli lefutását a következmények nélküli populáció immunológiai válaszával;
• Specifikus hosszú távú következményekkel kapcsolatos immunológiai mintázatok vizsgálata;
• A SARS-CoV-2 variánsok lehetséges összefüggéseinek vizsgálata a COVID-19 súlyosságával, az immunológiai válasz időbeli lefutásával és a hosszú távú következményekkel;
• A COVID-19 következményeinek gyakoriságának és súlyosságának, valamint immunológiai tendenciáinak leírása a SARS-CoV-2 ellen beoltott betegeknél;
• A bél- és tüdőmikrobiom időbeli lefolyásának leírása a SARS-CoV-2 fertőzés után;
• A hosszú távú következmények és a hiperkoagulabilitás lehetséges összefüggéseinek vizsgálata;
• Az újbóli fertőzés kockázatának észlelése és a megelőző intézkedések betartása közötti kapcsolat leírása a SARS-CoV-2 fertőzést követően, beleértve a vakcina elfogadását is;
• Leírja az egészségügyi szolgáltatások igénybevételét a SARS-CoV-2-ből felépült betegek körében;
• A betegség súlyosságát jelző humán és vírus genetikai markerek azonosítása WGS vagy WES segítségével, majd a legígéretesebb változatok funkcionális elemzése.

Toborzási stratégia

A fekvőbetegeket a kezelő kórház vizsgálati csoportja veszi fel. A járóbetegeket a vizsgálócsoport toborozza a sürgősségi osztályokon, a járóbeteg-rendelőkön, valamint a regionális alapellátási hálózatokkal való koordináció révén.

A betegeket a SARS-CoV-2 fertőzés diagnózisát követően legfeljebb 18 hónapig követik nyomon. A toborzás bármikor megtörténhet a SARS-CoV-2 fertőzés diagnózisa és a 18 hónapos utánkövetés vége között, feltéve, hogy a beteg legalább egy ellenőrző látogatást biztosít. Az elbocsátott fekvőbetegeket, valamint a felépült járóbetegeket telefonos hívással hívjuk meg a részvételre (amit válasz hiányában egyszer megismételünk). A szűrés/alapadatok gyűjtése (beleértve a tájékozott hozzájárulási eljárást is) az utóellenőrző látogatás napján is elvégezhető.

Az első beteg felvétele előtt a felelős vizsgáló gondoskodik arról, hogy minden jogi és szabályozási követelmény teljesüljön. A betegek a vizsgálatban való részvételhez adott hozzájárulásukat bármikor és saját kérésükre korlátozás nélkül visszavonhatják, indoklás nélkül, és a jövőbeni kezelésükre nézve bármilyen következmény nélkül.

A betegeket a Veronai Egyetem (UNIVR), a Bolognai Egyetem (UNIBO), a francia Covid-19 kohorsz (INSERM), a Groningeni Egyetemi Orvosi Központ (UMCG) COVID-HOME tanulmánya, a Fondation Congolaise fogja toborozni. pour la Recherche Médicale (FCRM) kohorsz – Kongói Köztársaság, Servicio Andaluz de Salud (SAS) kohorsz, a Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM) kohorsza, az Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) kohorsza

Tanulmányi eljárások

A tanulmány célja a COVID-19-betegek ellátásának javítása a rutin klinikai ellátás keretében. Tekintettel arra, hogy a COVID-19-betegek számára nincsenek szabványos nyomon követési útvonalak, az értékelések kiválasztása a rendelkezésre álló bizonyítékokon és a helyes klinikai gyakorlat meghatározásának megfelelően történt.

Az utóvizsgálatok megszervezése az egyes központok feladata lesz, az ambuláns megfigyelés adottságaitól és logisztikájától függően.

A nyomon követés 18 hónapig tart. A 0. nap az első pozitív SARS-CoV-2 teszt időpontjának felel meg. A szűrés/alapadatgyűjtés (beleértve a tájékozott hozzájárulási eljárást is) az utóellenőrző látogatás napján is elvégezhető. A résztvevő rutin klinikai kezelésének részeként a SARS-CoV-2 aktív fertőzés idején lefolytatott és a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírása előtt megszerzett eljárások rögzíthetők, feltéve, hogy az eljárások megfelelnek a protokollban meghatározott kritériumoknak.

Az ellenőrző látogatásokra a következő időpontokban kerül sor: 3, 6, 12, 18 hónap. Minden egyes időpontban epidemiológiai adatgyűjtés (SARS-CoV-2 oltási állapot), kezelési adatgyűjtés (komorbiditás kezelése), klinikai értékelések (releváns új orvosi események, COVID-19 tünetértékelés, fizikális vizsgálat, életjelek, 6 perc) járásteszt), valamint az I. szintű (kötelező) felmérések, valamint a SARS-CoV-2 immunológiai állapot (SARS-CoV) felmérése részeként a funkcionális állapotra, a légzési zavarokra és a mentális egészségre vonatkozó kérdőívek kitöltésére kerül sor. -2 antitest). A SARS-CoV-2 molekuláris tesztet csak akkor kell megismételni, ha pozitív volt az előző ellenőrző látogatáson. A tünetekkel kapcsolatos önkitöltős kérdőíveket naponta tölti ki a résztvevő, hogy időben adatokat adjon a tünetek hosszáról.

A II. szintű (képalkotás, biokémia, tüdőfunkciós vizsgálatok, elektrokardiográfia) elvégzése az egyes csoportok képességei szerint történik, és a klinikai értékelésen alapul, a résztvevő egészségügyi állapotának megfelelően. A képalkotó és biokémiai teszteket csak akkor értékelik újra, ha az előző utóellenőrzés során a normál tartományon kívül esnek, vagy ha klinikailag indokolt.

A COVID-19 biológiai mintákat (beleértve a vért, az orr-garat tamponokat, a vizeletet és a székletet) minden résztvevő központ biobankjában gyűjtik és tárolják (a helyi etikai bizottság ajánlásai szerint). A központosított laboratóriumban elvégzendő teszteket (genomikus, transzkriptomikus, citokin-, vírusanalízis, PBMC-k és genetikai és epigenetikai) a nemzetközi szabályozást követően az Antwerpeni Egyetemre, az INSERM-re, a Bolognai Egyetemre vagy a HMGU-ra küldik. A mikrobiológiai elemzéshez szükséges székletmintát a Bolognai Egyetemre küldik. Az epigenetikai és genetikai elemzéshez szükséges teljes vérmintákat kiküldik az UNIBO-nak, az INSERM-nek és a Helmholtz Zentrum Munchennek (HMGU). Mélyreható humán genetikai elemzést végeznek WGS vagy teljes exome szekvenálás (WES) segítségével, majd a legígéretesebb változatok funkcionális elemzését. A COVID-19-pozitív betegek genomszintű metilációs analízise a kisszámú kontroll beteg mellett lehetővé teszi a COVID-19 fertőzésen keresztüli öröklött és szerzett genomi szabályozási jellemzők megkülönböztetését, amelyek súlyos betegséget vagy az immunrendszeren keresztüli fertőzés hatékony megtisztítását eredményezik. válaszokat.

Mintaméret számítás

A zárványok száma a SARS-CoV-2 világjárvány előrehaladásától függ, amely jelenleg nem ismert. Ezért nem lehet előre meghatározni a bevont betegek számát. A projekt időzítésétől és a bevont kohorszoktól függően azonban a várható beiratkozás körülbelül 10 000 alany.

Statisztikai analízis

A szociodemográfiai tényezőket és a klinikai folyamatokat figyelembe vevő átfogó leíró elemzéseket végeznek. A jellemzők gyakorisági eloszlását abszolút és relatív számokban, medián plusz interkvartilis tartományban (IQR) vagy átlagértékekben plusz 95%-os konfidencia intervallumban (CIs) adjuk meg. A konkrét kezelési stratégiákkal, a betegség súlyossági mintázataival és a laboratóriumi eredményekkel kapcsolatos összefüggéseket az adatoktól függően chi-négyzet tesztekkel, t-próbákkal vagy Mann-Whitney tesztekkel elemzik. A lehetséges kockázati tényezők értékelésére többváltozós regressziós modelleket készítenek. Az egyes végpontokhoz (beleértve a halált is) kapcsolódó tényezők vizsgálatára az időfüggő kovariánsokkal rendelkező Cox-féle arányos-hazard-regressziós modelleket használó eredmény-időelemzéseket végeznek. Ezenkívül a kumulatív előfordulási függvények, például a Fine-Gray aleloszlási veszély regressziós modellje, a versengő események (például áthelyezés, orvosi javaslat ellenében történő elbocsátás stb.) figyelembevételére kerülnek felhasználásra. A hiányzó értékekre más stratégiát dolgoznak ki az okok és az elemzés jelentőségének megértésére, és egy fokozatos eljárást dolgoznak ki a cenzúra és a kapcsolódó regressziókon keresztüli imputációk kezelésére. A szignifikancia szintet p-értékkel határozzuk meg

Adatgyűjtés

A betegadatok gyűjtése a vizsgálathoz létrehozott speciális eCRF-en keresztül történik, amely nem tartalmaz a beteg azonosítására alkalmas személyes adatokat. A vizsgálattal kapcsolatban összegyűjtött klinikai és kimeneti információk a vizsgálat céljaira korlátozódnak, ügyelve arra, hogy a lehető legnagyobb mértékben csökkentsék a páciens és a beiratkozó klinikai központ terheit. Csak a beiratkozó klinikai központ férhet hozzá a páciens személyazonosságához, és felveheti vele a kapcsolatot, ha a koordináló központnak további információra van szüksége, vagy a vizsgálat lezárása alatt vagy azt követően utólagos időpont egyeztetés céljából. Minden páciens számára egyedi, egyedi digitális azonosító kódot (vonalkódot) adunk. A kód egy három karakteres részből áll a toborzóközpont azonosítására, egy második részből pedig 5 számjegyből áll a besorozott személy azonosítására. A kódot a klinikai központ társítja a pácienshez, és megőrzi annak egy példányát a betegállományban és a kórlapban. Minden beiratkozott betegnek külön vizsgálati fájlja lesz az összes etikai és klinikai dokumentációval. Az eCRF összeállításához szükséges kézikönyv a próbaverzió törzsfájljában található.

Az adatok közvetlenül a betegek eCRF-jébe kerülnek, és a kapcsolódó klinikai és kimeneti információkat egy speciális adatbázisban digitalizálják, amelyet a RedCap® adatrögzítő platform segítségével fejlesztenek ki.

Adatminőség-biztosítás

A vizsgálattal kapcsolatos összes résztvevő adatot nyomtatott vagy eCRF-en rögzítenek, kivéve, ha a szponzorhoz továbbítják vagy elektronikusan tervezik (pl. laboratóriumi adatok). A vizsgáló felelős azért, hogy az eCRF vagy papíralapú CRF fizikai vagy elektronikus aláírásával ellenőrizze, hogy az adatok pontosak és helyesek. A nyomozónak pontos dokumentációt (forrásadatokat) kell vezetnie, amelyek alátámasztják az eCRF-be vagy papíralapú CRF-be bevitt információkat.

A vizsgálónak engedélyeznie kell a tanulmányokkal kapcsolatos monitoringot, auditot, IRB/IEC felülvizsgálatot és szabályozó ügynökségi vizsgálatokat, és közvetlen hozzáférést kell biztosítania a forrásadat-dokumentumokhoz. A Szervező felelős a jelen tanulmány adatkezeléséért, beleértve az adatok minőségének ellenőrzését. Minden forrásdokumentumnak pontosnak, világosnak, egyértelműnek, állandónak és ellenőrizhetőnek kell lennie. Minden forrásdokumentumot valamilyen állandó rögzítési móddal (gépelés, nyomtatás, optikai lemez) kell elkészíteni. A forrásdokumentumokat nem takarhatja el javítófolyadék, és nem szabad ideiglenes mellékletekkel (például eltávolítható öntapadós jegyzetekkel) rendelkeznie. A forrásdokumentumok olyan eredeti rekordok, amelyekben először rögzítik a nyers adatokat. Ilyenek lehetnek például a kórházi/klinikai/háziorvosi feljegyzések, diagramok, naplók, röntgenfelvételek, laboratóriumi eredmények, gyógyszertári feljegyzések, gondozási feljegyzések, EKG vagy egyéb nyomatok, kérdőívek vagy videofelvételek. A forrásdokumentumokat biztonságos, korlátozott hozzáférésű helyen kell tárolni.