Suivi des séquelles à long terme du Covid-19

Étudier le design

Il s'agit d'une étude de cohorte multicentrique, observationnelle et simultanée portant sur les séquelles de COVID-19 chez des patients hospitalisés et non hospitalisés jusqu'à 18 mois après le diagnostic d'infection par le SRAS-CoV-2.

Les patients seront recrutés dans plusieurs pays européens et non européens, ce qui représente la participation d'environ 7 500 personnes à la collecte prospective de données de suivi.

La collecte de données cliniques, l'administration de questionnaires, la collecte d'échantillons biologiques et l'imagerie auront lieu à des moments fixes pour permettre un suivi complet des patients COVID-19. Le suivi comprendra deux niveaux d'évaluation : le premier est obligatoire, le second sera personnalisé selon la faisabilité de chaque cohorte. Une base de données ad hoc sera fournie à chaque cohorte COVID-19 impliquée pour permettre une collecte de données homogène et standardisée.

ORCHESTRA a reçu un financement du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne dans le cadre de la convention de subvention n° 101016167.

Les principaux objectifs de l'étude sont les suivants :

• Décrire les caractéristiques des séquelles de la COVID-19, y compris le type, le taux et la durée, par le biais d'évaluations cliniques, de laboratoire et radiologiques ;
• Étudier les associations précieuses, ajustées aux facteurs de confusion, entre les séquelles du COVID-19 et la gravité du COVID-19, les comorbidités, l'étiologie (variantes du SRAS-CoV-2), le traitement (y compris les anticorps monoclonaux) et les tendances des anticorps du SRAS-CoV-2 ;
• Décrire le taux, l'étiologie (variantes du SRAS-CoV-2), la gravité et les déterminants cliniques des réinfections au COVID-19.

De plus, les données extraites des cohortes COVID-19 permettront ce qui suit :

• Comparer l'évolution dans le temps de la réponse immunologique de la population avec séquelles avec la réponse immunologique de la population sans séquelles ;
• Pour étudier les profils immunologiques liés à des séquelles spécifiques à long terme ;
• Étudier les associations possibles des variants du SRAS-CoV-2 avec la gravité du COVID-19, l'évolution temporelle de la réponse immunologique et les séquelles à long terme ;
• Décrire le taux et la gravité des séquelles et les tendances immunologiques du COVID-19 chez les patients vaccinés contre le SRAS-CoV-2 ;
• Décrire l'évolution temporelle du microbiome intestinal et pulmonaire après une infection par le SRAS-CoV-2 ;
• Étudier les associations possibles de séquelles à long terme avec l'hypercoagulabilité ;
• Décrire la relation entre la perception du risque de réinfection et l'adhésion aux mesures préventives au fil du temps après l'infection par le SRAS-CoV-2, y compris l'acceptation du vaccin ;
• Décrire l'utilisation des services de soins de santé chez les patients guéris du SRAS-CoV-2 ;
• Identifier les marqueurs génétiques humains et viraux indicatifs de la gravité de la maladie en utilisant WGS ou WES suivi d'une analyse fonctionnelle des variantes les plus prometteuses.

Stratégie de recrutement

Les patients hospitalisés seront recrutés par l'équipe de l'étude à l'hôpital traitant. Les patients externes seront recrutés par l'équipe de l'étude dans les salles d'urgence, les cliniques externes et par la coordination avec les réseaux régionaux de soins primaires.

Les patients seront suivis jusqu'à 18 mois après le diagnostic d'infection par le SRAS-CoV-2. Le recrutement peut avoir lieu à tout moment entre le diagnostic d'infection par le SRAS-CoV-2 et la fin du suivi de 18 mois, à condition que le patient assure au moins une visite de suivi. Les patients hospitalisés sortis ainsi que les patients ambulatoires récupérés seront invités à participer par un appel téléphonique (qui sera répété une fois en cas de non-réponse). La collecte de données de dépistage/de base (y compris le processus de consentement éclairé) peut être effectuée le jour même d'une visite de suivi.

Avant que le premier patient ne soit recruté sur un site, l'investigateur responsable s'assurera que toutes les exigences légales et réglementaires sont respectées. Les patients peuvent révoquer leur consentement à participer à l'étude sans restriction à tout moment et à leur propre demande, sans donner de raisons et sans aucune conséquence sur leur traitement futur.

Les patients seront recrutés par la cohorte de l'Université de Vérone (UNIVR), la cohorte de l'Université de Bologne (UNIBO), la cohorte française Covid-19 (INSERM), l'étude COVID-HOME du Centre Médical Universitaire de Groningue (UMCG), la Fondation Congolaise Cohorte pour la Recherche Médicale (FCRM) - République du Congo, Cohorte Servicio Andaluz de Salud (SAS), Cohorte Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), Cohorte Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Procédures d'étude

Cette étude vise à améliorer la prise en charge des patients COVID-19 dans le cadre des soins cliniques de routine. Compte tenu du manque de parcours de suivi standardisés pour les patients atteints de COVID-19, la sélection des évaluations a été basée sur les preuves disponibles et selon la définition des bonnes pratiques cliniques.

L'organisation des visites de suivi appartiendra à chaque centre, en fonction des facilités et de la logistique du suivi ambulatoire.

Le suivi durera 18 mois. Le jour 0 correspond au moment du premier test SARS-CoV-2 positif. La collecte de données de dépistage/de base (y compris le processus de consentement éclairé) peut être effectuée le jour même d'une visite de suivi. Les procédures effectuées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du participant au moment de l'infection active par le SRAS-CoV-2 et obtenues avant la signature du formulaire de consentement éclairé peuvent être enregistrées, à condition que les procédures répondent aux critères spécifiés dans le protocole.

Les visites de suivi auront lieu aux moments suivants : 3, 6, 12, 18 mois. À chaque instant, collecte de données épidémiologiques (statut vaccinal contre le SRAS-CoV-2), collecte de données sur le traitement (gestion des comorbidités), évaluations cliniques (nouveaux événements médicaux pertinents, évaluation des symptômes de la COVID-19, examen physique, signes vitaux, test de marche), et l'administration de questionnaires sur l'état fonctionnel, l'insuffisance respiratoire et la santé mentale seront effectuées dans le cadre des évaluations de niveau I (obligatoires), ainsi que l'évaluation du statut immunologique SARS-CoV-2 (SARS-CoV -2 anticorps). Un test moléculaire SARS-CoV-2 ne sera répété que s'il est positif lors de la visite de suivi précédente. Des questionnaires auto-administrés sur les symptômes seront remplis quotidiennement par le participant pour fournir des données opportunes sur la durée des symptômes.

Le niveau II (imagerie, biochimie, tests de la fonction pulmonaire, électrocardiographie) sera effectué selon la capacité de chaque cohorte et sera basé sur l'évaluation clinique, selon l'état de santé du participant. Les tests d'imagerie et de biochimie ne seront réévalués que s'ils se situent en dehors des plages normales lors de la visite de suivi précédente ou s'ils sont cliniquement indiqués.

Des échantillons biologiques COVID-19 (y compris du sang, des écouvillons naso-pharingiens, de l'urine et des selles) seront collectés et stockés dans la biobanque de chaque centre participant (selon les recommandations de la commission d'éthique locale). Les tests à effectuer dans un laboratoire centralisé (analyses génomiques, transcriptomiques, cytokines, virales, PBMC et génétiques et épigénétiques) seront envoyés, conformément à la réglementation internationale, à l'Université d'Anvers, à l'INSERM, à l'Université de Bologne ou à l'HMGU. Un échantillon de selles pour analyse microbiologique sera envoyé à l'Université de Bologne. Des échantillons de sang total pour analyse épigénétique et génétique seront envoyés à l'UNIBO, à l'INSERM et au Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Des analyses génétiques humaines approfondies seront menées à l'aide du WGS ou du séquençage de l'exome entier (WES), suivies d'analyses fonctionnelles des variants les plus prometteurs. Des analyses de méthylation à l'échelle du génome de patients positifs au COVID-19 en plus d'un petit nombre de patients témoins permettront de différencier les caractéristiques de régulation génomiques héréditaires et acquises par l'infection au COVID-19, qui entraînent une maladie grave ou une élimination efficace de l'infection par le système immunitaire. réponses.

Calcul de la taille de l'échantillon

Le nombre d'inclusions dépendra de l'évolution de la pandémie de SRAS-CoV-2, qui est inconnue pour le moment. Par conséquent, le nombre de patients qui seront inclus ne peut être déterminé à l'avance. Cependant, selon le calendrier du projet et les cohortes incluses, l'inscription prévue est d'environ 10 000 sujets.

analyses statistiques

Une analyse descriptive complète prenant en compte les facteurs sociodémographiques et les évolutions cliniques sera réalisée. Les distributions de fréquence des caractéristiques seront données en nombres absolus et relatifs, médiane plus intervalle interquartile (IQR) ou valeurs moyennes plus intervalle de confiance (IC) à 95 %. Les associations avec des stratégies de traitement spécifiques, les schémas de gravité de la maladie et les résultats de laboratoire seront analysés à l'aide de tests du chi carré, de tests t ou de tests de Mann-Whitney, selon les données. Pour évaluer les facteurs de risque potentiels, des modèles de régression multivariés seront réalisés. Des analyses temporelles des résultats à l'aide de modèles de régression à risques proportionnels de Cox avec des covariables dépendant du temps seront effectuées pour examiner les facteurs associés à chaque paramètre (y compris le décès). De plus, des fonctions d'incidence cumulative, telles que le modèle de régression des risques de sous-distribution Fine-Gray, seront utilisées pour tenir compte des événements concurrents (c.-à-d. déménagement, congé contre avis médical, etc.). Pour les valeurs manquantes, une stratégie différente pour comprendre les causes et la signification pour l'analyse sera développée et une procédure graduée pour traiter la censure et les imputations via des régressions liées sera développée. Le niveau de signification est défini avec une valeur de p

Collecte de données

Les données des patients seront collectées via un eCRF spécifique créé pour l'étude, qui ne contiendra pas de données personnelles permettant d'identifier le patient. Les informations cliniques et les résultats recueillis en relation avec l'étude seront limités aux objectifs de l'étude, en veillant à réduire autant que possible la charge pour le patient et pour le centre clinique recruteur. Seul le centre clinique recruteur aura accès à l'identité du patient et pourra le contacter si le centre coordinateur a besoin d'informations complémentaires ou pour des rendez-vous de suivi pendant ou après la clôture de l'étude. Pour chaque patient, un code d'identification numérique unique spécial (code-barres) sera fourni. Le code sera composé d'une partie à trois caractères pour identifier le centre de recrutement et d'une seconde partie à 5 chiffres pour identifier la personne enrôlée. Le code sera associé au patient par le centre clinique qui en conservera une copie dans le dossier du patient et dans le dossier médical. Chaque patient inscrit aura un dossier d'étude spécifique avec toute la documentation éthique et clinique. Le manuel de compilation de l'eCRF sera fourni dans le Trial Master File.

Les données seront saisies directement dans l'eCRF des patients et les informations cliniques et résultats associées seront numérisées dans une base de données spécifique qui sera développée à l'aide de la plateforme de capture de données RedCap®.

Assurance qualité des données

Toutes les données des participants liées à l'étude seront enregistrées sur papier ou eCRF, à moins qu'elles ne soient transmises au commanditaire ou conçues électroniquement (par exemple, des données de laboratoire). L'enquêteur est chargé de vérifier que les données saisies sont exactes et correctes en signant physiquement ou électroniquement l'eCRF ou le CRF papier. L'enquêteur doit conserver une documentation précise (données sources) qui appuie les informations saisies dans l'eCRF ou le CRF papier.

L'investigateur doit permettre la surveillance, les audits, l'examen IRB/IEC et les inspections des organismes de réglementation liés à l'étude et fournir un accès direct aux documents de données source. Le promoteur est responsable de la gestion des données de cette étude, y compris le contrôle de la qualité des données. Tous les documents sources doivent être exacts, clairs, sans ambiguïté, permanents et susceptibles d'être audités. Tous les documents sources doivent être réalisés à l'aide d'une forme d'enregistrement permanente (dactylographie, impression, disque optique). Tous les documents sources ne doivent pas être obscurcis par du liquide correcteur ou avoir des pièces jointes temporaires (telles que des notes autocollantes amovibles). Les documents sources sont des enregistrements originaux dans lesquels les données brutes sont d'abord enregistrées. Il peut s'agir de dossiers hospitaliers/cliniques/médecins généralistes, de dossiers, d'agendas, de radiographies, de résultats de laboratoire, de dossiers de pharmacie, de dossiers de soins, d'ECG ou d'autres imprimés, de questionnaires ou de vidéos, par exemple. Les documents sources doivent être conservés dans une zone sécurisée à accès limité.