Follow-up van de gevolgen van Covid-19 op lange termijn

Studie ontwerp

Dit is een multicenter, observationeel, gelijktijdig cohortonderzoek waarin de gevolgen van COVID-19 worden onderzocht bij gehospitaliseerde en niet-gehospitaliseerde patiënten tot 18 maanden na de diagnose van SARS-CoV-2-infectie.

Er zullen patiënten worden geworven in meerdere Europese en niet-Europese landen, goed voor de deelname van ongeveer 7500 personen aan de toekomstige verzameling van vervolggegevens.

Het verzamelen van klinische gegevens, het afnemen van vragenlijsten, het verzamelen van biologische monsters en beeldvorming zullen op vaste tijdstippen plaatsvinden om een ​​uitgebreide follow-up van COVID-19-patiënten mogelijk te maken. De follow-up omvat twee beoordelingsniveaus: de eerste is verplicht, de tweede wordt aangepast aan de haalbaarheid van elk cohort. Elk betrokken COVID-19-cohort krijgt een ad-hocdatabase om een ​​homogene en gestandaardiseerde gegevensverzameling mogelijk te maken.

ORCHESTRA heeft financiering ontvangen van het onderzoeks- en innovatieprogramma Horizon 2020 van de Europese Unie onder subsidieovereenkomst nr. 101016167.

De belangrijkste doelstellingen van de studie zijn:

• Kenmerken van gevolgen van COVID-19 beschrijven, inclusief type, snelheid en lengte, door middel van klinische, laboratorium- en radiologische beoordelingen;
• Onderzoek doen naar waardevolle, voor confounders gecorrigeerde associaties tussen gevolgen van COVID-19 en de ernst van COVID-19, comorbiditeit, etiologie (SARS-CoV-2-varianten), behandeling (inclusief monoklonale antilichamen) en trends in SARS-CoV-2-antilichamen;
• Om het percentage, de etiologie (SARS-CoV-2-varianten), de ernst en klinische determinanten van COVID-19-herinfecties te beschrijven.

Bovendien zullen gegevens die zijn opgehaald uit COVID-19-cohorten het volgende mogelijk maken:

• Vergelijken van het tijdsverloop van de immunologische respons van de bevolking met gevolgen met de immunologische reactie van de bevolking zonder gevolgen;
• Immunologische patronen onderzoeken die verband houden met specifieke gevolgen op de lange termijn;
• Om mogelijke associaties van SARS-CoV-2-varianten met de ernst van COVID-19, het tijdsverloop van de immunologische respons en de gevolgen op de lange termijn te onderzoeken;
• Om de snelheid en ernst van gevolgen en immunologische trends van COVID-19 te beschrijven bij patiënten die zijn gevaccineerd tegen SARS-CoV-2;
• Om het tijdsverloop van het darm- en longmicrobioom na SARS-CoV-2-infectie te beschrijven;
• Om mogelijke associaties van langetermijngevolgen met hypercoagulabiliteit te onderzoeken;
• De relatie beschrijven tussen de risicoperceptie van herinfectie en het naleven van preventieve maatregelen in de loop van de tijd na de SARS-CoV-2-infectie, inclusief acceptatie van vaccins;
• Om het gebruik van gezondheidszorgdiensten te beschrijven onder patiënten hersteld van SARS-CoV-2;
• Menselijke en virale genetische markers identificeren die indicatief zijn voor de ernst van de ziekte met behulp van WGS of WES, gevolgd door functionele analyse van de meest veelbelovende varianten.

Wervingsstrategie

Intramurale patiënten worden geworven door het onderzoeksteam in het behandelende ziekenhuis. Poliklinische patiënten worden geworven door het onderzoeksteam op de spoedeisende hulp, poliklinieken en door afstemming met regionale eerstelijnsnetwerken.

Patiënten worden tot 18 maanden na de SARS-CoV-2-infectiediagnose gevolgd. De werving kan op elk moment plaatsvinden tussen de diagnose van SARS-CoV-2-infectie en het einde van de follow-up van 18 maanden, op voorwaarde dat de patiënt ten minste één vervolgbezoek aflegt. Zowel opgenomen patiënten als herstelde poliklinische patiënten worden uitgenodigd om deel te nemen door middel van een telefoontje (dat een keer wordt herhaald in geval van geen antwoord). De screening/baseline-gegevensverzameling (inclusief het proces van geïnformeerde toestemming) kan worden uitgevoerd op dezelfde dag van een vervolgbezoek.

Voordat de eerste patiënt op een locatie wordt geworven, zorgt de verantwoordelijke onderzoeker ervoor dat aan alle wettelijke en reglementaire vereisten wordt voldaan. Patiënten kunnen hun toestemming om deel te nemen aan het onderzoek op elk moment en op eigen verzoek onbeperkt intrekken, zonder opgave van redenen en zonder enige gevolgen voor hun toekomstige behandeling.

Patiënten zullen worden geworven door het cohort van de Universiteit van Verona (UNIVR), het cohort van de Universiteit van Bologna (UNIBO), het Franse cohort Covid-19 (INSERM), COVID-HOME-studie van Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), Fondation Congolaise pour la Recherche Médicale (FCRM) cohort - Republiek Congo, Servicio Andaluz de Salud (SAS) cohort, het cohort van het Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), het cohort van Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Studie procedures

Deze studie heeft tot doel de COVID-19-patiëntenzorg in de context van routinematige klinische zorg te verbeteren. Gezien het gebrek aan gestandaardiseerde follow-uptrajecten voor COVID-19-patiënten, is de selectie van beoordelingen gebaseerd op beschikbaar bewijs en in overeenstemming met de definitie van goede klinische praktijken.

De organisatie van vervolgbezoeken is aan elk centrum, in functie van de faciliteiten en logistiek van poliklinische monitoring.

De follow-up duurt 18 maanden. Dag 0 komt overeen met het tijdstip van de eerste positieve SARS-CoV-2-test. De screening/baseline-gegevensverzameling (inclusief het geïnformeerde toestemmingsproces) kan worden uitgevoerd op dezelfde dag van een vervolgbezoek. Procedures die worden uitgevoerd als onderdeel van het routinematige klinische beheer van de deelnemer op het moment van actieve SARS-CoV-2-infectie en verkregen vóór de ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming, mogen worden vastgelegd, op voorwaarde dat de procedures voldoen aan de criteria die in het protocol zijn gespecificeerd.

Vervolgbezoeken vinden plaats op de volgende tijdstippen: 3, 6, 12, 18 maanden. Op elk tijdspunt: epidemiologische gegevensverzameling (SARS-CoV-2-vaccinatiestatus), behandelingsgegevensverzameling (comorbiditeitsbeheer), klinische beoordelingen (relevante medische nieuwe gebeurtenissen, COVID-19-symptoombeoordeling, lichamelijk onderzoek, vitale functies, 6 minuten durende looptest), en het afnemen van vragenlijsten over functionele status, ademhalingsstoornissen en geestelijke gezondheid zal worden uitgevoerd als onderdeel van niveau I (verplichte) beoordelingen, evenals de beoordeling van de SARS-CoV-2 immunologische status (SARS-CoV -2 antilichamen). Een moleculaire SARS-CoV-2-test wordt alleen herhaald als deze positief is bij het vorige vervolgbezoek. Zelf ingevulde vragenlijsten over symptomen zullen dagelijks door de deelnemer worden ingevuld om tijdige gegevens over de lengte van de symptomen te verstrekken.

Niveau II (beeldvorming, biochemie, longfunctietesten, elektrocardiografie) zal worden uitgevoerd volgens de mogelijkheden van elk cohort en zal gebaseerd zijn op de klinische evaluatie, volgens de gezondheidsstatus van de deelnemer. Beeldvormings- en biochemische tests worden alleen opnieuw beoordeeld als ze bij het vorige vervolgbezoek buiten het normale bereik vallen of als dit klinisch geïndiceerd is.

Biologische monsters van COVID-19 (inclusief bloed, neus- en keeluitstrijkjes, urine en ontlasting) zullen worden verzameld en opgeslagen in de biobank van elk deelnemend centrum (volgens de aanbevelingen van de lokale ethische commissie). Tests die moeten worden uitgevoerd in een gecentraliseerd laboratorium (genomische, transcriptomische, cytokine-, virale analyses, PBMC's en genetische en epigenetische) zullen, volgens internationale regelgeving, worden verzonden naar de Universiteit Antwerpen, INSERM, Universiteit van Bologna of HMGU. Ontlastingsmonster voor microbiologische analyse zal naar de Universiteit van Bologna worden gestuurd. Volbloedmonsters voor epigenetische en genetische analyse zullen worden verzonden naar UNIBO, INSERM en Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Diepgaande menselijke genetische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van WGS of hele exome sequencing (WES), gevolgd door functionele analyses van de meest veelbelovende varianten. Genoombrede methyleringsanalyses van COVID-19-positieve patiënten naast een klein aantal controlepatiënten zullen differentiatie mogelijk maken van overgeërfde en verworven genomische regulerende kenmerken door COVID-19-infectie, die resulteren in ernstige ziekte of een efficiënte opruiming van infectie door immuun reacties.

Berekening van de steekproefomvang

Het aantal opnames zal afhangen van de voortgang van de SARS-CoV-2-pandemie, die op dit moment onbekend is. Het aantal patiënten dat zal worden geïncludeerd, kan daarom niet op voorhand worden bepaald. Afhankelijk van de timing van het project en de opgenomen cohorten, is de verwachte inschrijving echter ongeveer 10.000 proefpersonen.

statistische analyse

Er zullen uitgebreide beschrijvende analyses worden uitgevoerd, rekening houdend met sociodemografische factoren en klinische cursussen. De frequentieverdelingen van de kenmerken worden gegeven in absolute en relatieve getallen, mediaan plus interkwartielbereik (IQR) of gemiddelde waarden plus 95% betrouwbaarheidsinterval (CI's). Associaties met specifieke behandelingsstrategieën, patronen van de ernst van de ziekte en laboratoriumresultaten zullen worden geanalyseerd met behulp van chikwadraattesten, t-testen of Mann-Whitney-testen, afhankelijk van de gegevens. Om mogelijke risicofactoren te evalueren, zullen multivariate regressiemodellen worden uitgevoerd. Uitkomst-tijdanalyses met behulp van Cox-regressiemodellen met proportionele risico's met tijdsafhankelijke covariabelen zullen worden uitgevoerd om factoren te onderzoeken die verband houden met elk eindpunt (inclusief overlijden). Bovendien zullen cumulatieve incidentiefuncties, zoals het Fine-Gray subdistribution hazard regression-model, worden gebruikt om rekening te houden met concurrerende gebeurtenissen (d.w.z. verhuizing, ontslag tegen medisch advies in, enz.). Voor ontbrekende waarden zal een andere strategie worden ontwikkeld om de oorzaken en de betekenis voor de analyse te begrijpen en zal een getrapte procedure worden ontwikkeld voor het omgaan met censuur en imputaties via gekoppelde regressies. Het significantieniveau wordt gedefinieerd met een p-waarde

Gegevensverzameling

Patiëntgegevens worden verzameld via een specifiek eCRF dat voor het onderzoek is gemaakt en dat geen persoonlijke gegevens bevat die geschikt zijn om de patiënt te identificeren. De klinische en uitkomstinformatie die in verband met de studie wordt verzameld, zal beperkt blijven tot de doelstellingen van de studie, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de belasting voor de patiënt en voor het inschrijvende klinische centrum zoveel mogelijk wordt beperkt. Alleen het inschrijvende klinische centrum heeft toegang tot de identiteit van de patiënt en kan contact met hem opnemen als het coördinerende centrum meer informatie nodig heeft of voor vervolgafspraken tijdens of na de afsluiting van de studie. Voor elke patiënt wordt een speciale unieke digitale identificatiecode (barcode) verstrekt. De code zal bestaan ​​uit een deel van drie tekens om het rekruteringscentrum te identificeren en een tweede deel bestaande uit 5 cijfers om de aangeworven persoon te identificeren. De code wordt aan de patiënt gekoppeld door het klinisch centrum, dat er een kopie van bewaart in het patiëntendossier en in het medisch dossier. Elke ingeschreven patiënt heeft een specifiek onderzoeksdossier met alle ethische en klinische documentatie. De handleiding voor het samenstellen van de eCRF wordt geleverd in de Trial Master File.

De gegevens worden rechtstreeks ingevoerd in het eCRF van de patiënt en de gerelateerde klinische en uitkomstinformatie wordt gedigitaliseerd in een specifieke database die zal worden ontwikkeld met behulp van het RedCap®-platform voor het vastleggen van gegevens.

Kwaliteitsborging van gegevens

Alle deelnemersgegevens met betrekking tot het onderzoek worden vastgelegd op papier of eCRF, tenzij verzonden naar de sponsor of elektronisch ontworpen (bijv. laboratoriumgegevens). De onderzoeker is verantwoordelijk voor het verifiëren dat de ingevoerde gegevens juist en correct zijn door het eCRF of papieren CRF fysiek of elektronisch te ondertekenen. De onderzoeker moet nauwkeurige documentatie (brongegevens) bijhouden die de informatie ondersteunt die is ingevoerd in de eCRF of papieren CRF.

De onderzoeker moet studiegerelateerde monitoring, audits, IRB/IEC-beoordeling en inspecties van regelgevende instanties toestaan ​​en directe toegang bieden tot documenten met brongegevens. De Promotor is verantwoordelijk voor het datamanagement van dit onderzoek inclusief kwaliteitscontrole van de data. Alle brondocumenten moeten nauwkeurig, duidelijk, ondubbelzinnig, permanent en controleerbaar zijn. Alle brondocumenten moeten worden gemaakt met behulp van een permanente vorm van opname (typen, afdrukken, optische schijf). Alle brondocumenten mogen niet worden bedekt door correctievloeistof of tijdelijke bijlagen bevatten (zoals verwijderbare zelfklevende notities). Brondocumenten zijn originele documenten waarin eerst ruwe gegevens worden vastgelegd. Dit kunnen bijvoorbeeld ziekenhuis-/kliniek-/huisartsdossiers, grafieken, dagboeken, röntgenfoto's, laboratoriumresultaten, apotheekdossiers, zorgdossiers, ECG- of andere afdrukken, vragenlijsten of video zijn. Brondocumenten moeten worden bewaard in een beveiligde ruimte met beperkte toegang.