Uppföljning av Covid-19 långvariga följdsjukdomar

Studera design

Detta är en multicenter, observationell, samtidig kohortstudie som undersöker covid-19-följd hos inlagda och icke-inlagda patienter upp till 18 månader efter diagnosen SARS-CoV-2-infektion.

Patienter kommer att rekryteras i flera europeiska och icke-europeiska länder, vilket står för deltagandet av cirka 7500 individer i den framtida uppföljningsdatainsamlingen.

Insamling av kliniska data, administrering av frågeformulär, insamling av biologiska prover och avbildning kommer att ske vid bestämda tidpunkter för att möjliggöra en omfattande uppföljning av covid-19-patienter. Uppföljningen kommer att omfatta två nivåer av bedömningar: den första är obligatorisk, den andra kommer att anpassas efter genomförbarheten för varje kohort. En ad hoc-databas kommer att tillhandahållas varje involverad cohort-cohort för att möjliggöra homogen och standardiserad datainsamling.

ORCHESTRA har fått finansiering från Europeiska unionens forsknings- och innovationsprogram Horisont 2020 under bidragsavtal nr 101016167.

Huvudmålen med studien är:

• För att beskriva egenskaper hos covid-19-följd, inklusive typ, hastighet och längd, genom kliniska, laboratorie- och radiologiska bedömningar;
• För att undersöka värdefulla, konfounderjusterade, samband mellan covid-19-sequelae och covid-19 svårighetsgrad, samsjukligheter, etiologi (SARS-CoV-2-varianter), behandling (inklusive monoklonala antikroppar) och trender i SARS-CoV-2-antikroppar;
• För att beskriva frekvensen, etiologin (SARS-CoV-2-varianter), svårighetsgrad och kliniska bestämningsfaktorer för covid-19-återinfektioner.

Dessutom kommer data som hämtas från cohort-19-kohorter att tillåta följande:

• Att jämföra tidsförloppet för det immunologiska svaret hos befolkningen med följdsjukdomar med det immunologiska svaret hos befolkningen utan följdsjukdomar;
• Att undersöka immunologiska mönster relaterade till specifika långvariga följdsjukdomar;
• Att undersöka möjliga associationer av SARS-CoV-2-varianter med svårighetsgrad av COVID-19, tidsförloppet för det immunologiska svaret och långvariga följdsjukdomar;
• För att beskriva graden och svårighetsgraden av följdsjukdomar och immunologiska trender av COVID-19 hos patienter vaccinerade mot SARS-CoV-2;
• Att beskriva tidsförloppet för tarm- och lungmikrobiom efter SARS-CoV-2-infektion;
• Att undersöka möjliga samband av långvariga följdsjukdomar med hyperkoagulabilitet;
• Att beskriva sambandet mellan riskuppfattning om återinfektion och efterlevnad av förebyggande åtgärder över tid efter SARS-CoV-2-infektionen, inklusive vaccinacceptans;
• För att beskriva användningen av hälsovårdstjänster bland patienter som återhämtat sig från SARS-CoV-2;
• Att identifiera mänskliga och virala genetiska markörer som indikerar sjukdomens svårighetsgrad med hjälp av WGS eller WES följt av funktionell analys av de mest lovande varianterna.

Rekryteringsstrategi

Slutenvårdande patienter kommer att rekryteras av studieteamet på det behandlande sjukhuset. Öppenvårdare kommer att rekryteras av studieteamet på akutmottagningar, polikliniker och genom samordning med regionala primärvårdsnätverk.

Patienterna kommer att följas upp i upp till 18 månader efter SARS-CoV-2-infektionsdiagnosen. Rekryteringen kan ske när som helst mellan SARS-CoV-2-infektionsdiagnosen och slutet av 18-månadersuppföljningen, förutsatt att patienten säkerställer minst ett uppföljningsbesök. Utskrivna slutenvårdspatienter såväl som återhämtade öppenvårdspatienter kommer att bjudas in att delta genom ett telefonsamtal (som upprepas en gång om inget svar). Insamlingen av screening/baslinjedata (inklusive processen för informerat samtycke) kan utföras samma dag som ett uppföljningsbesök.

Innan den första patienten rekryteras på en plats kommer den ansvariga utredaren att se till att alla lagar och regler uppfylls. Patienter kan när som helst och på egen begäran återkalla sitt samtycke att delta i studien utan begränsningar, utan att ange skäl och utan några konsekvenser för deras framtida behandling.

Patienterna kommer att rekryteras av kohorten från University of Verona (UNIVR), kohorten från University of Bologna (UNIBO), den franska Covid-19-kohorten (INSERM), COVID-HOME-studie från University Medical Center Groningen (UMCG), Fondation Congolaise pour la Recherche Médicale (FCRM) kohort - Republiken Kongo, Servicio Andaluz de Salud (SAS) kohort, kohorten för Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), kohorten av Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Studieprocedurer

Denna studie syftar till att förbättra covid-19-patientvården i samband med rutinmässig klinisk vård. Med tanke på bristen på standardiserade uppföljningsvägar för covid-19-patienter har urvalet av bedömningar baserats på tillgänglig evidens och enligt definitionen av god klinisk praxis.

Organisationen av uppföljningsbesöken kommer att vara upp till varje center, beroende på faciliteter och logistik för öppenvårdsövervakning.

Uppföljningen kommer att pågå i 18 månader. Dag 0 motsvarar tiden för det första positiva SARS-CoV-2-testet. Insamlingen av screening/baslinjedata (inklusive processen för informerat samtycke) kan utföras samma dag som ett uppföljningsbesök. Procedurer som genomförs som en del av deltagarens rutinmässiga kliniska hantering vid tidpunkten för SARS-CoV-2 aktiv infektion och erhållits innan underskriften av formuläret för informerat samtycke kan registreras, förutsatt att procedurerna uppfyller kriterierna som anges i protokollet.

Uppföljningsbesök kommer att ske vid följande tidpunkter: 3, 6, 12, 18 månader. Under varje tidpunkt, epidemiologisk datainsamling (SARS-CoV-2-vaccinationsstatus), behandlingsdatainsamling (komorbiditetshantering), kliniska bedömningar (relevanta medicinska nya händelser, COVID-19-symptombedömning, fysisk undersökning, vitala tecken, 6 minuter gångtest), och administrering av frågeformulär om funktionsstatus, andningsnedsättning och mental hälsa kommer att utföras som en del av nivå I (obligatorisk) bedömningar, såväl som bedömningen av SARS-CoV-2 immunologisk status (SARS-CoV) -2 antikroppar). Ett SARS-CoV-2 molekylärt test kommer endast att upprepas om det var positivt vid det föregående uppföljningsbesöket. Självadministrerade frågeformulär om symtom, kommer att fyllas i dagligen av deltagaren för att ge snabba uppgifter om symtomlängden.

Nivå II (avbildning, biokemi, lungfunktionstester, elektrokardiografi) kommer att utföras i enlighet med förmågan hos varje kohort och kommer att baseras på den kliniska utvärderingen, enligt deltagarens vårdstatus. Avbildnings- och biokemiska tester kommer endast att omvärderas om de ligger utanför de normala intervallen vid det föregående uppföljningsbesöket eller om det är kliniskt indicerat.

Covid-19 biologiska prover (inklusive blod, nasofaringeala pinnar, urin och avföring) kommer att samlas in och lagras i biobanken för varje deltagande center (enligt lokala etiska kommissions rekommendationer). Test som ska utföras i ett centraliserat laboratorium (genomiska, transkriptomiska, cytokin-, virala analyser, PBMCs och genetiska och epigenetiska) kommer att skickas, efter internationell reglering, till universitetet i Antwerpen, INSERM, universitetet i Bologna eller HMGU. Avföringsprov för mikrobiologisk analys kommer att skickas till universitetet i Bologna. Helblodsprover för epigenetisk och genetisk analys kommer att skickas ut till UNIBO, INSERM och Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Fördjupad human genetisk analys kommer att utföras med hjälp av WGS eller hel exome sekvensering (WES) följt av funktionella analyser av de mest lovande varianterna. Genomomfattande metyleringsanalyser av covid-19-positiva patienter utöver ett litet antal kontrollpatienter kommer att möjliggöra differentiering av ärftliga och förvärvade genomiska regulatoriska egenskaper genom covid-19-infektion, vilket resulterar i allvarlig sjukdom eller en effektiv rensning av infektion genom immunsystemet svar.

Provstorleksberäkning

Antalet inkluderingar kommer att bero på hur SARS-CoV-2-pandemin framskrider, som är okänd för närvarande. Antalet patienter som kommer att inkluderas kan därför inte fastställas i förväg. Beroende på tidpunkten för projektet och de inkluderade kohorterna är den förväntade inskrivningen dock cirka 10 000 ämnen.

Statistisk analys

En omfattande beskrivande analys med hänsyn till sociodemografiska faktorer och kliniska kurser kommer att genomföras. Frekvensfördelningarna av egenskaperna kommer att ges i absoluta och relativa tal, median plus interkvartilintervall (IQR) eller medelvärden plus 95 % konfidensintervall (CI). Samband med specifika behandlingsstrategier, sjukdomsallvarlighetsmönster och laboratorieresultat kommer att analyseras med hjälp av chi-kvadrat-tester, t-tester eller Mann-Whitney-tester, beroende på data. För att utvärdera potentiella riskfaktorer kommer multivariata regressionsmodeller att genomföras. Resultattidsanalyser med hjälp av Cox proportional-hazards regressionsmodeller med tidsberoende kovariater kommer att utföras för att undersöka faktorer associerade med varje effektmått (inklusive dödsfall). Dessutom kommer kumulativa incidensfunktioner, såsom Fine-Gray subdistribution hazard regressionsmodell, att användas för att redogöra för konkurrerande händelser (d.v.s. omlokalisering, utskrivning mot medicinsk rådgivning, etc.). För saknade värden kommer en annan strategi för att förstå orsakerna och betydelsen för analysen att utvecklas och ett graderat förfarande för att hantera censur och imputationer via länkade regressioner kommer att utvecklas. Signifikansnivån definieras med ett p-värde

Datainsamling

Patientdata kommer att samlas in genom en specifik eCRF som skapats för studien, som inte kommer att innehålla personuppgifter som är lämpliga för att identifiera patienten. Den kliniska informationen och resultatinformationen som samlas in i samband med studien kommer att begränsas till studiens syften, och se till att så mycket som möjligt minska bördan för patienten och för det inskrivande kliniska centret. Endast det inskrivande kliniska centret kommer att ha tillgång till patientens identitet och kommer att kunna kontakta honom om det koordinerande centret behöver ha ytterligare information eller för uppföljningstider under eller efter studiens avslutande. För varje patient kommer en speciell unik digital identifieringskod (streckkod) att tillhandahållas. Koden kommer att bestå av en del med tre tecken för att identifiera rekryteringscentret och en andra del bestående av 5 siffror för att identifiera den värvade personen. Koden kommer att kopplas till patienten av kliniken, som kommer att behålla en kopia av den i patientjournalen och i journalen. Varje inskriven patient kommer att ha en specifik studiefil med all etisk och klinisk dokumentation. Handboken för att kompilera eCRF kommer att finnas i testhuvudfilen.

Data kommer att matas in direkt i patienternas eCRF och relaterad klinisk information och resultatinformation kommer att digitaliseras i en specifik databas som kommer att utvecklas med hjälp av RedCap® datafångstplattformen.

Kvalitetssäkring av data

Alla deltagardata relaterade till studien kommer att registreras på tryckt eller eCRF, såvida det inte överförs till sponsorn eller utformas elektroniskt (t.ex. laboratoriedata). Utredaren ansvarar för att verifiera att datainmatningar är korrekta och korrekta genom att fysiskt eller elektroniskt underteckna eCRF eller pappers-CRF. Utredaren måste upprätthålla korrekt dokumentation (källdata) som stödjer informationen som skrivs in i eCRF eller pappers-CRF.

Utredaren måste tillåta studierelaterad övervakning, revisioner, IRB/IEC-granskning och inspektioner från tillsynsmyndigheter och ge direkt tillgång till källdatadokument. Promotorn ansvarar för datahanteringen av denna studie inklusive kvalitetskontroll av data. Alla källdokument måste vara korrekta, tydliga, otvetydiga, permanenta och kunna granskas. Alla källdokument bör göras med någon permanent form av inspelning (inmatning, utskrift, optisk skiva). Alla källdokument ska inte skymmas av korrigeringsvätska eller ha tillfälliga bilagor (såsom borttagbara självhäftande anteckningar). Källdokument är originalposter där rådata först registreras. Dessa kan inkludera sjukhus/klinik/allmänläkares journaler, diagram, dagböcker, röntgenbilder, laboratorieresultat, apoteksjournaler, vårdjournaler, EKG eller andra utskrifter, frågeformulär eller video, till exempel. Källdokument bör förvaras på ett säkert område med begränsad åtkomst.