Seguimiento de las Secuelas a Largo Plazo del Covid-19

Diseño del estudio

Este es un estudio de cohorte concurrente, observacional y multicéntrico que investiga las secuelas de COVID-19 en pacientes hospitalizados y no hospitalizados hasta 18 meses después del diagnóstico de infección por SARS-CoV-2.

Los pacientes serán reclutados en múltiples países europeos y no europeos, lo que representa la participación de aproximadamente 7500 personas en la recopilación de datos de seguimiento prospectivo.

La recopilación de datos clínicos, la administración de cuestionarios, la recopilación de muestras biológicas y las imágenes se realizarán en puntos de tiempo fijos para permitir un seguimiento integral de los pacientes con COVID-19. El seguimiento incluirá dos niveles de evaluación: el primero es obligatorio, el segundo se personalizará según la viabilidad de cada cohorte. Se proporcionará una base de datos ad hoc a cada cohorte de COVID-19 involucrada para permitir una recopilación de datos homogénea y estandarizada.

ORCHESTRA ha recibido financiación del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea en virtud del acuerdo de subvención n.º 101016167.

Los principales objetivos del estudio son:

• Describir las características de las secuelas de COVID-19, incluido el tipo, la frecuencia y la duración, a través de evaluaciones clínicas, de laboratorio y radiológicas;
• Para investigar asociaciones valiosas, ajustadas por factores de confusión, entre las secuelas de COVID-19 y la gravedad, las comorbilidades, la etiología (variantes del SARS-CoV-2), el tratamiento (incluidos los anticuerpos monoclonales) y las tendencias de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2;
• Describir la tasa, la etiología (variantes del SARS-CoV-2), la gravedad y los determinantes clínicos de las reinfecciones por COVID-19.

Además, los datos recuperados de las cohortes de COVID-19 permitirán lo siguiente:

• Comparar la evolución temporal de la respuesta inmunológica de la población con secuelas con la respuesta inmunológica de la población sin secuelas;
• Investigar patrones inmunológicos relacionados con secuelas específicas a largo plazo;
• Para investigar posibles asociaciones de variantes de SARS-CoV-2 con la gravedad de COVID-19, el curso temporal de la respuesta inmunológica y las secuelas a largo plazo;
• Describir la tasa y gravedad de las secuelas y tendencias inmunológicas de la COVID-19 en pacientes vacunados contra el SARS-CoV-2;
• Describir el curso temporal del microbioma intestinal y pulmonar después de la infección por SARS-CoV-2;
• Para investigar posibles asociaciones de secuelas a largo plazo con hipercoagulabilidad;
• Describir la relación entre la percepción de riesgo de reinfección y la adherencia a las medidas preventivas a lo largo del tiempo después de la infección por SARS-CoV-2, incluida la aceptación de la vacuna;
• Describir el uso de los servicios de salud entre los pacientes recuperados de SARS-CoV-2;
• Identificar marcadores genéticos humanos y virales indicativos de la gravedad de la enfermedad utilizando WGS o WES seguidos de un análisis funcional de las variantes más prometedoras.

estrategia de reclutamiento

Los pacientes hospitalizados serán reclutados por el equipo de estudio en el hospital tratante. Los pacientes ambulatorios serán reclutados por el equipo de estudio en las salas de emergencia, clínicas ambulatorias y a través de la coordinación con las redes regionales de atención primaria.

Los pacientes serán seguidos hasta 18 meses después del diagnóstico de infección por SARS-CoV-2. El reclutamiento puede tener lugar en cualquier momento entre el diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 y el final del seguimiento de 18 meses, siempre que el paciente asegure al menos una visita de seguimiento. Tanto los pacientes hospitalizados dados de alta como los pacientes ambulatorios recuperados serán invitados a participar mediante una llamada telefónica (que se repetirá una vez en caso de no obtener respuesta). La recopilación de datos de detección/línea de base (incluido el proceso de consentimiento informado) puede llevarse a cabo el mismo día de una visita de seguimiento.

Antes de reclutar al primer paciente en un lugar, el investigador responsable se asegurará de que se cumplan todos los requisitos legales y reglamentarios. Los pacientes pueden revocar su consentimiento para participar en el estudio sin restricciones en cualquier momento y a petición propia, sin dar razones y sin ninguna consecuencia para su futuro tratamiento.

Los pacientes serán reclutados por la cohorte de la Universidad de Verona (UNIVR), la cohorte de la Universidad de Bolonia (UNIBO), la cohorte francesa de Covid-19 (INSERM), el estudio COVID-HOME del Centro Médico Universitario de Groningen (UMCG), Fondation Congolaise cohorte pour la Recherche Médicale (FCRM) - República del Congo, cohorte del Servicio Andaluz de Salud (SAS), cohorte del Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), cohorte de la Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Procedimientos de estudio

Este estudio tiene como objetivo mejorar la atención al paciente con COVID-19 en el contexto de la atención clínica de rutina. Teniendo en cuenta la falta de vías de seguimiento estandarizadas para pacientes con COVID-19, la selección de evaluaciones se ha basado en la evidencia disponible y de acuerdo con la definición de buena práctica clínica.

La organización de las visitas de seguimiento será de cada centro, según las instalaciones y logística de seguimiento ambulatorio.

El seguimiento durará 18 meses. El día 0 corresponde al momento de la primera prueba positiva de SARS-CoV-2. La recopilación de datos de detección/línea de base (incluido el proceso de consentimiento informado) se puede llevar a cabo el mismo día de una visita de seguimiento. Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del participante en el momento de la infección activa por SARS-CoV-2 y obtenidos antes de la firma del formulario de consentimiento informado pueden registrarse, siempre que los procedimientos cumplan con los criterios especificados en el protocolo.

Las visitas de seguimiento se realizarán en los siguientes momentos: 3, 6, 12, 18 meses. Durante cada punto de tiempo, la recopilación de datos epidemiológicos (estado de vacunación contra el SARS-CoV-2), la recopilación de datos de tratamiento (manejo de comorbilidad), las evaluaciones clínicas (nuevos eventos médicos relevantes, evaluación de síntomas de COVID-19, examen físico, signos vitales, 6 minutos). caminar), y la administración de cuestionarios sobre el estado funcional, la discapacidad respiratoria y la salud mental se realizarán como parte de las evaluaciones de nivel I (obligatorias), así como la evaluación del estado inmunológico SARS-CoV-2 (SARS-CoV -2 anticuerpos). Se repetirá una prueba molecular de SARS-CoV-2 solo si es positiva en la visita de seguimiento anterior. El participante completará diariamente cuestionarios autoadministrados sobre síntomas para proporcionar datos oportunos sobre la duración de los síntomas.

El nivel II (imágenes, bioquímica, pruebas de función pulmonar, electrocardiografía) se realizará de acuerdo con la capacidad de cada cohorte y se basará en la evaluación clínica, según el estado de salud del participante. Las pruebas de imagen y bioquímica se reevaluarán solo si están fuera de los rangos normales en la visita de seguimiento anterior o si están clínicamente indicados.

Las muestras biológicas de COVID-19 (incluyendo sangre, hisopos nasofaríngeos, orina y heces) se recolectarán y almacenarán en el biobanco de cada centro participante (según las recomendaciones de la comisión de ética local). Las pruebas a realizar en un laboratorio centralizado (genómica, transcriptómica, citoquinas, análisis virales, PBMCs y genética y epigenética) se enviarán, siguiendo la normativa internacional, a la Universidad de Amberes, INSERM, Universidad de Bolonia o HMGU. La muestra de heces para análisis microbiológico se enviará a la Universidad de Bolonia. Se enviarán muestras de sangre completa para análisis epigenético y genético a UNIBO, INSERM y Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Se llevará a cabo un análisis genético humano en profundidad utilizando WGS o secuenciación del exoma completo (WES), seguido de análisis funcionales de las variantes más prometedoras. Los análisis de metilación de todo el genoma de pacientes positivos para COVID-19, además de una pequeña cantidad de pacientes de control, permitirán la diferenciación de las características reguladoras genómicas heredadas y adquiridas a través de la infección por COVID-19, que dan como resultado una enfermedad grave o una eliminación eficiente de la infección a través del sistema inmunológico. respuestas

Cálculo del tamaño de la muestra

El número de inclusiones dependerá del progreso de la pandemia de SARS-CoV-2, que se desconoce, en este momento. Por lo tanto, el número de pacientes que se incluirán no se puede determinar de antemano. Sin embargo, dependiendo del momento del proyecto y las cohortes incluidas, la inscripción esperada es de alrededor de 10000 sujetos.

análisis estadístico

Se llevará a cabo un análisis descriptivo integral teniendo en cuenta los factores sociodemográficos y los cursos clínicos. Las distribuciones de frecuencia de las características se darán en números absolutos y relativos, mediana más rango intercuartílico (RIC) o valores medios más intervalo de confianza (IC) del 95%. Las asociaciones con estrategias de tratamiento específicas, patrones de gravedad de la enfermedad y resultados de laboratorio se analizarán mediante pruebas de chi-cuadrado, pruebas t o pruebas de Mann-Whitney, según los datos. Para evaluar los factores de riesgo potenciales, se llevarán a cabo modelos de regresión multivariados. Se realizarán análisis de tiempo de resultado utilizando modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox con covariables dependientes del tiempo para examinar los factores asociados con cada criterio de valoración (incluida la muerte). Además, las funciones de incidencia acumulada, como el modelo de regresión de riesgo de subdistribución de Fine-Gray, se utilizarán para dar cuenta de eventos competitivos (es decir, reubicación, alta en contra del consejo médico, etc.). Para los valores faltantes, se desarrollará una estrategia diferente para comprender las causas y la importancia para el análisis y se desarrollará un procedimiento graduado para tratar la censura y las imputaciones a través de regresiones vinculadas. El nivel de significación se define con un valor p

Recopilación de datos

Los datos del paciente se recogerán a través de un eCRF específico creado para el estudio, que no contendrá datos personales aptos para identificar al paciente. La información clínica y de resultados recopilada en relación con el estudio se limitará a los objetivos del estudio, cuidando de reducir tanto como sea posible la carga para el paciente y para el centro clínico de inscripción. Únicamente el centro clínico de enrolamiento tendrá acceso a la identidad del paciente y podrá contactarlo si el centro coordinador necesita tener más información o para citas de seguimiento durante o después del cierre del estudio. Para cada paciente, se proporcionará un código de identificación digital único especial (código de barras). El código constará de una parte de tres caracteres para identificar el centro de contratación y una segunda parte de 5 dígitos para identificar a la persona alistada. El código será asociado al paciente por el centro clínico, que conservará una copia del mismo en el expediente del paciente y en la historia clínica. Cada paciente inscrito tendrá un expediente de estudio específico con toda la documentación ética y clínica. El manual para compilar el eCRF se proporcionará en el Archivo maestro de prueba.

Los datos se ingresarán directamente en el eCRF de los pacientes y la información clínica y de resultados relacionada se digitalizará en una base de datos específica que se desarrollará utilizando la plataforma de captura de datos RedCap®.

Aseguramiento de la calidad de los datos

Todos los datos de los participantes relacionados con el estudio se registrarán en formato impreso o eCRF, a menos que se transmitan al Patrocinador o se diseñen electrónicamente (p. ej., datos de laboratorio). El Investigador es responsable de verificar que las entradas de datos sean precisas y correctas firmando física o electrónicamente el eCRF o el CRF en papel. El investigador debe mantener documentación precisa (datos de origen) que respalde la información ingresada en el eCRF o el CRF en papel.

El investigador debe permitir el monitoreo relacionado con el estudio, las auditorías, la revisión de IRB/IEC y las inspecciones de agencias reguladoras y proporcionar acceso directo a los documentos de datos de origen. El Promotor es responsable de la gestión de datos de este estudio, incluido el control de calidad de los datos. Todos los documentos fuente deben ser precisos, claros, inequívocos, permanentes y susceptibles de ser auditados. Todos los documentos de origen deben realizarse utilizando alguna forma permanente de grabación (mecanografía, impresión, disco óptico). Todos los documentos de origen no deben estar tapados por corrector líquido ni tener archivos adjuntos temporales (como notas autoadhesivas removibles). Los documentos de origen son registros originales en los que se registran por primera vez los datos sin procesar. Estos pueden incluir registros de hospital/clínica/médico general, gráficos, diarios, radiografías, resultados de laboratorio, registros de farmacia, registros de atención, ECG u otras impresiones, cuestionarios o videos, por ejemplo. Los documentos fuente deben guardarse en un área segura y de acceso limitado.