Acompanhamento de sequelas de longo prazo do Covid-19

Design de estudo

Este é um estudo de coorte multicêntrico, observacional e simultâneo que investiga as sequelas de COVID-19 em pacientes hospitalizados e não hospitalizados até 18 meses após o diagnóstico de infecção por SARS-CoV-2.

Os pacientes serão recrutados em vários países europeus e não europeus, representando a participação de aproximadamente 7.500 indivíduos na coleta prospectiva de dados de acompanhamento.

A coleta de dados clínicos, administração de questionários, coleta de amostras biológicas e exames de imagem ocorrerão em pontos de tempo fixos para permitir um acompanhamento abrangente dos pacientes com COVID-19. O acompanhamento incluirá dois níveis de avaliação: o primeiro é obrigatório, o segundo será customizado de acordo com a viabilidade de cada coorte. Um banco de dados ad hoc será fornecido para cada coorte COVID-19 envolvida para permitir a coleta de dados homogênea e padronizada.

A ORCHESTRA recebeu financiamento do programa de pesquisa e inovação Horizon 2020 da União Europeia sob o contrato de concessão nº 101016167.

Os principais objetivos do estudo são:

• Descrever as características das sequelas de COVID-19, incluindo tipo, taxa e duração, por meio de avaliações clínicas, laboratoriais e radiológicas;
• Investigar associações valiosas, ajustadas para confusão, entre sequelas de COVID-19 e gravidade, comorbidades, etiologia (variantes de SARS-CoV-2), tratamento (incluindo anticorpos monoclonais) e tendências de anticorpos SARS-CoV-2;
• Descrever a taxa, a etiologia (variantes do SARS-CoV-2), a gravidade e os determinantes clínicos das reinfecções por COVID-19.

Além disso, os dados recuperados das coortes COVID-19 permitirão o seguinte:

• Comparar a evolução temporal da resposta imunológica da população com sequelas com a resposta imunológica da população sem sequelas;
• Investigar padrões imunológicos relacionados a sequelas específicas de longo prazo;
• Investigar possíveis associações de variantes do SARS-CoV-2 com a gravidade do COVID-19, curso da resposta imunológica e sequelas de longo prazo;
• Descrever a taxa e gravidade das sequelas e tendências imunológicas da COVID-19 em pacientes vacinados contra SARS-CoV-2;
• Descrever o curso do tempo do microbioma intestinal e pulmonar após a infecção por SARS-CoV-2;
• Investigar possíveis associações de sequelas de longo prazo com hipercoagulabilidade;
• Descrever a relação entre a percepção de risco de reinfecção e a adesão às medidas preventivas ao longo do tempo após a infecção por SARS-CoV-2, incluindo a aceitação da vacina;
• Descrever o uso de serviços de saúde entre pacientes recuperados de SARS-CoV-2;
• Identificar marcadores genéticos humanos e virais indicativos da gravidade da doença usando WGS ou WES seguido de análise funcional das variantes mais promissoras.

Estratégia de recrutamento

Os pacientes internados serão recrutados pela equipe de estudo no hospital de tratamento. Os pacientes ambulatoriais serão recrutados pela equipe do estudo nas salas de emergência, ambulatórios e por meio da coordenação com as redes regionais de atenção primária.

Os pacientes serão acompanhados por até 18 meses após o diagnóstico de infecção por SARS-CoV-2. O recrutamento pode ocorrer em qualquer momento entre o diagnóstico da infeção por SARS-CoV-2 e o final do seguimento de 18 meses, desde que o doente assegure pelo menos uma consulta de seguimento. Os pacientes internados com alta e os pacientes ambulatoriais recuperados serão convidados a participar por ligação telefônica (que será repetida uma vez em caso de não resposta). A coleta de dados de triagem/linha de base (incluindo o processo de consentimento informado) pode ser realizada no mesmo dia de uma visita de acompanhamento.

Antes que o primeiro paciente seja recrutado em um local, o investigador responsável garantirá que todos os requisitos legais e regulamentares sejam atendidos. Os pacientes podem revogar seu consentimento para participar do estudo sem restrições a qualquer momento e a seu pedido, sem dar motivos e sem quaisquer consequências para seu tratamento futuro.

Os pacientes serão recrutados pela coorte da Universidade de Verona (UNIVR), pela coorte da Universidade de Bolonha (UNIBO), pela coorte francesa Covid-19 (INSERM), pelo estudo COVID-HOME do University Medical Center Groningen (UMCG), Fondation Congolaise pour la Recherche Médicale (FCRM) coorte - República do Congo, coorte Servicio Andaluz de Salud (SAS), coorte do Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), coorte da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Procedimentos de estudo

Este estudo visa melhorar o atendimento ao paciente com COVID-19 no contexto de atendimento clínico de rotina. Considerando a falta de vias de acompanhamento padronizadas para pacientes com COVID-19, a seleção de avaliações foi baseada nas evidências disponíveis e de acordo com a definição de boa prática clínica.

A organização das consultas de acompanhamento ficará a cargo de cada centro, de acordo com as facilidades e logística de acompanhamento ambulatorial.

O acompanhamento durará 18 meses. O dia 0 corresponde ao momento do primeiro teste SARS-CoV-2 positivo. A coleta de dados de triagem/linha de base (incluindo o processo de consentimento informado) pode ser realizada no mesmo dia de uma visita de acompanhamento. Os procedimentos realizados como parte do manejo clínico de rotina do participante no momento da infecção ativa por SARS-CoV-2 e obtidos antes da assinatura do termo de consentimento informado podem ser registrados, desde que os procedimentos atendam aos critérios especificados no protocolo.

As visitas de acompanhamento ocorrerão nos seguintes momentos: 3, 6, 12, 18 meses. Durante cada ponto de tempo, coleta de dados epidemiológicos (status de vacinação SARS-CoV-2), coleta de dados de tratamento (gerenciamento de comorbidades), avaliações clínicas (novos eventos médicos relevantes, avaliação de sintomas de COVID-19, exame físico, sinais vitais, teste de caminhada), e a aplicação de questionários sobre estado funcional, comprometimento respiratório e saúde mental será realizada como parte das avaliações de nível I (obrigatório), bem como a avaliação do estado imunológico SARS-CoV-2 (SARS-CoV -2 anticorpos). Um teste molecular SARS-CoV-2 será repetido somente se positivo na visita de acompanhamento anterior. Questionários auto-administrados sobre os sintomas serão preenchidos diariamente pelo participante para fornecer dados oportunos sobre a duração dos sintomas.

O nível II (imagem, bioquímica, testes de função pulmonar, eletrocardiografia) será realizado de acordo com a capacidade de cada coorte e será baseado na avaliação clínica, de acordo com o estado de saúde do participante. Os exames de imagem e bioquímica serão reavaliados somente se estiverem fora dos intervalos normais na visita de acompanhamento anterior ou se clinicamente indicado.

Amostras biológicas de COVID-19 (incluindo sangue, zaragatoas nasofaríngeas, urina e fezes) serão coletadas e armazenadas no biobanco de cada centro participante (de acordo com as recomendações da comissão de ética local). Teste a ser realizado em laboratório centralizado (genômica, transcriptômica, citocina, análises virais, PBMCs e genética e epigenética) serão enviados, seguindo regulamentação internacional, para a Universidade de Antuérpia, INSERM, Universidade de Bolonha ou HMGU. A amostra de fezes para análise microbiológica será enviada para a Universidade de Bolonha. Amostras de sangue total para análise epigenética e genética serão enviadas para UNIBO, INSERM e Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Análises genéticas humanas aprofundadas serão conduzidas usando WGS ou sequenciamento completo do exoma (WES), seguidas de análises funcionais das variantes mais promissoras. As análises de metilação em todo o genoma de pacientes positivos para COVID-19, além de um pequeno número de pacientes de controle, permitirão a diferenciação de características regulatórias genômicas herdadas e adquiridas por meio da infecção por COVID-19, que resultam em doença grave ou uma eliminação eficiente da infecção por meio do sistema imunológico respostas.

Cálculo do tamanho da amostra

O número de inclusões dependerá do andamento da pandemia de SARS-CoV-2, que é desconhecida, neste momento. Portanto, o número de pacientes que serão incluídos não pode ser determinado antecipadamente. No entanto, dependendo do calendário do projeto e das coortes incluídas, a inscrição esperada é de cerca de 10.000 indivíduos.

Análise estatística

Será realizada uma análise descritiva abrangente, levando em consideração fatores sociodemográficos e cursos clínicos. As distribuições de frequência das características serão dadas em números absolutos e relativos, mediana mais intervalo interquartílico (IQR) ou valores médios mais intervalo de confiança de 95% (ICs). Associações com estratégias de tratamento específicas, padrões de gravidade da doença e resultados laboratoriais serão analisados ​​usando testes qui-quadrado, testes t ou testes de Mann-Whitney, dependendo dos dados. Para avaliar potenciais fatores de risco, modelos de regressão multivariados serão realizados. Análises de tempo de resultado usando modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox com covariáveis ​​dependentes de tempo serão realizadas para examinar fatores associados a cada ponto final (incluindo morte). Além disso, funções de incidência cumulativa, como o modelo de regressão de risco de subdistribuição Fine-Gray, serão usadas para contabilizar eventos competitivos (ou seja, realocação, alta contra conselho médico, etc.). Para valores faltantes, uma estratégia diferente para entender as causas e a significância para a análise será desenvolvida e um procedimento graduado para lidar com censura e imputações por meio de regressões vinculadas será desenvolvido. O nível de significância é definido com um valor-p

Coleção de dados

Os dados do paciente serão coletados por meio de um eCRF específico criado para o estudo, que não conterá dados pessoais adequados para a identificação do paciente. As informações clínicas e de resultados coletadas em relação ao estudo serão limitadas aos objetivos do estudo, tendo o cuidado de reduzir ao máximo a carga para o paciente e para o centro clínico de inscrição. Apenas o centro clínico de inscrição terá acesso à identidade do paciente e poderá contatá-lo se o centro coordenador precisar de mais informações ou para consultas de acompanhamento durante ou após o encerramento do estudo. Para cada paciente, será fornecido um código de identificação digital exclusivo (código de barras). O código será composto por uma parte de três caracteres para identificar o centro de recrutamento e uma segunda parte composta por 5 dígitos para identificar a pessoa alistada. O código será associado ao paciente pelo centro clínico, que manterá uma cópia dele no prontuário do paciente e no prontuário. Cada paciente inscrito terá uma ficha de estudo específica com toda a documentação ética e clínica. O manual para compilar a eCRF será fornecido no Arquivo Mestre da Prova.

Os dados serão inseridos diretamente no eCRF dos pacientes e as informações clínicas e de resultados relacionadas serão digitalizadas em um banco de dados específico que será desenvolvido usando a plataforma de captura de dados RedCap®.

Garantia de qualidade de dados

Todos os dados dos participantes relacionados ao estudo serão registrados em impressos ou eCRF, a menos que sejam transmitidos ao Patrocinador ou elaborados eletronicamente (por exemplo, dados laboratoriais). O Investigador é responsável por verificar se as entradas de dados são precisas e corretas, assinando fisicamente ou eletronicamente o eCRF ou o CRF em papel. O Investigador deve manter uma documentação precisa (dados de origem) que suporte as informações inseridas no eCRF ou no CRF em papel.

O Investigador deve permitir o monitoramento relacionado ao estudo, auditorias, revisão do IRB/IEC e inspeções da agência reguladora e fornecer acesso direto aos documentos de dados de origem. O Promotor é responsável pela gestão dos dados deste estudo, incluindo a verificação da qualidade dos dados. Todos os documentos de origem devem ser precisos, claros, inequívocos, permanentes e passíveis de auditoria. Todos os documentos de origem devem ser feitos usando alguma forma permanente de gravação (digitação, impressão, disco óptico). Todos os documentos de origem não devem ser obscurecidos por fluido corretivo ou ter anexos temporários (como notas adesivas removíveis). Os documentos de origem são registros originais nos quais os dados brutos são registrados primeiro. Isso pode incluir registros hospitalares/clínicos/clínicos gerais, prontuários, diários, radiografias, resultados laboratoriais, registros de farmácia, registros de cuidados, ECG ou outras impressões, questionários ou vídeos, por exemplo. Os documentos de origem devem ser mantidos em uma área segura e de acesso limitado.