Nachverfolgung von Covid-19-Langzeitfolgen

Studiendesign

Dies ist eine multizentrische, beobachtende, gleichzeitige Kohortenstudie, die die Folgen von COVID-19 bei hospitalisierten und nicht hospitalisierten Patienten bis zu 18 Monate nach der Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion untersucht.

Die Patienten werden in mehreren europäischen und außereuropäischen Ländern rekrutiert, was die Teilnahme von etwa 7500 Personen an der prospektiven Follow-up-Datenerhebung ausmacht.

Die Erhebung klinischer Daten, die Verwaltung von Fragebögen, die Entnahme biologischer Proben und die Bildgebung erfolgen zu festgelegten Zeitpunkten, um eine umfassende Nachsorge von COVID-19-Patienten zu ermöglichen. Das Follow-up umfasst zwei Bewertungsebenen: Die erste ist obligatorisch, die zweite wird entsprechend der Machbarkeit jeder Kohorte angepasst. Jeder beteiligten COVID-19-Kohorte wird eine Ad-hoc-Datenbank zur Verfügung gestellt, um eine homogene und standardisierte Datenerhebung zu ermöglichen.

ORCHESTRA wurde im Rahmen der Finanzhilfevereinbarung Nr. 101016167 vom Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union gefördert.

Die Hauptziele der Studie sind:

• Beschreibung der Merkmale von COVID-19-Folgen, einschließlich Art, Häufigkeit und Länge, durch klinische, Labor- und radiologische Bewertungen;
• Untersuchung wertvoller, Confounder-bereinigter Zusammenhänge zwischen COVID-19-Folgen und COVID-19-Schweregrad, Komorbiditäten, Ätiologie (SARS-CoV-2-Varianten), Behandlung (einschließlich monoklonaler Antikörper) und Trends bei SARS-CoV-2-Antikörpern;
• Um die Rate, die Ätiologie (SARS-CoV-2-Varianten), den Schweregrad und die klinischen Determinanten von COVID-19-Reinfektionen zu beschreiben.

Darüber hinaus ermöglichen die aus COVID-19-Kohorten abgerufenen Daten Folgendes:

• Vergleich des zeitlichen Verlaufs der immunologischen Antwort der Bevölkerung mit Folgeerscheinungen mit der immunologischen Antwort der Bevölkerung ohne Folgeerscheinungen;
• Um immunologische Muster im Zusammenhang mit spezifischen Langzeitfolgen zu untersuchen;
• Untersuchung möglicher Assoziationen von SARS-CoV-2-Varianten mit dem Schweregrad von COVID-19, dem zeitlichen Verlauf der immunologischen Reaktion und den Langzeitfolgen;
• Um die Häufigkeit und Schwere von Folgen und immunologischen Trends von COVID-19 bei Patienten zu beschreiben, die gegen SARS-CoV-2 geimpft wurden;
• Beschreibung des zeitlichen Verlaufs des Darm- und Lungenmikrobioms nach einer SARS-CoV-2-Infektion;
• Untersuchung möglicher Assoziationen von Langzeitfolgen mit Hyperkoagulabilität;
• Beschreibung des Zusammenhangs zwischen der Risikowahrnehmung einer Reinfektion und der Einhaltung von Präventivmaßnahmen im Laufe der Zeit nach der SARS-CoV-2-Infektion, einschließlich der Akzeptanz von Impfstoffen;
• Beschreibung der Inanspruchnahme von Gesundheitsdiensten bei Patienten, die sich von SARS-CoV-2 erholt haben;
• Identifizierung menschlicher und viraler genetischer Marker, die auf die Schwere der Erkrankung hinweisen, unter Verwendung von WGS oder WES, gefolgt von einer Funktionsanalyse der vielversprechendsten Varianten.

Rekrutierungsstrategie

Stationäre Patienten werden vom Studienteam des behandelnden Krankenhauses rekrutiert. Ambulante Patienten werden vom Studienteam in den Notaufnahmen, Ambulanzen und durch die Koordination mit regionalen Primärversorgungsnetzwerken rekrutiert.

Die Patienten werden bis zu 18 Monate nach der Diagnose der SARS-CoV-2-Infektion nachbeobachtet. Die Rekrutierung kann jederzeit zwischen der SARS-CoV-2-Infektionsdiagnose und dem Ende der 18-monatigen Nachsorge erfolgen, sofern der Patient mindestens eine Nachsorge gewährleistet. Sowohl stationär entlassene als auch ambulant genesene Patienten werden durch einen Telefonanruf zur Teilnahme eingeladen (der bei Ausbleiben einer Antwort einmal wiederholt wird). Das Screening/die Basisdatenerhebung (einschließlich des Einwilligungsverfahrens) kann am selben Tag eines Folgebesuchs durchgeführt werden.

Vor der Rekrutierung des ersten Patienten an einem Standort stellt der verantwortliche Prüfarzt sicher, dass alle gesetzlichen und behördlichen Anforderungen erfüllt sind. Patienten können ihre Einwilligung zur Teilnahme an der Studie jederzeit und auf eigenen Wunsch ohne Angabe von Gründen uneingeschränkt und ohne Konsequenzen für ihre weitere Behandlung widerrufen.

Die Patienten werden von der Kohorte der Universität Verona (UNIVR), der Kohorte der Universität Bologna (UNIBO), der französischen Covid-19-Kohorte (INSERM), der COVID-HOME-Studie des University Medical Center Groningen (UMCG), der Fondation Congolaise rekrutiert pour la Recherche Médicale (FCRM) Kohorte - Republik Kongo, Servicio Andaluz de Salud (SAS) Kohorte, die Kohorte des Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), die Kohorte der Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Studienablauf

Diese Studie zielt darauf ab, die COVID-19-Patientenversorgung im Rahmen der klinischen Routineversorgung zu verbessern. In Anbetracht des Mangels an standardisierten Nachsorgepfaden für COVID-19-Patienten basierte die Auswahl der Bewertungen auf verfügbaren Nachweisen und gemäß der Definition guter klinischer Praxis.

Die Organisation der Nachsorgeuntersuchungen obliegt jedem Zentrum entsprechend den Einrichtungen und der Logistik der ambulanten Überwachung.

Die Nachsorge dauert 18 Monate. Tag 0 entspricht dem Zeitpunkt des ersten positiven SARS-CoV-2-Tests. Das Screening/die Erhebung von Basisdaten (einschließlich des Einwilligungsverfahrens) kann am selben Tag eines Nachsorgebesuchs durchgeführt werden. Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Teilnehmers zum Zeitpunkt der aktiven SARS-CoV-2-Infektion durchgeführt und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden, können aufgezeichnet werden, sofern die Verfahren die im Protokoll festgelegten Kriterien erfüllen.

Nachuntersuchungen finden zu folgenden Zeitpunkten statt: 3, 6, 12, 18 Monate. Zu jedem Zeitpunkt epidemiologische Datenerhebung (SARS-CoV-2-Impfstatus), Behandlungsdatenerhebung (Komorbiditätsmanagement), klinische Bewertungen (relevante neue medizinische Ereignisse, COVID-19-Symptombewertung, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, 6 Minuten Gehtest) und die Abgabe von Fragebögen zum Funktionsstatus, zur Atembeeinträchtigung und zur psychischen Gesundheit werden im Rahmen von Level-I- (Pflicht-) Assessments durchgeführt, ebenso wie die Erhebung des immunologischen SARS-CoV-2-Status (SARS-CoV -2 Antikörper). Ein SARS-CoV-2-Molekulartest wird nur wiederholt, wenn er beim vorherigen Folgebesuch positiv war. Selbstausgefüllte Fragebögen zu Symptomen werden täglich vom Teilnehmer ausgefüllt, um zeitnahe Daten zur Symptomdauer bereitzustellen.

Stufe II (Bildgebung, Biochemie, Lungenfunktionstests, Elektrokardiographie) wird gemäß den Fähigkeiten jeder Kohorte durchgeführt und basiert auf der klinischen Bewertung gemäß dem Gesundheitszustand des Teilnehmers. Bildgebende und biochemische Tests werden nur dann neu bewertet, wenn sie bei der vorherigen Nachuntersuchung außerhalb der normalen Bereiche lagen oder wenn es klinisch indiziert war.

Biologische COVID-19-Proben (einschließlich Blut, Naso-Rachen-Abstriche, Urin und Stuhl) werden gesammelt und in der Biobank jedes teilnehmenden Zentrums aufbewahrt (gemäß den Empfehlungen der lokalen Ethikkommission). In einem zentralen Labor durchzuführende Tests (Genom-, Transkriptom-, Zytokin-, Virusanalysen, PBMCs und genetische und epigenetische) werden gemäß internationaler Vorschriften an die Universität Antwerpen, INSERM, Universität Bologna oder HMGU gesendet. Eine Stuhlprobe zur mikrobiologischen Analyse wird an die Universität Bologna geschickt. Vollblutproben für epigenetische und genetische Analysen werden an UNIBO, INSERM und das Helmholtz Zentrum München (HMGU) versandt. Eine gründliche humangenetische Analyse wird mittels WGS oder Whole-Exome-Sequencing (WES) durchgeführt, gefolgt von Funktionsanalysen der vielversprechendsten Varianten. Genomweite Methylierungsanalysen von COVID-19-positiven Patienten zusätzlich zu einer kleinen Anzahl von Kontrollpatienten werden eine Unterscheidung von vererbten und erworbenen genomischen regulatorischen Merkmalen durch eine COVID-19-Infektion ermöglichen, die zu einer schweren Erkrankung oder einer effizienten Beseitigung der Infektion durch das Immunsystem führen Antworten.

Berechnung der Stichprobengröße

Die Anzahl der Einschlüsse hängt vom derzeit unbekannten Verlauf der SARS-CoV-2-Pandemie ab. Daher kann die Anzahl der Patienten, die eingeschlossen werden, nicht im Voraus bestimmt werden. Abhängig vom Zeitpunkt des Projekts und den eingeschlossenen Kohorten liegt die erwartete Einschreibung jedoch bei etwa 10000 Probanden.

statistische Analyse

Es wird eine umfassende deskriptive Analyse unter Berücksichtigung soziodemografischer Faktoren und klinischer Verläufe durchgeführt. Die Häufigkeitsverteilungen der Merkmale werden in absoluten und relativen Zahlen, Median plus Interquartilsabstand (IQR) oder Mittelwerte plus 95-%-Konfidenzintervall (KIs) angegeben. Assoziationen zu bestimmten Behandlungsstrategien, Krankheitsschweremustern und Laborergebnissen werden je nach Datenlage mit Chi-Quadrat-Tests, t-Tests oder Mann-Whitney-Tests analysiert. Zur Bewertung möglicher Risikofaktoren werden multivariate Regressionsmodelle durchgeführt. Ergebniszeitanalysen unter Verwendung von Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodellen mit zeitabhängigen Kovariaten werden durchgeführt, um Faktoren zu untersuchen, die mit jedem Endpunkt (einschließlich Tod) verbunden sind. Darüber hinaus werden kumulative Inzidenzfunktionen wie das Fine-Gray-Unterverteilungs-Hazard-Regressionsmodell verwendet, um konkurrierende Ereignisse (d. h. Umzug, Entlassung gegen ärztlichen Rat usw.) zu berücksichtigen. Für fehlende Werte wird eine andere Strategie entwickelt, um die Ursachen und die Bedeutung für die Analyse zu verstehen, und ein abgestuftes Verfahren zum Umgang mit Zensur und Zuschreibungen über verknüpfte Regressionen entwickelt. Das Signifikanzniveau wird mit einem p-Wert definiert

Datensammlung

Die Patientendaten werden über ein spezielles eCRF erhoben, das für die Studie erstellt wurde und keine personenbezogenen Daten enthält, die zur Identifizierung des Patienten geeignet sind. Die im Zusammenhang mit der Studie gesammelten klinischen und Ergebnisinformationen werden auf die Ziele der Studie beschränkt, wobei darauf geachtet wird, die Belastung für den Patienten und das aufnehmende klinische Zentrum so weit wie möglich zu reduzieren. Nur das einschreibende klinische Zentrum hat Zugriff auf die Identität des Patienten und kann ihn kontaktieren, wenn das koordinierende Zentrum weitere Informationen oder Nachsorgetermine während oder nach Abschluss der Studie benötigt. Für jeden Patienten wird ein spezieller eindeutiger digitaler Identifikationscode (Barcode) bereitgestellt. Der Code besteht aus einem dreistelligen Teil zur Identifizierung des Rekrutierungszentrums und einem zweiten Teil mit 5 Ziffern zur Identifizierung der eingestellten Person. Der Code wird dem Patienten vom klinischen Zentrum zugeordnet, das eine Kopie davon in der Patientenakte und in der Krankenakte aufbewahrt. Jeder aufgenommene Patient erhält eine spezifische Studienakte mit allen ethischen und klinischen Unterlagen. Das Handbuch zum Erstellen des eCRF wird im Trial Master File bereitgestellt.

Die Daten werden direkt in das eCRF der Patienten eingegeben und die zugehörigen klinischen und Ergebnisinformationen werden in einer speziellen Datenbank digitalisiert, die unter Verwendung der Datenerfassungsplattform RedCap® entwickelt wird.

Datenqualitätssicherung

Alle Teilnehmerdaten im Zusammenhang mit der Studie werden auf gedrucktem oder eCRF aufgezeichnet, sofern sie nicht an den Sponsor übermittelt oder elektronisch erstellt werden (z. B. Labordaten). Der Prüfer ist dafür verantwortlich, zu überprüfen, ob die Dateneingaben genau und korrekt sind, indem er den eCRF oder den Papier-CRF physisch oder elektronisch signiert. Der Prüfer muss eine genaue Dokumentation (Quelldaten) führen, die die im eCRF oder Papier-CRF eingegebenen Informationen unterstützt.

Der Prüfarzt muss studienbezogene Überwachung, Audits, IRB/IEC-Überprüfungen und Inspektionen durch Aufsichtsbehörden zulassen und direkten Zugang zu Quelldatendokumenten gewähren. Der Projektträger ist für das Datenmanagement dieser Studie einschließlich der Qualitätsprüfung der Daten verantwortlich. Alle Quelldokumente müssen genau, klar, eindeutig, dauerhaft und überprüfbar sein. Alle Quelldokumente sollten unter Verwendung einer dauerhaften Form der Aufzeichnung (Schreiben, Drucken, optische Disc) erstellt werden. Alle Quelldokumente sollten nicht durch Korrekturflüssigkeit verdeckt sein oder temporäre Anhänge haben (z. B. ablösbare selbstklebende Notizen). Ausgangsdokumente sind Originalaufzeichnungen, in denen zunächst Rohdaten erfasst werden. Dies können zum Beispiel Krankenhaus-/Klinik-/Hausarztakten, Diagramme, Tagebücher, Röntgenbilder, Laborergebnisse, Apothekenakten, Pflegeakten, EKG- oder andere Ausdrucke, Fragebögen oder Videos sein. Quelldokumente sollten in einem sicheren Bereich mit eingeschränktem Zugriff aufbewahrt werden.