Follow-up delle sequele a lungo termine di Covid-19

Progettazione dello studio

Questo è uno studio di coorte multicentrico, osservazionale e simultaneo che indaga le sequele di COVID-19 in pazienti ospedalizzati e non ospedalizzati fino a 18 mesi dopo la diagnosi di infezione da SARS-CoV-2.

I pazienti saranno reclutati in più paesi europei ed extraeuropei, rappresentando la partecipazione di circa 7500 persone alla futura raccolta di dati di follow-up.

La raccolta di dati clinici, la somministrazione di questionari, la raccolta di campioni biologici e l'imaging avverranno in orari prestabiliti per consentire un follow-up completo dei pazienti affetti da COVID-19. Il follow-up includerà due livelli di valutazione: il primo è obbligatorio, il secondo sarà personalizzato in base alla fattibilità di ciascuna coorte. Ad ogni coorte COVID-19 coinvolta verrà fornito un database ad hoc per consentire una raccolta dati omogenea e standardizzata.

ORCHESTRA ha ricevuto finanziamenti dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'Unione Europea nell'ambito della convenzione di sovvenzione n. 101016167.

Gli obiettivi principali dello studio sono:

• Descrivere le caratteristiche delle sequele di COVID-19, inclusi tipo, frequenza e durata, attraverso valutazioni cliniche, di laboratorio e radiologiche;
• Indagare associazioni valide, aggiustate per i fattori di confondimento, tra sequele di COVID-19 e gravità, comorbilità, eziologia (varianti SARS-CoV-2) di COVID-19, trattamento (compresi gli anticorpi monoclonali) e tendenze degli anticorpi SARS-CoV-2;
• Descrivere il tasso, l'eziologia (varianti SARS-CoV-2), la gravità e i determinanti clinici delle reinfezioni da COVID-19.

Inoltre, i dati recuperati dalle coorti COVID-19 consentiranno quanto segue:

• Confrontare l'andamento temporale della risposta immunologica della popolazione con sequele con la risposta immunologica della popolazione senza sequele;
• Per studiare i pattern immunologici correlati a specifiche sequele a lungo termine;
• Per studiare possibili associazioni di varianti SARS-CoV-2 con gravità COVID-19, decorso temporale della risposta immunologica e sequele a lungo termine;
• Descrivere il tasso e la gravità delle sequele e le tendenze immunologiche di COVID-19 nei pazienti vaccinati contro SARS-CoV-2;
• Descrivere il decorso temporale del microbioma intestinale e polmonare dopo l'infezione da SARS-CoV-2;
• Per indagare possibili associazioni di sequele a lungo termine con ipercoagulabilità;
• Descrivere la relazione tra la percezione del rischio di reinfezione e l'aderenza alle misure preventive nel tempo dopo l'infezione da SARS-CoV-2, inclusa l'accettazione del vaccino;
• Descrivere l'uso dei servizi sanitari tra i pazienti guariti da SARS-CoV-2;
• Per identificare i marcatori genetici umani e virali indicativi della gravità della malattia utilizzando WGS o WES seguita dall'analisi funzionale delle varianti più promettenti.

Strategia di reclutamento

I pazienti ricoverati saranno reclutati dal team dello studio presso l'ospedale curante. I pazienti ambulatoriali saranno reclutati dal gruppo di studio nei pronto soccorso, negli ambulatori e attraverso il coordinamento con le reti di assistenza primaria regionali.

I pazienti saranno seguiti fino a 18 mesi dopo la diagnosi di infezione da SARS-CoV-2. Il reclutamento può avvenire in qualsiasi momento tra la diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 e la fine del follow-up di 18 mesi, a condizione che il paziente assicuri almeno una visita di follow-up. I ricoverati dimessi così come i guariti ambulatoriali saranno invitati a partecipare tramite una telefonata (che verrà ripetuta una volta in caso di mancata risposta). La raccolta dei dati di screening/di base (incluso il processo di consenso informato) può essere effettuata lo stesso giorno di una visita di follow-up.

Prima che il primo paziente venga reclutato in una sede, l'investigatore responsabile si assicurerà che tutti i requisiti legali e normativi siano soddisfatti. I pazienti possono revocare il loro consenso a partecipare allo studio senza restrizioni in qualsiasi momento e su loro richiesta, senza fornire motivazioni e senza alcuna conseguenza per il loro futuro trattamento.

I pazienti saranno reclutati dalla coorte dell'Università di Verona (UNIVR), dalla coorte dell'Università di Bologna (UNIBO), dalla coorte francese Covid-19 (INSERM), dallo studio COVID-HOME dell'University Medical Center Groningen (UMCG), dalla Fondation Congolaise pour la Recherche Médicale (FCRM) coorte - Repubblica del Congo, Servicio Andaluz de Salud (SAS) coorte, coorte dell'Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), coorte dell'Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Procedure di studio

Questo studio mira a migliorare la cura del paziente COVID-19 nel contesto dell'assistenza clinica di routine. Considerando la mancanza di percorsi di follow-up standardizzati per i pazienti COVID-19, la selezione delle valutazioni si è basata sulle prove disponibili e secondo la definizione di buona pratica clinica.

L'organizzazione delle visite di controllo spetterà a ciascun centro, in base alle strutture e alla logistica del monitoraggio ambulatoriale.

Il follow-up durerà 18 mesi. Il giorno 0 corrisponde all'ora del primo test SARS-CoV-2 positivo. La raccolta dei dati di screening/baseline (incluso il processo di consenso informato) può essere effettuata lo stesso giorno di una visita di follow-up. Le procedure condotte nell'ambito della gestione clinica di routine del partecipante al momento dell'infezione attiva da SARS-CoV-2 e ottenute prima della firma del modulo di consenso informato possono essere registrate, a condizione che le procedure soddisfino i criteri specificati nel protocollo.

Le visite di follow-up avverranno nei seguenti momenti: 3, 6, 12, 18 mesi. Durante ogni punto temporale, raccolta di dati epidemiologici (stato di vaccinazione SARS-CoV-2), raccolta di dati sul trattamento (gestione della comorbidità), valutazioni cliniche (nuovi eventi medici rilevanti, valutazione dei sintomi COVID-19, esame fisico, segni vitali, test del cammino) e la somministrazione di questionari sullo stato funzionale, compromissione respiratoria e salute mentale saranno eseguiti come parte delle valutazioni di livello I (obbligatorie), così come la valutazione dello stato immunologico SARS-CoV-2 (SARS-CoV -2 anticorpi). Un test molecolare SARS-CoV-2 verrà ripetuto solo se positivo alla precedente visita di follow-up. I questionari autosomministrati sui sintomi saranno compilati quotidianamente dal partecipante per fornire dati tempestivi sulla durata dei sintomi.

Il livello II (imaging, biochimica, test di funzionalità polmonare, elettrocardiografia) verrà eseguito in base alle capacità di ciascuna coorte e si baserà sulla valutazione clinica, in base allo stato di salute del partecipante. I test di imaging e biochimici saranno rivalutati solo se al di fuori dei range normali alla precedente visita di follow-up o se clinicamente indicato.

I campioni biologici COVID-19 (inclusi sangue, tamponi naso-faringei, urine e feci) saranno raccolti e conservati nella biobanca di ciascun centro partecipante (secondo le raccomandazioni della commissione etica locale). I test da eseguire in un laboratorio centralizzato (analisi genomiche, trascrittomiche, citochiniche, virali, PBMC e genetiche ed epigenetiche) saranno inviati, seguendo il regolamento internazionale, all'Università di Anversa, INSERM, Università di Bologna o HMGU. Il campione di feci per l'analisi microbiologica sarà inviato all'Università di Bologna. I campioni di sangue intero per l'analisi epigenetica e genetica saranno inviati a UNIBO, INSERM e Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). L'analisi genetica umana approfondita sarà condotta utilizzando WGS o il sequenziamento dell'intero esoma (WES) seguita da analisi funzionali delle varianti più promettenti. Le analisi di metilazione dell'intero genoma di pazienti positivi a COVID-19 oltre a un piccolo numero di pazienti di controllo consentiranno la differenziazione delle caratteristiche regolatrici genomiche ereditarie e acquisite attraverso l'infezione da COVID-19, che si traducono in una malattia grave o in un'efficiente rimozione dell'infezione attraverso il sistema immunitario risposte.

Calcolo della dimensione del campione

Il numero di inclusioni dipenderà dall'andamento della pandemia SARS-CoV-2, che al momento non è noto. Pertanto, il numero di pazienti che saranno inclusi non può essere determinato in anticipo. Tuttavia, a seconda della tempistica del progetto e delle coorti incluse, l'iscrizione prevista è di circa 10000 soggetti.

analisi statistica

Verrà effettuata un'analisi descrittiva completa che tenga conto dei fattori sociodemografici e dei decorsi clinici. Le distribuzioni di frequenza delle caratteristiche saranno fornite in numeri assoluti e relativi, mediana più intervallo interquartile (IQR) o valori medi più intervallo di confidenza al 95% (IC). Le associazioni con strategie di trattamento specifiche, modelli di gravità della malattia e risultati di laboratorio saranno analizzati utilizzando test chi-quadrato, t-test o test di Mann-Whitney, a seconda dei dati. Per valutare i potenziali fattori di rischio, verranno eseguiti modelli di regressione multivariata. Verranno eseguite analisi del tempo di esito utilizzando modelli di regressione dei rischi proporzionali di Cox con covariate dipendenti dal tempo per esaminare i fattori associati a ciascun endpoint (inclusa la morte). Inoltre, le funzioni di incidenza cumulativa, come il modello di regressione del rischio della sottodistribuzione Fine-Gray, saranno utilizzate per tenere conto degli eventi concorrenti (ad esempio, trasferimento, dimissione contro consiglio medico, ecc.). Per i valori mancanti, verrà sviluppata una strategia diversa per comprendere le cause e il significato per l'analisi e verrà sviluppata una procedura graduata per affrontare la censura e le imputazioni tramite regressioni collegate. Il livello di significatività è definito con un valore p

Raccolta dati

I dati del paziente saranno raccolti attraverso una specifica eCRF creata per lo studio, che non conterrà dati personali idonei all'identificazione del paziente. Le informazioni cliniche e sui risultati raccolte in relazione allo studio saranno limitate agli obiettivi dello studio, avendo cura di ridurre il più possibile l'onere per il paziente e per il centro clinico arruolante. Solo il centro clinico arruolante avrà accesso all'identità del paziente e potrà contattarlo se il centro coordinatore necessita di ulteriori informazioni o per appuntamenti di follow-up durante o dopo la chiusura dello studio. Per ogni paziente verrà fornito uno speciale codice univoco di identificazione digitale (codice a barre). Il codice sarà composto da una parte di tre caratteri per identificare il centro di reclutamento e da una seconda parte composta da 5 cifre per identificare l'arruolato. Il codice verrà associato al paziente dal centro clinico, che ne conserverà copia nella cartella del paziente e nella cartella clinica. Ogni paziente arruolato avrà una specifica cartella di studio con tutta la documentazione etica e clinica. Il manuale per la compilazione della eCRF sarà fornito nel Trial Master File.

I dati verranno inseriti direttamente nella eCRF dei pazienti e le relative informazioni cliniche ed esiti verranno digitalizzate in uno specifico database che sarà sviluppato utilizzando la piattaforma di acquisizione dati RedCap®.

Garanzia della qualità dei dati

Tutti i dati dei partecipanti relativi allo studio saranno registrati su carta stampata o eCRF, a meno che non siano trasmessi allo Sponsor o progettati elettronicamente (ad esempio, dati di laboratorio). Lo Sperimentatore è responsabile di verificare che i dati immessi siano accurati e corretti firmando fisicamente o elettronicamente la eCRF o la CRF cartacea. Lo Sperimentatore deve conservare una documentazione accurata (dati di origine) a supporto delle informazioni inserite nella eCRF o nella CRF cartacea.

Lo sperimentatore deve consentire il monitoraggio relativo allo studio, gli audit, la revisione IRB/IEC e le ispezioni delle agenzie di regolamentazione e fornire l'accesso diretto ai documenti di dati di origine. Il promotore è responsabile della gestione dei dati di questo studio, compreso il controllo della qualità dei dati. Tutti i documenti di origine devono essere accurati, chiari, inequivocabili, permanenti e suscettibili di essere verificati. Tutti i documenti di origine devono essere realizzati utilizzando una forma di registrazione permanente (dattilografia, stampa, disco ottico). Tutti i documenti di origine non devono essere oscurati dal liquido correttore o avere allegati temporanei (come note autoadesive rimovibili). I documenti di origine sono record originali in cui i dati grezzi vengono registrati per la prima volta. Questi possono includere record di ospedali/cliniche/medico generico, grafici, diari, radiografie, risultati di laboratorio, record di farmacia, record di assistenza, ECG o altri stampati, questionari o video, per esempio. I documenti di origine dovrebbero essere conservati in un'area sicura e ad accesso limitato.