Последующее наблюдение за долгосрочными последствиями Covid-19

Дизайн исследования

Это многоцентровое обсервационное параллельное когортное исследование последствий COVID-19 у госпитализированных и не госпитализированных пациентов в течение 18 месяцев после постановки диагноза инфекции SARS-CoV-2.

Пациенты будут набраны в нескольких европейских и неевропейских странах, с учетом участия около 7500 человек в проспективном сборе данных последующего наблюдения.

Сбор клинических данных, заполнение анкет, сбор биологических образцов и визуализация будут происходить в фиксированные моменты времени, чтобы обеспечить всестороннее наблюдение за пациентами с COVID-19. Последующие действия будут включать два уровня оценок: первый уровень является обязательным, второй уровень будет адаптирован в соответствии с осуществимостью каждой когорты. Каждой участвующей когорте COVID-19 будет предоставлена ​​специальная база данных, позволяющая собирать однородные и стандартизированные данные.

ORCHESTRA получила финансирование от исследовательской и инновационной программы Horizon 2020 Европейского Союза в соответствии с соглашением о гранте № 101016167.

Основными задачами исследования являются:

• Описать характеристики последствий COVID-19, включая тип, скорость и продолжительность, с помощью клинических, лабораторных и рентгенологических оценок;
• Чтобы исследовать ценные, с поправкой на вмешивающиеся факторы, связи между последствиями COVID-19 и тяжестью COVID-19, сопутствующими заболеваниями, этиологией (варианты SARS-CoV-2), лечением (включая моноклональные антитела) и тенденциями в отношении антител к SARS-CoV-2;
• Описать частоту, этиологию (варианты SARS-CoV-2), тяжесть и клинические детерминанты повторного заражения COVID-19.

Кроме того, данные, полученные из когорт COVID-19, позволят следующее:

• Сравнить временной ход иммунологического ответа популяции с последствиями с иммунологическим ответом популяции без последствий;
• Изучить иммунологические закономерности, связанные с конкретными долгосрочными последствиями;
• Изучить возможные ассоциации вариантов SARS-CoV-2 с тяжестью COVID-19, динамикой иммунологического ответа и долгосрочными последствиями;
• Описать частоту и тяжесть последствий и иммунологические тенденции COVID-19 у пациентов, вакцинированных против SARS-CoV-2;
• Описать временную динамику кишечного и легочного микробиома после заражения SARS-CoV-2;
• Изучить возможные ассоциации отдаленных последствий с гиперкоагуляцией;
• Описать взаимосвязь между восприятием риска повторного заражения и соблюдением профилактических мер с течением времени после заражения SARS-CoV-2, включая принятие вакцины;
• Описать использование медицинских услуг среди пациентов, выздоровевших от SARS-CoV-2;
• Для выявления человеческих и вирусных генетических маркеров, указывающих на тяжесть заболевания, используют WGS или WES с последующим функциональным анализом наиболее перспективных вариантов.

Стратегия найма

Стационарные пациенты будут набраны исследовательской группой в лечащей больнице. Амбулаторные пациенты будут набраны исследовательской группой в отделениях неотложной помощи, амбулаторных клиниках, а также посредством координации с региональными сетями первичной медико-санитарной помощи.

Пациенты будут находиться под наблюдением в течение 18 месяцев после постановки диагноза инфекции SARS-CoV-2. Набор может происходить в любое время между диагностикой инфекции SARS-CoV-2 и окончанием 18-месячного наблюдения при условии, что пациент обеспечит хотя бы одно посещение для последующего наблюдения. Выписанные стационарные пациенты, а также выздоровевшие амбулаторные пациенты будут приглашены к участию по телефону (который будет повторяться один раз в случае отсутствия ответа). Скрининг/сбор исходных данных (включая процесс получения информированного согласия) может быть проведен в тот же день, что и последующее посещение.

Перед набором первого пациента в определенном месте ответственный исследователь должен убедиться, что все юридические и нормативные требования соблюдены. Пациенты могут отозвать свое согласие на участие в исследовании без ограничений в любое время и по собственному желанию, без объяснения причин и без каких-либо последствий для их дальнейшего лечения.

Пациентов будут набирать когорта Университета Вероны (UNIVR), когорта Болонского университета (UNIBO), французская когорта Covid-19 (INSERM), исследование COVID-HOME Медицинского центра Университета Гронингена (UMCG), Fondation Congolaise Когорта Pour la Recherche Médicale (FCRM) - Республика Конго, когорта Servicio Andaluz de Salud (SAS), когорта Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), когорта Федерального университета Сан-Паулу (UNIFESP)

Процедуры исследования

Это исследование направлено на улучшение ухода за пациентами с COVID-19 в контексте обычной клинической помощи. Учитывая отсутствие стандартизированных путей наблюдения за пациентами с COVID-19, выбор оценок был основан на имеющихся доказательствах и в соответствии с определением надлежащей клинической практики.

Организация последующих посещений будет зависеть от каждого центра в соответствии с возможностями и логистикой амбулаторного мониторинга.

Наблюдение продлится 18 месяцев. День 0 соответствует времени первого положительного теста на SARS-CoV-2. Скрининг/сбор исходных данных (включая процесс получения информированного согласия) может быть проведен в тот же день, что и последующее посещение. Процедуры, проводимые в рамках обычного клинического ведения участника во время активной инфекции SARS-CoV-2 и полученные до подписания формы информированного согласия, могут быть зарегистрированы при условии, что процедуры соответствуют критериям, указанным в протоколе.

Последующие посещения будут происходить в следующие моменты времени: 3, 6, 12, 18 месяцев. В каждый момент времени сбор эпидемиологических данных (статус вакцинации против SARS-CoV-2), сбор данных о лечении (управление сопутствующими заболеваниями), клинические оценки (соответствующие новые медицинские события, оценка симптомов COVID-19, физикальное обследование, жизненные показатели, 6-минутные тест на ходьбу), а в рамках оценки I уровня (обязательной) будет проводиться анкетирование функционального состояния, нарушений дыхания и психического здоровья, а также оценка иммунологического статуса SARS-CoV-2 (SARS-CoV -2 антитела). Молекулярный тест на SARS-CoV-2 будет повторен только в случае положительного результата при предыдущем контрольном посещении. Самостоятельно заполняемые анкеты по симптомам будут ежедневно заполняться участником для предоставления своевременных данных о продолжительности симптомов.

Уровень II (визуализация, биохимия, тесты функции легких, электрокардиография) будет выполняться в соответствии с возможностями каждой когорты и будет основываться на клинической оценке в соответствии с состоянием здоровья участника. Визуализирующие и биохимические тесты будут пересматриваться только в том случае, если они выходят за пределы нормальных диапазонов во время предыдущего контрольного визита или по клиническим показаниям.

Биологические образцы COVID-19 (включая кровь, мазки из носоглотки, мочу и кал) будут собираться и храниться в биобанке каждого участвующего центра (в соответствии с рекомендациями местной этической комиссии). Тесты, которые будут проводиться в централизованной лаборатории (геномный, транскриптомный, цитокиновый, вирусный анализы, РВМС, а также генетические и эпигенетические), будут отправлены в соответствии с международными правилами в Университет Антверпена, INSERM, Болонский университет или HMGU. Образец стула для микробиологического анализа будет отправлен в Болонский университет. Образцы цельной крови для эпигенетического и генетического анализа будут отправлены в UNIBO, INSERM и Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Будет проведен углубленный генетический анализ человека с использованием WGS или полноэкзомного секвенирования (WES) с последующим функциональным анализом наиболее перспективных вариантов. Полногеномный анализ метилирования у пациентов с COVID-19 в дополнение к небольшому количеству пациентов из контрольной группы позволит дифференцировать унаследованные и приобретенные геномные регуляторные особенности через инфекцию COVID-19, что приводит к тяжелому заболеванию или эффективному излечению от инфекции через иммунную систему. ответы.

Расчет размера выборки

Количество включений будет зависеть от развития пандемии SARS-CoV-2, которая в настоящее время неизвестна. Поэтому количество пациентов, которые будут включены, не может быть определено заранее. Однако, в зависимости от сроков проекта и включенных когорт, ожидаемое число участников составляет около 10 000 человек.

статистический анализ

Будет проведен всесторонний описательный анализ с учетом социально-демографических факторов и клинических курсов. Частотные распределения характеристик будут представлены в абсолютных и относительных числах, медиане плюс межквартильный размах (IQR) или средних значениях плюс 95% доверительный интервал (ДИ). Связи с конкретными стратегиями лечения, характером тяжести заболевания и лабораторными результатами будут проанализированы с использованием тестов хи-квадрат, t-тестов или тестов Манна-Уитни, в зависимости от данных. Для оценки потенциальных факторов риска будут проведены многомерные регрессионные модели. Анализ результатов и времени с использованием моделей регрессии пропорциональных рисков Кокса с зависимыми от времени ковариатами будет выполняться для изучения факторов, связанных с каждой конечной точкой (включая смерть). Кроме того, для учета конкурирующих событий (т. Для отсутствующих значений будет разработана другая стратегия для понимания причин и значения для анализа, а также будет разработана поэтапная процедура для устранения цензуры и вменения с помощью связанных регрессий. Уровень значимости определяется с помощью p-значения

Сбор информации

Данные о пациентах будут собираться с помощью специальной eCRF, созданной для исследования, которая не будет содержать персональных данных, подходящих для идентификации пациента. Клиническая информация и информация о результатах, собранная в связи с исследованием, будет ограничена целями исследования, при этом необходимо максимально снизить нагрузку на пациента и на принимающий его клинический центр. Только регистрирующий клинический центр будет иметь доступ к личности пациента и сможет связаться с ним, если координирующему центру потребуется дополнительная информация или для последующих встреч во время или после закрытия исследования. Для каждого пациента будет предоставлен специальный уникальный цифровой идентификационный код (штрих-код). Код будет состоять из трехзначной части для идентификации рекрутингового центра и второй части, состоящей из 5 цифр для идентификации завербованного лица. Код будет связан с пациентом клиническим центром, который будет хранить его копию в карте пациента и в медицинской карте. У каждого зарегистрированного пациента будет отдельный файл исследования со всей этической и клинической документацией. Руководство по составлению eCRF будет предоставлено в пробном основном файле.

Данные будут вводиться непосредственно в eCRF пациентов, а соответствующая клиническая информация и информация об исходах будут оцифрованы в специальной базе данных, которая будет разработана с использованием платформы сбора данных RedCap®.

Обеспечение качества данных

Все данные об участниках, связанные с исследованием, будут записаны в печатном виде или в электронной ИРК, если только они не будут переданы Спонсору или оформлены в электронном виде (например, лабораторные данные). Исследователь несет ответственность за проверку точности и правильности введенных данных путем физической или электронной подписи eCRF или бумажной CRF. Исследователь должен вести точную документацию (исходные данные), подтверждающую информацию, введенную в eCRF или бумажную CRF.

Исследователь должен разрешать связанный с исследованием мониторинг, аудиты, проверки IRB/IEC и проверки регулирующих органов, а также предоставлять прямой доступ к документам с исходными данными. Организатор несет ответственность за управление данными этого исследования, включая проверку качества данных. Все первичные документы должны быть точными, четкими, недвусмысленными, постоянными и поддающимися проверке. Все исходные документы должны быть сделаны с использованием какой-либо постоянной формы записи (машинопись, печать, оптический диск). Все исходные документы не должны быть закрыты корректирующей жидкостью или иметь временные приложения (например, съемные самоклеящиеся заметки). Исходные документы — это исходные записи, в которых сначала записываются необработанные данные. К ним могут относиться записи больницы/клиники/врача общей практики, карты, дневники, рентгеновские снимки, результаты лабораторных исследований, записи аптек, записи о лечении, ЭКГ или другие распечатки, анкеты или видео, например. Исходные документы должны храниться в безопасном месте с ограниченным доступом.