Covid-19:n pitkäaikaisten seurausten seuranta

Opintojen suunnittelu

Tämä on monikeskus, havainnollinen, samanaikainen kohorttitutkimus, jossa tutkitaan COVID-19:n jälkitauteja sairaalahoidossa olevilla ja ei-sairaalapotilailla enintään 18 kuukauden ajan SARS-CoV-2-infektion diagnoosin jälkeen.

Potilaita rekrytoidaan useissa Euroopan ja Euroopan ulkopuolisissa maissa, mikä vastaa noin 7500 henkilön osallistumista tulevaan seurantatiedonkeruuun.

Kliinisen tiedon kerääminen, kyselylomakkeiden hallinta, biologisten näytteiden kerääminen ja kuvantaminen tapahtuvat tiettyinä aikoina, jotta COVID-19-potilaiden kattava seuranta on mahdollista. Seuranta sisältää kaksi arviointitasoa: ensimmäinen on pakollinen, toinen räätälöidään kunkin kohortin toteutettavuuden mukaan. Jokaiselle osallistuvalle COVID-19-kohortille toimitetaan ad hoc -tietokanta homogeenisen ja standardoidun tiedonkeruun mahdollistamiseksi.

ORCHESTRA on saanut rahoitusta Euroopan unionin Horisontti 2020 -tutkimus- ja innovaatioohjelmasta apurahasopimuksella nro 101016167.

Tutkimuksen päätavoitteet ovat:

• Kuvaamaan COVID-19-seurausten ominaisuuksia, mukaan lukien tyyppi, nopeus ja pituus kliinisten, laboratorio- ja radiologisten arvioiden avulla;
• Tutkia COVID-19-seurausten ja COVID-19-vakavuuden, liitännäissairauksien, etiologian (SARS-CoV-2-variantit), hoidon (mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet) ja SARS-CoV-2-vasta-aineiden suuntausten välisiä arvokkaita, hämmentävästi mukautettuja yhteyksiä;
• Kuvataksesi COVID-19-uudelleeninfektioiden määrää, etiologiaa (SARS-CoV-2-variantit), vakavuutta ja kliinisiä tekijöitä.

Lisäksi COVID-19-kohortteista haetut tiedot mahdollistavat seuraavat:

• Vertaa seurauksia sisältävän populaation immunologisen vasteen aikakulkua jälkitauteja sisältämättömän populaation immunologiseen vasteeseen;
• Tutkia immunologisia malleja, jotka liittyvät spesifisiin pitkäaikaisiin jälkitauteihin;
• Tutkia SARS-CoV-2-varianttien mahdollisia yhteyksiä COVID-19:n vaikeusasteeseen, immunologisen vasteen ajan kulumiseen ja pitkäaikaisiin seurauksiin;
• Kuvaa COVID-19:n jälkitautojen määrää ja vakavuutta sekä immunologisia suuntauksia SARS-CoV-2:ta vastaan ​​rokotetuilla potilailla;
• Kuvaa suoliston ja keuhkojen mikrobiomin kulkua SARS-CoV-2-infektion jälkeen;
• Tutkia pitkäaikaisten seurausten mahdollisia yhteyksiä hyperkoagulaatioon;
• Kuvaa uudelleentartunnan riskikäsityksen ja ennaltaehkäisevien toimenpiteiden noudattamisen välistä suhdetta ajan kuluessa SARS-CoV-2-tartunnan jälkeen, mukaan lukien rokotteen hyväksyminen;
• Kuvailla terveydenhuoltopalvelujen käyttöä SARS-CoV-2:sta toipuneiden potilaiden keskuudessa;
• Tunnistaa ihmisen ja viruksen geneettiset markkerit, jotka osoittavat sairauden vakavuutta WGS:n tai WES:n avulla, mitä seuraa lupaavimpien varianttien toiminnallinen analyysi.

Rekrytointistrategia

Hoitavan sairaalan tutkimusryhmä rekrytoi potilaat. Tutkimusryhmä rekrytoi avopotilaita päivystykseen, poliklinikoihin sekä koordinoimalla alueellisten perusterveydenhuoltoverkostojen kanssa.

Potilaita seurataan jopa 18 kuukauden ajan SARS-CoV-2-infektion diagnoosin jälkeen. Rekrytointi voi tapahtua milloin tahansa SARS-CoV-2-infektiodiagnoosin ja 18 kuukauden seurannan päättymisen välisenä aikana edellyttäen, että potilas varmistaa vähintään yhden seurantakäynnin. Kotiutuneet ja toipuneet avopotilaat kutsutaan osallistumaan puhelinsoitolla (joka toistetaan kerran, mikäli vastausta ei saada). Seulonta/perustietojen keruu (mukaan lukien tietoon perustuva suostumusprosessi) voidaan suorittaa seurantakäynnin samana päivänä.

Ennen kuin ensimmäinen potilas rekrytoidaan johonkin paikkaan, vastuullinen tutkija varmistaa, että kaikki lain ja säädösten vaatimukset täyttyvät. Potilaat voivat peruuttaa suostumuksensa osallistua tutkimukseen rajoituksetta milloin tahansa ja omasta pyynnöstään, perustelematta ja ilman seurauksia tulevalle hoidolleen.

Potilaat rekrytoivat Veronan yliopiston (UNIVR), Bolognan yliopiston (UNIBO), ranskalaisen Covid-19-kohortin (INSERM), Groningenin yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen (UMCG) COVID-HOME-tutkimuksen, Fondation Congolaise. pour la Recherche Médicale (FCRM) -kohortti - Kongon tasavalta, Servicio Andaluz de Salud (SAS) -kohortti, Hospital Universitario Virgen Macarenan (HUVM) kohortti, Universidade Federal de São Paulon (UNIFESP) kohortti

Opiskelumenettelyt

Tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa COVID-19-potilaiden hoitoa rutiininomaisen kliinisen hoidon yhteydessä. Koska COVID-19-potilaille ei ole standardoituja seurantareittejä, arviointien valinta on perustunut saatavilla olevaan näyttöön ja hyvän kliinisen käytännön määritelmän mukaisesti.

Seurantakäyntien järjestäminen on kunkin keskuksen vastuulla avohoidon tilojen ja logistiikan mukaan.

Seuranta kestää 18 kuukautta. Päivä 0 vastaa ensimmäisen positiivisen SARS-CoV-2-testin aikaa. Seulonta/perustietojen keruu (mukaan lukien tietoon perustuva suostumusprosessi) voidaan suorittaa seurantakäynnin samana päivänä. Toimenpiteet, jotka suoritetaan osana osallistujan rutiininomaista kliinistä hoitoa aktiivisen SARS-CoV-2-infektion aikana ja jotka on saatu ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista, voidaan tallentaa edellyttäen, että toimenpiteet täyttävät protokollassa määritellyt kriteerit.

Seurantakäynnit tehdään seuraavina ajankohtina: 3, 6, 12, 18 kuukautta. Jokaisena ajankohtana epidemiologinen tiedonkeruu (SARS-CoV-2-rokotteen tila), hoitotietojen keruu (yhteissairauksien hallinta), kliiniset arvioinnit (merkityt lääketieteelliset uudet tapahtumat, COVID-19-oireiden arviointi, fyysinen tutkimus, elintoiminnot, 6 minuuttia kävelytesti), ja kyselylomakkeiden täyttäminen toimintatilasta, hengitysvajeesta ja mielenterveydestä suoritetaan osana tason I (pakollisia) arviointeja sekä SARS-CoV-2 immunologisen tilan (SARS-CoV) arviointia. -2 vasta-ainetta). SARS-CoV-2-molekyylitesti toistetaan vain, jos se on positiivinen edellisellä seurantakäynnillä. Osallistuja täyttää päivittäin itse laaditut kyselylomakkeet oireista saadakseen oikea-aikaiset tiedot oireiden pituudesta.

Taso II (kuvantaminen, biokemia, keuhkojen toimintakokeet, elektrokardiografia) suoritetaan kunkin kohortin kyvyn mukaan ja perustuu kliiniseen arviointiin osallistujan terveydentilan mukaan. Kuvantamis- ja biokemialliset testit arvioidaan uudelleen vain, jos ne ovat normaalien rajojen ulkopuolella edellisellä seurantakäynnillä tai jos ne ovat kliinisesti aiheellisia.

COVID-19-biologiset näytteet (mukaan lukien veri, nenänielunäytteet, virtsa ja uloste) kerätään ja säilytetään kunkin osallistuvan keskuksen biopankkiin (paikallisen eettisen toimikunnan suositusten mukaisesti). Keskitetyssä laboratoriossa suoritettavat testit (genomi-, transkripti-, sytokiini-, virusanalyysit, PBMC:t sekä geneettiset ja epigeneettiset) lähetetään kansainvälisten määräysten mukaisesti Antwerpenin yliopistoon, INSERMiin, Bolognan yliopistoon tai HMGU:hun. Ulostenäyte mikrobiologista analyysiä varten lähetetään Bolognan yliopistoon. Kokoverinäytteet epigeneettistä ja geneettistä analyysiä varten lähetetään UNIBOlle, INSERMille ja Helmholtz Zentrum Munchenille (HMGU). Syvällinen ihmisen geneettinen analyysi suoritetaan käyttämällä WGS:ää tai koko eksomesekvensointia (WES), jota seuraa lupaavimpien varianttien toiminnalliset analyysit. COVID-19-positiivisten potilaiden genominlaajuiset metylaatioanalyysit pienen määrän kontrollipotilaiden lisäksi mahdollistavat perinnöllisten ja hankittujen genomisen säätelypiirteiden erottamisen COVID-19-infektion kautta, mikä johtaa vakavaan sairauteen tai infektion tehokkaaseen poistamiseen immuunijärjestelmän kautta. vastaukset.

Otoskoon laskeminen

Inkluusioten määrä riippuu SARS-CoV-2-pandemian etenemisestä, jota ei tällä hetkellä tiedetä. Siksi mukaan otettavien potilaiden määrää ei voida määrittää etukäteen. Projektin ajoituksesta ja mukana olevista kohortteista riippuen odotettavissa oleva ilmoittautuminen on kuitenkin noin 10 000 henkilöä.

Tilastollinen analyysi

Tehdään kattava kuvaileva analyysi, jossa otetaan huomioon sosiodemografiset tekijät ja kliiniset kurssit. Ominaisuuksien frekvenssijakaumat esitetään absoluuttisina ja suhteellisina lukuina, mediaani plus kvartiiliväli (IQR) tai keskiarvot plus 95 % luottamusväli (CI). Assosiaatioita erityisiin hoitostrategioihin, sairauden vakavuuskuvioihin ja laboratoriotuloksiin analysoidaan khin neliötesteillä, t-testeillä tai Mann-Whitneyn testeillä tiedoista riippuen. Mahdollisten riskitekijöiden arvioimiseksi toteutetaan monimuuttujaregressiomalleja. Tulosaika-analyysejä käytetään Coxin suhteellisten vaarojen regressiomalleja ja ajasta riippuvia kovariaatteja, jotta voidaan tutkia kuhunkin päätepisteeseen (mukaan lukien kuolema) liittyviä tekijöitä. Lisäksi kumulatiivisia esiintymistiheysfunktioita, kuten Fine-Gray-alajakauman vaararegressiomallia, käytetään kilpailevien tapahtumien huomioon ottamiseksi (esim. siirto, kotiuttaminen lääkärin ohjetta vastaan ​​jne.). Puuttuville arvoille kehitetään erilainen strategia syiden ja analyysin merkityksen ymmärtämiseksi ja kehitetään asteittainen menettely sensuurin ja imputoinnin käsittelemiseksi linkitettyjen regressioiden kautta. Merkitystaso määritellään p-arvolla

Tiedonkeruu

Potilastiedot kerätään tutkimukseen luodun eCRF:n kautta, joka ei sisällä potilaan tunnistamiseen soveltuvia henkilötietoja. Tutkimukseen liittyen kerättävät kliiniset tiedot ja tulostiedot rajoittuvat tutkimuksen tavoitteisiin siten, että potilaan ja ilmoittautuvan kliinisen keskuksen taakkaa vähennetään mahdollisimman paljon. Ainoastaan ​​ilmoittautuneella kliinisellä keskuksella on pääsy potilaan henkilöllisyyteen ja hän voi ottaa häneen yhteyttä, jos koordinoiva keskus tarvitsee lisätietoja tai seuranta-aikaa tutkimuksen aikana tai sen jälkeen. Jokaiselle potilaalle annetaan erityinen yksilöllinen digitaalinen tunnistuskoodi (viivakoodi). Koodi koostuu kolmimerkkisestä osasta, joka tunnistaa rekrytointikeskuksen, ja toisesta viidestä numerosta koostuvasta osasta värvätyn henkilön tunnistamiseksi. Kliininen keskus yhdistää koodin potilaaseen, joka säilyttää siitä kopion potilastiedostossa ja sairauskertomuksessa. Jokaisella rekisteröidyllä potilaalla on erityinen tutkimustiedosto, joka sisältää kaikki eettiset ja kliiniset asiakirjat. eCRF:n laatimisopas toimitetaan Trial Master File -tiedostossa.

Tiedot syötetään suoraan potilaiden eCRF:ään ja siihen liittyvät kliiniset ja tulostiedot digitoidaan erityiseen tietokantaan, joka kehitetään käyttämällä RedCap®-tiedonkeruualustaa.

Tietojen laadunvarmistus

Kaikki tutkimukseen liittyvät osallistujien tiedot tallennetaan painettuun tai eCRF:ään, ellei niitä välitetä sponsorille tai suunniteltu sähköisesti (esim. laboratoriotiedot). Tutkija on vastuussa siitä, että tiedot ovat tarkkoja ja oikeita allekirjoittamalla fyysisesti tai sähköisesti eCRF:n tai paperin CRF:n. Tutkijan on ylläpidettävä tarkkaa dokumentaatiota (lähdedataa), joka tukee eCRF:ään tai paperiseen CRF:ään syötettyä tietoa.

Tutkijan on sallittava tutkimukseen liittyvä seuranta, auditoinnit, IRB/IEC-katselmukset ja sääntelyviranomaisten tarkastukset ja annettava suora pääsy lähdetietoasiakirjoihin. Promoottori on vastuussa tämän tutkimuksen tietojen hallinnasta, mukaan lukien tietojen laadun tarkistamisesta. Kaikkien lähdeasiakirjojen tulee olla tarkkoja, selkeitä, yksiselitteisiä, pysyviä ja tarkastettavia. Kaikki lähdeasiakirjat tulee tehdä jollakin pysyvällä tallennusmuodolla (kirjoitus, tulostus, optinen levy). Kaikkia lähdeasiakirjoja ei saa peittää korjausnesteellä tai niissä ei saa olla väliaikaisia ​​liitteitä (kuten irrotettavia itseliimautuvia muistiinpanoja). Lähdeasiakirjat ovat alkuperäisiä tietueita, joihin raakadata tallennetaan ensin. Näitä voivat olla esimerkiksi sairaalan/klinikan/yleislääkäreiden tallenteet, kaaviot, päiväkirjat, röntgenkuvat, laboratoriotulokset, apteekkitiedot, hoitotiedot, EKG- tai muut tulosteet, kyselylomakkeet tai videot. Lähdeasiakirjat tulee säilyttää suojatussa, rajoitetun pääsyn alueella.