Oppfølging av Covid-19 langsiktige følgetilstander

Studere design

Dette er en multisenter, observasjonell, samtidig kohortstudie som undersøker COVID-19-sekveler hos sykehusinnlagte og ikke-innlagte pasienter inntil 18 måneder etter diagnosen SARS-CoV-2-infeksjon.

Pasienter vil bli rekruttert i flere europeiske og ikke-europeiske land, og vil stå for deltakelsen av omtrent 7500 individer i den potensielle oppfølgingsdatainnsamlingen.

Innsamling av kliniske data, administrasjon av spørreskjemaer, innsamling av biologiske prøver og bildediagnostikk vil skje til faste tidspunkter for å muliggjøre en omfattende oppfølging av COVID-19-pasienter. Oppfølgingen vil omfatte to nivåer av vurderinger: den første er obligatorisk, den andre vil bli tilpasset i henhold til gjennomførbarheten til hver kohort. En ad hoc-database vil bli gitt til hver involvert COVID-19-kohort for å tillate homogen og standardisert datainnsamling.

ORCHESTRA har mottatt midler fra EUs Horizon 2020 forsknings- og innovasjonsprogram under tilskuddsavtale nr. 101016167.

Hovedmålene med studien er:

• For å beskrive kjennetegn ved COVID-19-følgetilstander, inkludert type, hastighet og lengde, gjennom kliniske, laboratoriemessige og radiologiske vurderinger;
• For å undersøke verdifulle, konfounderjusterte assosiasjoner mellom covid-19-sekvele og covid-19-alvorlighet, komorbiditeter, etiologi (SARS-CoV-2-varianter), behandling (inkludert monoklonale antistoffer) og trender i SARS-CoV-2-antistoffer;
• For å beskrive frekvensen, etiologi (SARS-CoV-2-varianter), alvorlighetsgrad og kliniske determinanter for COVID-19-reinfeksjoner.

Videre vil data hentet fra COVID-19-kohorter tillate følgende:

• Å sammenligne tidsforløpet til den immunologiske responsen til befolkningen med følgetilstander med den immunologiske responsen til befolkningen uten følgetilstander;
• Å undersøke immunologiske mønstre relatert til spesifikke langtidsfølger;
• For å undersøke mulige assosiasjoner av SARS-CoV-2-varianter med COVID-19-alvorlighet, tidsforløp for den immunologiske responsen og langsiktige følgetilstander;
• For å beskrive frekvensen og alvorlighetsgraden av følgetilstander og immunologiske trender av COVID-19 hos pasienter vaksinert mot SARS-CoV-2;
• For å beskrive tidsforløpet til tarm- og lungemikrobiom etter SARS-CoV-2-infeksjon;
• For å undersøke mulige assosiasjoner av langsiktige følgetilstander med hyperkoagulabilitet;
• Å beskrive forholdet mellom risikooppfatning av reinfeksjon og overholdelse av forebyggende tiltak over tid etter SARS-CoV-2-infeksjonen, inkludert vaksineaksept;
• For å beskrive bruken av helsetjenester blant pasienter som er blitt friske fra SARS-CoV-2;
• For å identifisere humane og virale genetiske markører som indikerer sykdommens alvorlighetsgrad ved å bruke WGS eller WES etterfulgt av funksjonell analyse av de mest lovende variantene.

Rekrutteringsstrategi

Innlagte pasienter vil bli rekruttert av studieteamet ved det behandlende sykehuset. Polikliniske pasienter vil bli rekruttert av studieteamet på legevakter, poliklinikker, og gjennom koordinering med regionale primærhelsenettverk.

Pasientene vil bli fulgt opp i inntil 18 måneder etter SARS-CoV-2-infeksjonsdiagnosen. Rekrutteringen kan skje når som helst mellom SARS-CoV-2-infeksjonsdiagnosen og slutten av 18 måneders oppfølging, forutsatt at pasienten sørger for minst ett oppfølgingsbesøk. Utskrevne innlagte pasienter så vel som friskmeldte polikliniske pasienter vil bli invitert til å delta ved en telefonsamtale (som vil gjentas én gang ved manglende svar). Innsamlingen av screening/grunnlinjedata (inkludert prosessen med informert samtykke) kan utføres samme dag som et oppfølgingsbesøk.

Før den første pasienten rekrutteres på et sted, vil den ansvarlige etterforskeren sørge for at alle lov- og forskriftskrav er oppfylt. Pasienter kan trekke tilbake sitt samtykke til å delta i studien uten begrensning når som helst og etter eget ønske, uten å oppgi grunn og uten konsekvenser for deres fremtidige behandling.

Pasienter vil bli rekruttert av kohorten til University of Verona (UNIVR), kohorten til University of Bologna (UNIBO), den franske Covid-19-kohorten (INSERM), COVID-HOME-studie fra University Medical Center Groningen (UMCG), Fondation Congolaise pour la Recherche Médicale (FCRM) kohort - Republikken Kongo, Servicio Andaluz de Salud (SAS) kohort, kohorten til Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), kohorten til Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Studieprosedyrer

Denne studien tar sikte på å forbedre COVID-19-pasientbehandlingen i sammenheng med rutinemessig klinisk behandling. Med tanke på mangelen på standardiserte oppfølgingsveier for COVID-19-pasienter, har utvalget av vurderinger vært basert på tilgjengelig dokumentasjon og i henhold til definisjonen av god klinisk praksis.

Organiseringen av oppfølgingsbesøk vil være opp til hvert enkelt senter, i henhold til fasilitetene og logistikken til poliklinisk overvåking.

Oppfølgingen vil vare i 18 måneder. Dag 0 tilsvarer tidspunktet for den første positive SARS-CoV-2-testen. Innsamlingen av screening/grunnlinjedata (inkludert prosessen med informert samtykke) kan utføres samme dag som et oppfølgingsbesøk. Prosedyrer utført som en del av deltakerens rutinemessige kliniske ledelse på tidspunktet for SARS-CoV-2 aktiv infeksjon og innhentet før signaturen på skjemaet for informert samtykke kan registreres, forutsatt at prosedyrene oppfyller kriteriene spesifisert i protokollen.

Oppfølgingsbesøk vil finne sted på følgende tidspunkter: 3, 6, 12, 18 måneder. Under hvert tidspunkt, epidemiologisk datainnsamling (SARS-CoV-2-vaksinasjonsstatus), behandlingsdatainnsamling (komorbiditetsbehandling), kliniske vurderinger (relevante medisinske nye hendelser, COVID-19-symptomvurdering, fysisk undersøkelse, vitale tegn, 6-minutters gangtest), og administrasjon av spørreskjemaer om funksjonsstatus, respirasjonssvikt og mental helse vil bli utført som en del av nivå I (obligatorisk) vurderinger, samt vurdering av SARS-CoV-2 immunologisk status (SARS-CoV) -2 antistoffer). En SARS-CoV-2 molekylær test vil bare bli gjentatt hvis positiv ved forrige oppfølgingsbesøk. Selvadministrerte spørreskjemaer om symptomer vil fylles ut daglig av deltakeren for å gi rettidige data om symptomlengden.

Nivå II (avbildning, biokjemi, lungefunksjonstester, elektrokardiografi) vil bli utført i henhold til kapasiteten til hver kohort og vil være basert på den kliniske evalueringen, i henhold til deltakerens helsestatus. Bilde- og biokjemi-tester vil bare bli revurdert hvis de er utenfor normalområdet ved forrige oppfølgingsbesøk eller hvis det er klinisk indisert.

Covid-19 biologiske prøver (inkludert blod, naso-faringeale vattpinner, urin og avføring) vil bli samlet inn og lagret i biobanken til hvert deltakende senter (i henhold til lokale etiske kommisjoners anbefalinger). Test som skal utføres i et sentralisert laboratorium (genomiske, transkriptomiske, cytokin-, virale analyser, PBMC-er og genetiske og epigenetiske) vil bli sendt, etter internasjonal regulering, til universitetet i Antwerpen, INSERM, universitetet i Bologna eller HMGU. Avføringsprøve for mikrobiologisk analyse vil bli sendt til universitetet i Bologna. Fullblodsprøver for epigenetisk og genetisk analyse vil bli sendt ut til UNIBO, INSERM og Helmholtz Zentrum Munchen (HMGU). Dybdegående human genetisk analyse vil bli utført ved bruk av WGS eller hele eksomsekvensering (WES) etterfulgt av funksjonelle analyser av de mest lovende variantene. Genomomfattende metyleringsanalyser av COVID-19-positive pasienter i tillegg til et lite antall kontrollpasienter vil muliggjøre differensiering av arvelige og ervervede genomiske regulatoriske funksjoner gjennom COVID-19-infeksjon, som resulterer i alvorlig sykdom eller en effektiv fjerning av infeksjon gjennom immunsystemet svar.

Prøvestørrelsesberegning

Antall inkluderinger vil avhenge av fremdriften til SARS-CoV-2-pandemien, som er ukjent, på dette tidspunktet. Antall pasienter som skal inkluderes kan derfor ikke fastsettes på forhånd. Men, avhengig av tidspunktet for prosjektet og de inkluderte kohortene, er forventet påmelding rundt 10000 fag.

Statistisk analyse

Det vil bli gjennomført en omfattende deskriptiv analyse som tar hensyn til sosiodemografiske faktorer og kliniske forløp. Frekvensfordelingene til karakteristikkene vil bli gitt i absolutte og relative tall, median pluss interkvartilområde (IQR) eller gjennomsnittsverdier pluss 95 % konfidensintervall (CI). Assosiasjoner med spesifikke behandlingsstrategier, sykdomsgradsmønstre og laboratorieresultater vil bli analysert ved hjelp av kjikvadrat-tester, t-tester eller Mann-Whitney-tester, avhengig av dataene. For å evaluere potensielle risikofaktorer vil det bli utført multivariate regresjonsmodeller. Resultattidsanalyser ved bruk av Cox proporsjonal-hazards regresjonsmodeller med tidsavhengige kovariater vil bli utført for å undersøke faktorer assosiert med hvert endepunkt (inkludert død). I tillegg vil kumulative forekomstfunksjoner, slik som Fine-Gray subdistribution hazard regresjonsmodellen, bli brukt for å gjøre rede for konkurrerende hendelser (dvs. flytting, utskrivning mot medisinsk råd, etc.). For manglende verdier vil det utvikles en annen strategi for å forstå årsakene og betydningen for analysen, og det vil utvikles en gradert prosedyre for å håndtere sensur og imputasjoner via koblede regresjoner. Signifikansnivået er definert med en p-verdi

Datainnsamling

Pasientdata vil bli samlet inn gjennom en spesifikk eCRF opprettet for studien, som ikke vil inneholde personopplysninger egnet for å identifisere pasienten. Den kliniske informasjonen og utfallsinformasjonen som samles inn i forbindelse med studien, vil være begrenset til målene for studien, og sørge for å redusere belastningen for pasienten og det innskrivende kliniske senteret så mye som mulig. Kun det påmeldte kliniske senteret vil ha tilgang til pasientens identitet og vil kunne kontakte ham dersom koordineringssenteret trenger ytterligere informasjon eller for oppfølgingsavtaler under eller etter avslutning av studien. For hver pasient vil en spesiell unik digital identifikasjonskode (strekkode) bli gitt. Koden vil bestå av en tre-tegnsdel for å identifisere rekrutteringssenteret og en andre del bestående av 5 sifre for å identifisere den vervede personen. Koden vil tilknyttes pasienten av klinisk senter, som oppbevarer en kopi av den i pasientmappen og i journalen. Hver påmeldte pasient vil ha en spesifikk studiefil med all etisk og klinisk dokumentasjon. Håndboken for kompilering av eCRF vil bli gitt i prøvehovedfilen.

Dataene vil bli lagt inn direkte i pasientenes eCRF, og den relaterte kliniske informasjonen og utfallsinformasjonen vil bli digitalisert i en spesifikk database som vil bli utviklet ved hjelp av RedCap®-datafangstplattformen.

Kvalitetssikring av data

Alle deltakerdata relatert til studien vil bli registrert på trykt eller eCRF, med mindre de er overført til sponsoren eller designet elektronisk (f.eks. laboratoriedata). Etterforskeren er ansvarlig for å verifisere at dataregistreringer er nøyaktige og korrekte ved å signere eCRF eller papir-CRF fysisk eller elektronisk. Etterforskeren må opprettholde nøyaktig dokumentasjon (kildedata) som støtter informasjonen som er lagt inn i eCRF eller papir-CRF.

Etterforskeren må tillate studierelatert overvåking, revisjoner, IRB/IEC-gjennomgang og inspeksjoner fra tilsynsmyndighetene og gi direkte tilgang til kildedatadokumenter. Promotoren er ansvarlig for datahåndteringen av denne studien, inkludert kvalitetskontroll av dataene. Alle kildedokumenter må være nøyaktige, klare, entydige, permanente og kunne revideres. Alle kildedokumenter bør lages ved hjelp av en permanent form for opptak (skriving, utskrift, optisk plate). Alle kildedokumenter skal ikke skjules av korrigeringsvæske eller ha midlertidige vedlegg (for eksempel flyttbare selvklebende notater). Kildedokumenter er originalposter der rådata først registreres. Disse kan omfatte sykehus/klinikk/allmennlegejournaler, diagrammer, dagbøker, røntgenbilder, laboratorieresultater, apotekjournaler, omsorgsjournaler, EKG eller andre utskrifter, spørreskjemaer eller video, for eksempel. Kildedokumenter bør oppbevares i et sikkert område med begrenset tilgang.