抗IL-5因子開始前後の重度の好酸球性喘息患者におけるインパルスオシロメトリー測定 (IMPOSE)

科学的根拠 喘息は、気管支樹全体に影響を与える炎症性気道疾患です。 喘息における細い気道の重要性は、十分に文書化されています。 細い気道は、肺のサイレント ゾーンと呼ばれる内径 2 mm 以下のものと定義されます。 小気道疾患 (SAD) は、喘息のすべての段階の患者に見られますが、より重度の疾患とより頻繁な症状を持つ患者で特に一般的です。 特に、サイレント ゾーンは、喘息のコントロール、重症度、および増悪のリスクに関連しています。 SAD は、気流障害が固定されていない喘息患者と比較して、気流障害が固定されている喘息患者でより一般的です。

細い気道は、閉塞性気道疾患の患者の気道抵抗に寄与します。 総小気道抵抗は、健康な成人の総気道抵抗の 24% であり、無症候性で新たに喘息と診断された患者では 34%、重度の喘息患者では 51% に増加したと推定されました。

細気管支周囲レベルでの構造変化は、重度の喘息患者に見られる機能異常の病因に寄与しています。 リモデリングは小さな気道壁の剛性に影響を与える可能性があり、それによってその拡張性が変化します。 タイプ コラーゲン、マトリックス メタロプロテイナーゼ、およびフィブロネクチンの増加と、肺の外側部分に局在するコラーゲン III の減少が、喘息で死亡した患者で見られました。 重度の喘息患者におけるこれらの構造異常は、より高い頻度の増悪、喘息の重症度の悪化、生活の質、および喘息のコントロールに関連していることが最近報告されています。 さらに、難治性喘息群では、軽度から中等度の喘息群と比較して再現性よく高い肺胞 NO 濃度が報告されており、難治性喘息が遠位肺炎症に関連しているという仮説が支持されています。

細気道が重度の喘息において重要な役割を果たし、SAD が重度の喘息の治療を複雑にする可能性があることがますます認識されていますが、細気道の炎症および/または機能不全を測定することは非常に困難です。 SAD は重度の喘息の複雑で静かな特徴であり、肺活量測定、体圧測定、インパルスオシロメトリー (IOS)、および複数呼気窒素ウォッシュアウトなどの生理学的検査の組み合わせによって直接的または間接的に捕捉される可能性があります。 臨床診療では、IOS やスパイロメトリーなどの使いやすい臨床測定を採用して、さまざまな重度の喘息 SAD サブタイプを描写することが重要です。

不均一な気道狭窄は、抵抗とリアクタンスに関連する重度の喘息の重要なマーカーです。 IOS は、25% から 75% の間 (FEF25-75%) の努力に依存する強制呼気フローよりも、SAD を検出する感度が高いようです。 肺機能を測定するための標準的な方法であるスパイロメトリーは、より大きな中心気道から主に伝播するバルクフローを測定するため、SAD の病態生理学を反映する可能性は低いです。したがって、喘息患者の細い気道の変化と気道閉塞の検出には限界があります。 さらに、肺活量測定のパフォーマンスは、検査手順に影響を与える併存疾患を持つ多くの高齢患者、および子供や身体的および認知的制限のある患者など、患者の協力が欠けている場合には依然として困難です。 したがって、SAD のより容易に利用できるテストは、患者の評価にとって重要です。

喘息などの閉塞性疾患におけるインピーダンスを評価するための商用化された強制発振法 (FOT) デバイスの使用は、人気を得ています。 以前の FOT 楽器では、一度に 1 つの音の周波数しか通過できませんでした。 最近の FOT の中には、一度に 2 つまたは 3 つの異なる周波数の音波を使用するものがあります。 IOS は、一度に複数の音の周波数を使用できる、その FOT の即興技術です。 FOT デバイスは一般的に同等ですが、IOS は臨床診療で最も一般的に使用されるタイプの FOT です。 IOS は、肺機能と末梢気道機能障害を評価するための労力に依存しない患者に優しいモダリティによって、換気呼吸中の気道抵抗とリアクタンスの両方を測定するための非侵襲的で便利な手法であり、振動圧の広範な説明を提供し、抵抗のより優れた数学的分析を提供します。 FOT と比較した高速フーリエ変換 (FFT) 技術を使用したリアクタンス。 FOTでは、異なる周波数の音波が順次送信されましたが、IOSでは、数学的に異なる周波数に分解できるインパルスが送信されます。 これは、テスト時間を短縮するのに役立ち、高い信号対雑音分解能も提供します。 抵抗は、音波が気道を通って移動し、肺を膨らませるのに必要なものとして概念化できます。 呼吸器系のリアクタンスは、呼吸器系の不活性および弾性特性で構成されています。 音波の前にかかる力 (抵抗) と音波の圧力に応じて音波の後ろに生じる力 (リアクタンス) の合計は、呼吸器系全体のインピーダンスに等しくなります。したがって、肺の力学の受動的な測定が可能になります。 重要なことに、IOS は小さな気道閉塞と大きな気道閉塞を区別でき、末梢気道疾患のスパイロメトリーよりも感度が高くなります。

IOS を使用した SAD のサブタイプへの臨床分類は、喘息のグローバル イニシアチブ (GINA) の重症度段階、喘息のコントロール、生活の質、および増悪との関連性を考慮すると、意味があります。 IOS は、ベースラインの肺機能の決定、気管支拡張薬または気管支誘発に対する反応の実証、特に閉塞性気道疾患のある子供や高齢者における喘息の増悪と疾病管理の喪失の予測に役立ちます。 さらに、適切な気道炎症治療に必要な吸入コルチコステロイド粒子サイズを決定するために、IOS による SAD サブタイプ分類が使用されています。

重度の喘息患者の小気道における好酸球性炎症は、疾患の重症度の重要なマーカーであると考えられています。 臨床試験では、メポリズマブによる治療は、メポリズマブ治療を開始してから最初の 1 か月の早い段階で、症状スコアと 1 秒の強制呼気量 (FEV1) のわずかな改善とともに、増悪率をほぼ半分に減らします。 しかし、患者が報告した主要な転帰と調査すべき肺機能との間には明らかな不一致があります。

最近、メポリズマブが重度の好酸球性喘息の小気道機能を改善することが報告されました。 小気道機能の改善は、最初のメポリズマブ注射後に急速に見られ、大多数の患者で持続的な反応と関連していました. しかし、デバイス、ガス、およびシステム全体の標準化の選択に関する知識のギャップは、委員会が喘息患者の臨床試験のエンドポイントとして使用する準備ができていないと結論付ける主要な問題です。

過去数か月で、FOT が重度の好酸球性喘息の治療におけるメポリズマブの有効性を記録および監視するための効果的な方法である可能性があることが文書化されています。 この研究では、FOT は末梢気道機能の早期治療誘発変化を検出しました。 この研究には、メポリズマブ療法の候補である重度の好酸球性喘息患者 18 人が含まれ、他の対照群は登録されていませんでした。 これらの予備的な結果は、IOS などの他の FOT デバイスを使用して呼吸力学を評価するためのさらなる前向き研究の動機となります。したがって、肺のクワイエットゾーンのロックを解除することにより、小気道喘息の表現型に関する知識を豊かにします。

仮説 研究者らは、コントロールされていない重度の好酸球性喘息患者における抗インターロイキン 5 (IL-5) モノクローナル抗体療法の治療反応に、小気道機能の早期改善が大きく寄与する可能性があるという仮説を立てています。 研究者は、IOS を使用して SAD を効果的に評価できると推測しています。 その結果、この研究は、抗IL-5因子による治療との関連で臨床的に関連する可能性のある新しいSADサブタイプにつながる可能性があります。 研究者らは、健康な個人および重度の制御された喘息患者は、固定気道閉塞の有無にかかわらず、重度の制御されていない好酸球性喘息の患者よりもSADの程度が低いことを明らかにすると仮定しています.

目的 研究者らは、メポリズマブ治療を開始した重度の好酸球性喘息患者における IOS による呼吸力学の早期変化を説明しようとしました。 検出されたパラメーターは、年齢と性別が一致した健常対照者のグループ、および高用量の吸入コルチコステロイド (ICS) /長時間作用型ベータ アゴニスト ( LABA) 併用療法により、喘息がコントロール不能になるのを防ぎます。

方法 研究集団 サンプルは、高用量の ICS/LABA 併用療法を受けているにもかかわらず、重度の好酸球性喘息がコントロールされていない 18 歳から 82 歳までの 40 人の患者で構成されます。

サンプリング 年間約 1000 人の喘息患者が、ギリシャのテッサリア大学の呼吸器内科の喘息の外部ユニットで治療されています。 それにもかかわらず、推定された研究サンプルサイズを確実に達成し、回答率を最大化し、調査エラーを減らすために、テッサリア大学の呼吸器内科は、ギリシャ中部および北部の呼吸器内科医のネットワークと協力します。約3,000,000の人口基盤。 喘息教育プログラムは定期的に開催され、重度の喘息に対する意識を高め、呼吸器内科とギリシャ中部および北部の民間部門との間のコミュニティ相互リンクを作成することにより、喘息のコントロールと管理を改善します。

さらに、テッサリア大学の呼吸器内科は、ギリシャ中部および北部にある 10 のプライマリ ヘルスケア センターとの 12 以上の臨床コミュニティ パートナーシップ スパイロメトリー サーベイランス プログラムを通じて、研究者、専門家、および医療従事者のネットワークをすでに作成しています。コントロール不良の喘息患者を早期に発見するために非常に重要です。

倫理 ヘルシンキ宣言によると、研究前にすべての被験者から口頭および書面によるインフォームドコンセントが得られます。 プロトコルは、ラリッサ大学病院倫理委員会によって既に承認されています (承認番号: 48841/25/10/2019) 対象登録/サンプル サイズ: (臨床研究に必要) 130 (メポリズマブ治療を開始する重度の制御不能な好酸球性喘息患者 40 人、高用量の ICS/LABA 併用療法で治療を受けている重度のコントロールされた喘息患者 40 人、および年齢と性別が一致した 50 人の健康な個人）。 この臨床試験は、外部スポンサーである GlaxoSmithKline (GSK) によって後援されます。

研究デザインと方法 これは 2 年間の前向きコホート研究です。 患者は、メポリズマブを 4 週間ごとに 100 mg 皮下投与します。 被験者は、メポリズマブの皮下注射（100 mg）を来院0時（0週）に行い、その後、2週目（2週目）および4週目（4週目）に再評価し、3週目（12週目）に再評価を伴う月次治療を継続し、 6か月（26週）。 患者は、0 週から 12 週の間、通常の治療レジメンを変更しません。したがって、他の潜在的な交絡因子を軽減します。

詳細な肺機能検査は、次の順序で訪問 0 で実行されます: 呼気一酸化窒素 (FeNO) の割合、IOS パフォーマンス、スパイロメトリーおよび肺容量測定。 すべてのテストは、メポリズマブ注射の前と 30 分後に実施されます。 喘息のコントロールと生活の質に関するアンケートに記入します。 すべてのテストは、第 0 週、第 4 週、第 12 週、および第 26 週に実施されます。

測定 診療所を訪れるたびに、研究者はスパイロメトリー、IOS、および肺容量検査の結果を評価し、5 項目の喘息コントロール質問票 (ACQ-5)、喘息コントロール テスト (ACT)、および喘息の生活の質に関する質問票を管理します。 （AQLQ）。

喘息コントロールアンケート (ACQ-5) 症状コントロールは、症状のみの 5 項目の喘息コントロールアンケート (ACQ-5) を使用して決定されます。 スコア > 1.5 はコントロール不良を示し、個々の変化 > 0.5 は臨床的に重要です。

喘息コントロール テスト (ACT) ACT は、過去 4 週間に喘息がどの程度コントロールされているかを 25 点満点で評価するスナップショットを提供します。 20 未満のスコアは、喘息が過去 4 週間コントロールされていない可能性があることを意味します。

喘息の生活の質に関する質問票 (AQLQ) 喘息の生活の質に関する質問票 (AQLQ) は、4 つの側面 (息切れ、気分、社会的制限、および心配) をカバーする 20 項目の自己管理型質問票で、合計スコアとサブスケール スコアを提供します。 患者は、喘息（またはその治療）がどのように彼らに影響を与えるかを説明する一連の声明に応答し、過去4週間でどのオプションが彼らに密接に適用されるかを示さなければなりません. スコア 10 は生活の質の最大の障害に対応し、スコア 0 は障害なしに対応します。

肺機能検査 呼気一酸化窒素 (FeNO) の割合。 呼気一酸化窒素 (FeNO) (MEDISOFT、MEDICAL GRAPHICS CORP、米国ミネソタ州) の割合は、米国胸部学会/欧州呼吸器学会 (ATS/ERS) ガイドラインに従って実行されます。 通常の FeNO レベル < 25 ppb および高 FeNO レベル > 50 ppb の推奨カットオフ値が公開されています。

インパルスオシロメトリー（IOS） IOS測定は、Jaeger MasterScreen IOSシステム（Carefusion、ドイツ、JLABソフトウェアバージョン5.22.1.50）を使用して、標準ガイドラインに従って3回実行されます。 容量キャリブレーションは、3 L 容量のシリンジを使用して毎日実行され、抵抗測定の精度は、標準の 0.2 Kpa.s.L-1 抵抗メッシュを使用して毎日確認されます。 各患者は直立して座り、ノーズ クリップを着用し、手で頬を押して上気道シャントを防ぎます。 空気の漏れを防ぐために、患者はマウスピースの周りで唇をしっかりと閉じます。 患者の呼吸に合わせてスピーカが動くことによってインパルスが生成される一方で、圧力および流量トランスデューサは、呼吸器系の吸気および呼気の流れと圧力の変化を測定します。 5 Hz での抵抗の平均値 (R5: 全気道抵抗を示す)。 20 Hz での抵抗 (R20: 中枢気道抵抗の近似値); R5とR20の差（R5-R20：細い気道の指標と考えられる）。 5 Hz でのリアクタンス (X5: コンプライアンスに関連);共振周波数 (Fres);低周波 X (AX) 値の統合領域は、以前に報告されたように導出されます。 Fres と AX は、呼気の流れの制限を検出する値です。 R5-R20 と AX は、肺のクワイエット ゾーンの変化を反映していると考えられています。 IOS データはオフラインで慎重にレビューされ、専門の臨床医によって品質が保証され、気流の漏れや嚥下アーチファクトの影響を受けるセグメントが除外されます。 IOS 測定の許容基準には、5 Hz で 0.6 以上のコヒーレンス値、15% 未満の Zrs の変動係数 (最低 3 回のテスト) と、目視検査によって測定されるフロー トレーシング内に次の特徴がないことが含まれます。 (嚥下、声門閉鎖、マウスピース周囲の漏れ、ノーズクリップによる不適切なシール)。 呼吸抵抗が最も低い 3 つの許容可能な試行のうち、最終的なデータ分析のために選択されます。 この調査では、1 人の技術者がすべての IOS 測定値を取得します。

スパイロメトリ スパイロメトリ (Spirolab、MIR、ローマ、イタリア) は、ATS/ERS ガイドラインに従って実施されます。 予測値は、Global Lung Initiative から導き出されます。 強制呼気による気道への悪影響を避けるため、スパイロメトリーは IOS 測定の前に実行されることはありません。 強制肺活量の予測パーセント (%FVC)、1 秒間の強制呼気量の予測パーセント (%FEV1)、FEV1/FVC 比、最大呼気中流の予測パーセント (%MMEF)、および予測ピークのパーセント呼気流量 (%PEF) が得られます。 少なくとも 3 つの技術的に許容可能な結果のうち、最も優れたものが選択されます。

定容量プレチスモグラフ 肺容量測定 総肺気量 (TLC)、残気量 (RV)、RV/TLC の比率]、および気道抵抗 (Raw) は、定容量プレチスモグラフ (CardinalHealth、Yorba Linda、CA、USA) で測定されます。 ) 前述のとおりです。

統計計画またはデータ分析

統計プログラム SPSS 22 (IBM Corporation、米国ニューヨーク州アーモンク) を使用してデータを分析します。 量的変数は平均値と標準偏差 (SD) として表示され、質的変数は頻度とパーセンテージで表示されます。 カイ二乗検定は、質的変数間の関連性を調査するために使用されます。 従属変数が順序変数または連続変数の場合に 2 つの独立したグループ間の違いを特定するには、対応のない t 検定またはマン ホイットニーの U 検定を正規分布データと歪んだデータにそれぞれ使用します。 2 つ以上の無関係なグループ間の違いは、一元配置分散分析 (ANOVA) によってテストされます。 P 値が 0.05 未満の場合、結果は統計的に有意であると見なされます。

制限事項

これは、メポリズマブ治療を開始する重度の制御不能な好酸球性喘息患者において、IOSを使用して小さな気道機能障害を調査する最初の研究となります。 オシロメトリー測定は、小さな気道機能障害のマーカーとして描かれていますが、SAD を定義するための正常な参照範囲またはしきい値はまだ確立されていません。 ただし、IOS には、臨床現場で最も一般的に使用されているタイプの FOT と同様に多くの利点があります。たとえば、肺活量測定で適用される強制的な操作に対して単純な潮呼吸操作を使用するため、必要な労力が少なくて済みます。また、肺活量測定が正常な早期疾患の変化を示します。 .

予想される登録率: (臨床研究に必要)

月に1～4名の患者様

試験開始予定日：（FSFV/試験開始/解析開始）2020年5月

調査完了予定日: (LSLV/調査終了/分析完了) 2023 年 9 月