Impulzní oscilometrická měření u těžkých eozinofilních astmatiků před a po zahájení anti-IL-5 faktoru (IMPOSE)

VĚDECKÉ ODŮVODNĚNÍ Astma je zánětlivé onemocnění dýchacích cest postihující celý bronchiální strom. Význam malých dýchacích cest u astmatu byl dobře zdokumentován. Malé dýchací cesty jsou definovány jako dýchací cesty s vnitřním průměrem 2 mm nebo menším, což je označováno jako tichá zóna plic. Onemocnění malých dýchacích cest (SAD) je přítomno u pacientů se všemi stádii astmatu, ale zvláště převládá u pacientů se závažnějším onemocněním a častějšími příznaky. Tichá zóna souvisela zejména s kontrolou astmatu, závažností a rizikem exacerbace. SAD je častější u astmatických pacientů s fixní obstrukcí dýchacích cest ve srovnání s astmatickými pacienty bez fixní obstrukce dýchacích cest.

Malé dýchací cesty přispívají k rezistenci v dýchacích cestách pacientů s obstrukční chorobou dýchacích cest. Odhadovalo se, že celková rezistence malých dýchacích cest činila 24 % celkové rezistence dýchacích cest u zdravých dospělých a zvýšila se na 34 % u asymptomatických nově diagnostikovaných pacientů s astmatem a 51 % u pacientů s těžkým astmatem.

Strukturální změny na peribronchiolární úrovni přispívají k patogenezi funkčních abnormalit pozorovaných u pacientů s těžkým astmatem. Remodelace může ovlivnit tuhost malých stěn dýchacích cest, a tím změnit jejich roztažitelnost. U pacientů, kteří zemřeli na astma, bylo zjištěno zvýšení typového kolagenu, matrix metaloproteinázy a fibronektinu a snížení kolagenu III lokalizovaného ve vnější části plic. Nedávno bylo zdokumentováno, že tyto strukturální abnormality u pacientů s těžkým astmatem jsou spojeny s vyšší frekvencí exacerbací, horší závažností astmatu, kvalitou života a kontrolou astmatu. Navíc byly hlášeny reprodukovatelně vyšší koncentrace alveolárního NO ve skupině refrakterního astmatu ve srovnání se skupinou s mírným až středně těžkým astmatem, což podporuje hypotézu, že refrakterní astma je spojeno se zánětem distálních plic.

Ačkoli se stále více uznává, že malé dýchací cesty hrají důležitou roli u těžkého astmatu a SAD může komplikovat léčbu těžkého astmatu, je notoricky obtížné měřit zánět a/nebo dysfunkci malých dýchacích cest. SAD je komplexní a tichý příznak těžkého astmatu, který bude pravděpodobně přímo nebo nepřímo zachycen kombinacemi fyziologických testů, jako je spirometrie, tělesná pletysmografie, impulsní oscilometrie (IOS) a vícenásobné vymývání dusíkem z dechu. Pro klinickou praxi je důležité přijmout snadno použitelná klinická opatření, jako je IOS a spirometrie, k vymezení různých subtypů SAD těžkého astmatu.

Heterogenní zúžení dýchacích cest je významným markerem těžkého astmatu souvisejícího s rezistencí a reaktancí. Zdálo se, že IOS má lepší senzitivitu k detekci SAD než na úsilí závislý usilovný výdechový průtok mezi 25 % a 75 % (FEF25-75 %). Spirometrie, která je standardní metodou pro měření funkce plic, pravděpodobně neodráží patofyziologii SAD, protože měří objemový průtok šířící se převážně z větších centrálních dýchacích cest; proto existují omezení v detekci změn v malých dýchacích cestách a záchytu dýchacích cest u pacientů s astmatem. Kromě toho zůstává výkon spirometrie náročný pro mnoho starších pacientů, kteří mají komorbidity ovlivňující testovací postup, a také v případech, kdy chybí spolupráce pacientů, jako jsou děti nebo pacienti s fyzickými a kognitivními omezeními. Proto je pro posouzení pacienta zásadní snadněji dostupný test na SAD.

Oblíbenost si získalo použití komerčně využívaných zařízení techniky nucené oscilace (FOT) k hodnocení impedance u obstrukčních onemocnění, jako je astma. Dřívější nástroje FOT umožňovaly průchod pouze jedné zvukové frekvence najednou. Některé z novějších FOT nyní používají zvukové vlny dvou nebo tří různých frekvencí najednou. IOS je improvizovaná technika FOT, která může využívat více zvukových frekvencí najednou. Přestože jsou zařízení FOT obecně srovnatelná, IOS je v klinické praxi nejčastěji používaným typem FOT. IOS je neinvazivní a pohodlná technika pro měření odporu a reaktance dýchacích cest během dechového dýchání metodou nezávislou na námaze a vstřícnou k pacientovi pro hodnocení funkce plic a dysfunkce periferních dýchacích cest, která poskytuje rozsáhlý popis oscilačního tlaku a poskytuje lepší matematické analýzy odporu. a reaktance pomocí techniky rychlé Fourierovy transformace (FFT) ve srovnání s FOT. U FOT byly zvukové vlny různých frekvencí přenášeny postupně, zatímco u IOS je přenášen impuls, který lze matematicky rozložit na různé frekvence. To pomáhá zkrátit dobu testu a také poskytuje vysoké rozlišení signálu od šumu. Odpor lze chápat jako zvukovou vlnu, kterou potřebuje k průchodu dýchacími cestami a nafouknutí plic. Reaktance dýchacího systému je složena z inertních a elastických vlastností dýchacího systému. Součet sil před zvukovou vlnou (odpor) a sil generovaných za zvukovou vlnou v reakci na tlak vlny (reaktance) se rovná impedanci celého dýchacího systému; tak umožňuje pasivní měření mechaniky plic. Důležité je, že IOS dokáže odlišit obstrukci malých dýchacích cest od obstrukce velkých dýchacích cest a je citlivější než spirometrie pro onemocnění periferních dýchacích cest.

Klinická klasifikace SAD do podtypů pomocí IOS je smysluplná vzhledem k její souvislosti s stadii závažnosti Globální iniciativy pro astma (GINA), kontrolou astmatu, kvalitou života a exacerbacemi. IOS může být užitečný při stanovení výchozí funkce plic, prokázání odpovědi na bronchodilatanci nebo bronchoprovokaci a předpovídání exacerbací astmatu a ztráty kontroly nad nemocí, zejména u dětí a starších osob s obstrukčním onemocněním dýchacích cest. Klasifikace podtypu SAD s IOS byla navíc použita ke stanovení velikosti částic inhalačních kortikosteroidů, která je potřebná pro správnou léčbu zánětu dýchacích cest.

Eozinofilní zánět v malých dýchacích cestách pacientů s těžkým astmatem je považován za důležitý marker závažnosti onemocnění. V klinických studiích snižuje léčba mepolizumabem četnost exacerbací téměř o polovinu spolu s mírným zlepšením skóre symptomů a usilovného výdechového objemu za 1 s (FEV1) brzy po prvním měsíci zahájení léčby mepolizumabem. Existuje však zjevný rozpor mezi hlavními výsledky hlášenými pacienty a plicními funkcemi, které by měly být prozkoumány.

Nedávno bylo publikováno, že mepolizumab zlepšuje funkci malých dýchacích cest u těžkého eozinofilního astmatu, jak bylo zjištěno testem vymývání dusíkem z více dechu. Zlepšení funkce malých dýchacích cest bylo pozorováno rychle po první injekci mepolizumabu a u většiny pacientů bylo spojeno s trvalou odpovědí. Nicméně mezery ve znalostech o volbě zařízení, plynu a standardizace napříč systémy jsou klíčovými problémy, které vedly výbor k závěru, že test vymývání dusíkem z více dechu není připraven k použití jako koncový bod klinické studie u astmatiků.

V posledních několika měsících bylo zdokumentováno, že FOT by mohla být účinnou metodou k dokumentaci a sledování účinnosti mepolizumabu při léčbě těžkého eozinofilního astmatu. V této studii FOT detekovala změny funkce periferních dýchacích cest vyvolané včasnou léčbou. Tato studie zahrnovala 18 pacientů s těžkým eozinofilním astmatem, kandidáty na léčbu mepolizumabem, a nebyly zahrnuty žádné další kontrolní skupiny. Tyto předběžné výsledky motivují další prospektivní studie k hodnocení mechaniky dýchání pomocí jiných FOT zařízení, jako je IOS; čímž se obohacují znalosti týkající se fenotypu astmatu z malých dýchacích cest uvolněním tiché zóny plic.

HYPOTÉZA Výzkumníci předpokládají, že časné zlepšení funkce malých dýchacích cest může významně přispět k terapeutické odpovědi na léčbu monoklonálními protilátkami proti interleukinu 5 (IL-5) u pacientů s těžkým nekontrolovaným eozinofilním astmatem. Vyšetřovatelé spekulují, že SAD by bylo možné efektivně vyhodnotit pomocí IOS. V důsledku toho by tato studie mohla vést k novým subtypům SAD s možným klinickým významem v kontextu léčby faktorem anti-IL-5. Výzkumníci předpokládají, že zdraví jedinci a pacienti s těžkým kontrolovaným astmatem by odhalili menší rozsah SAD než pacienti s těžkým nekontrolovaným eozinofilním astmatem s fixní obstrukcí dýchacích cest nebo bez ní.

CÍLE Výzkumníci se snažili popsat časné změny v respirační mechanice pomocí IOS u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem zahajujících léčbu mepolizumabem. Zjištěné parametry budou porovnány se skupinou zdravých kontrol odpovídajících věku a pohlaví a také se skupinou pacientů s těžkým kontrolovaným astmatem odpovídajících věku a pohlaví vyžadujících vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů (ICS) / dlouhodobě působícího beta-agonisty ( LABA) kombinovaná terapie k prevenci nekontrolovaného astmatu.

METODY Populace studie Vzorek se bude skládat ze 40 pacientů ve věku 18 až 82 let s nekontrolovaným těžkým eozinofilním astmatem, přestože jim byly podávány vysoké dávky kombinované terapie IKS/LABA.

Odběr vzorků Přibližně 1000 pacientů s astmatem ročně je léčeno na externím oddělení astmatu Respiratory Medicine Univerzity Thessaly v Řecku. Nicméně, aby bylo jistě dosaženo odhadované velikosti studijního vzorku, maximalizovala se míra odpovědí a snížila se chyba průzkumu, bude Oddělení respirační medicíny Thessalyské univerzity spolupracovat se sítí soukromých respiračních lékařů ve středním a severním Řecku, kteří slouží populační základnu asi 3 000 000. Pravidelně se budou konat vzdělávací programy o astmatu s cílem zvýšit povědomí o těžkém astmatu, zlepšit kontrolu a léčbu astmatu vytvořením komunitního propojení mezi oddělením respirační medicíny a soukromým sektorem z celého středního a severního Řecka.

Kromě toho oddělení respirační medicíny Thessalyské univerzity prostřednictvím více než 12 programů spirometrického sledování v rámci partnerství mezi klinickou komunitou a deseti centry primární zdravotní péče ve středním a severním Řecku již vytvořilo síť výzkumníků, odborníků a lékařů, kteří životně důležité pro včasnou identifikaci pacientů s nekontrolovaným astmatem.

Etika V souladu s Helsinskou deklarací bude od všech subjektů před studií získán ústní a písemný informovaný souhlas. Protokol již byl schválen Etickou komisí univerzitní nemocnice v Larisse (číslo schválení: 48841/25/10/2019) Cílový počet/velikost vzorku: (Požadováno pro klinické studie) 130 (40 pacientů s těžkým nekontrolovaným eozinofilním astmatem zahajujících léčbu mepolizumabem, 40 pacientů s těžkým kontrolovaným astmatem léčených vysokou dávkou kombinované terapie IKS/LABA a 50 zdravých jedinců odpovídajících věku a pohlaví). Tato klinická studie bude sponzorována externím sponzorem, společností GlaxoSmithKline (GSK).

Návrh studie a metody Toto bude 2letá prospektivní kohortová studie. Pacienti budou dostávat mepolizumab, který bude podáván jako 100mg subkutánní dávka každé čtyři týdny. Subjekty budou přítomny pro subkutánní injekci mepolizumabu (100 mg) zpočátku při návštěvě 0 (týden 0), poté pro přehodnocení po dvou (týden 2) a čtyřech týdnech (4. týden) a pokračující měsíční léčbu s přehodnocením ve třech (týden 12) a šest měsíců (26. týden). Pacienti nebudou měnit svůj obvyklý léčebný režim mezi týdnem 0 a týdnem 12; čímž se zmírní jakýkoli další potenciální zmatek.

Při návštěvě 0 budou provedeny podrobné funkční testy plic v následujícím pořadí: frakce vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO), výkon IOS, poté spirometrie a měření plicních objemů. Všechna vyšetření budou provedena před a 30 minut po injekci mepolizumabu. Budou vyplněny dotazníky kontroly astmatu a kvality života. Veškeré testování bude probíhat v týdnu 0, týdnu 4, týdnu 12 a týdnu 26.

Měření Při každé návštěvě kliniky vyšetřovatelé vyhodnotí výsledky spirometrických testů, testů IOS a plicních objemů a podají 5-položkový dotazník pro kontrolu astmatu (ACQ-5), test kontroly astmatu (ACT) a dotazník kvality života astmatu. (AQLQ).

Dotazník pro kontrolu astmatu (ACQ-5) Kontrola symptomů bude stanovena pouze pomocí pětipoložkového dotazníku pro kontrolu astmatu (ACQ-5). Skóre > 1,5 znamená špatnou kontrolu a individuální změna > 0,5 je klinicky důležitá.

Test kontroly astmatu (ACT) ACT nám poskytne přehled o tom, jak dobře bylo astma pod kontrolou za poslední čtyři týdny, a dá skóre z 25. Skóre nižší než 20 znamená, že astma nemuselo být během posledních čtyř týdnů pod kontrolou.

Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) je 20-položkový dotazník, který si sami zadáte, který pokrývá čtyři dimenze (dušnost, nálada, sociální omezení a starosti) a poskytuje celkové skóre a skóre dílčích škál. Pacienti musí odpovědět na řadu prohlášení popisujících, jak je astma (nebo jeho léčba) ovlivňuje, a uvést, která možnost se jich během posledních čtyř týdnů nejvíce týká. Skóre 10 odpovídá maximálnímu zhoršení kvality života a skóre 0 odpovídá žádnému zhoršení.

Funkční testy plic Frakce vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO). Frakce vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA) bude stanovena podle pokynů American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Byly publikovány doporučené mezní hodnoty pro normální hladiny FeNO < 25 ppb (částic na miliardu) a zvýšené FeNO > 50 ppb.

Měření IOS pomocí impulsní oscilometrie (IOS) bude provedeno trojmo podle standardních pokynů pomocí systému Jaeger MasterScreen IOS (Carefusion, Německo, verze softwaru JLAB 5.22.1.50). Kalibrace objemu bude prováděna denně pomocí stříkačky o objemu 3 l a přesnost měření odporu bude denně potvrzována pomocí standardní odporové sítě 0,2 kPa.s.L-1. Každý pacient bude sedět vzpřímeně, nosit nosní sponu a rukama si tlačit na tváře, aby se zabránilo zkratu horních dýchacích cest. Aby se zabránilo úniku vzduchu, pacienti pevně utěsní rty kolem náustku. Zatímco impuls bude produkován reproduktorem, který se pohybuje s dechem pacienta, snímač tlaku a průtoku bude měřit inspirační a exspirační průtok a změny tlaku v dýchacím systému. Střední hodnoty odporu při 5 Hz (R5: označuje celkový odpor dýchacích cest); odpor při 20 Hz (R20: přibližuje centrální odpor dýchacích cest); rozdíl mezi R5 a R20 (R5-R20: považováno za index pro malé dýchací cesty); reaktance při 5 Hz (X5: týká se shody); rezonanční frekvence (Fres); a integrovaná oblast nízkofrekvenčních hodnot X (AX) bude odvozena, jak bylo uvedeno dříve. Fres a AX jsou hodnoty, které detekují omezení výdechového průtoku. Předpokládá se, že R5-R20 a AX odrážejí změny v klidné zóně plic. Data IOS budou pečlivě zkontrolována offline a zajištěna jejich kvalita odbornými lékaři, aby se vyloučily segmenty ovlivněné únikem vzduchu nebo polykacími artefakty. Kritéria přijatelnosti pro měření IOS budou zahrnovat hodnoty koherence ≥ 0,6 při 5 Hz, mezi testovacím variačním koeficientem Zrs < 15 % (s minimálně třemi testy) a nepřítomností následujících znaků v rámci sledování průtoku měřeného vizuálními kontrolami (polknutí, uzavření glottis, netěsnost kolem náustku, nesprávné utěsnění nosní sponou). Pro konečnou analýzu dat bude vybrán nejlepší ze tří přijatelných pokusů s nejnižším respiračním odporem. Během této studie získá jeden technik všechna měření IOS.

Spirometrie Spirometrie (Spirolab, MIR, Řím, Itálie) bude prováděna podle pokynů ATS/ERS. Předpokládané hodnoty budou odvozeny z Global Lung Initiative. Aby se předešlo jakýmkoli negativním účinkům usilovného výdechu na dýchací cesty, spirometrie se nikdy neprovádí před měřením IOS. Procento předpokládané usilovné vitální kapacity (%FVC), procento předpokládaného usilovného výdechového objemu za 1 s (%FEV1), poměr FEV1/FVC, procento předpokládaného maximálního středního exspiračního průtoku (%MMEF) a procento předpokládaného vrcholu exspirační průtok (%PEF). Bude vybrán nejlepší z alespoň tří technicky přijatelných výsledků.

Pletysmograf s konstantním objemem Měření plicních objemů celková kapacita plic (TLC), zbytkový objem (RV), poměr RV/TLC] a odpor dýchacích cest (Raw) budou měřeny na pletysmografu s konstantním objemem (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA ), jak bylo popsáno dříve.

Statistický plán nebo analýza dat

Data budou analyzována pomocí statistického programu SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Kvantitativní proměnné budou prezentovány jako průměr se směrodatnou odchylkou (SD) a kvalitativní proměnné budou prezentovány jako četnosti s procenty. Chí-kvadrát test bude použit k prozkoumání jakýchkoli souvislostí mezi kvalitativními proměnnými. K identifikaci rozdílů mezi dvěma nezávislými skupinami, kdy bude závislá proměnná buď ordinální nebo spojitá, budou použity nepárové t-testy nebo Mann-Whitney U testy pro normálně rozdělená a zkreslená data. Rozdíly mezi více než dvěma nepříbuznými skupinami budou testovány jednosměrnou analýzou rozptylu (ANOVA). Výsledek bude považován za statisticky významný, když bude P-hodnota <0,05.

Omezení

Toto bude první studie zkoumající dysfunkci malých dýchacích cest pomocí IOS u pacientů s těžkým nekontrolovaným eozinofilním astmatem, kteří zahajují léčbu mepolizumabem. Zatímco oscilometrická měření jsou zobrazována jako marker dysfunkce malých dýchacích cest, normální referenční rozmezí nebo práh pro definování SAD dosud nebyly stanoveny. IOS má však mnoho výhod, protože je nejběžněji používaným typem FOT v klinické praxi, včetně použití jednoduchých dechových manévrů proti vynuceným manévrům aplikovaným ve spirometrii, a proto vyžaduje menší úsilí, zatímco ukazuje změnu časného onemocnění, kdy je spirometrie normální. .

Předpokládaná míra zapsání: (Vyžadováno pro klinické studie)

1 až 4 pacienti za měsíc

Předpokládané datum zahájení studie: (FSFV/Začátek studie/Začátek analýzy) květen 2020

Předpokládané datum ukončení studie: (LSLV/Konec studie/Analýza dokončena) září 2023