Impulsoszillometrie-Messungen bei schweren eosinophilen Asthmatikern vor und nach der Initiierung des Anti-IL-5-Faktors (IMPOSE)

WISSENSCHAFTLICHE BEGRÜNDUNG Asthma ist eine entzündliche Atemwegserkrankung, die den gesamten Bronchialbaum betrifft. Die Bedeutung der kleinen Atemwege bei Asthma ist gut dokumentiert. Kleine Atemwege sind definiert als solche mit einem Innendurchmesser von 2 mm oder weniger, was als Ruhezone der Lunge bezeichnet wird. Small Airway Disease (SAD) tritt bei Patienten in allen Stadien von Asthma auf, tritt jedoch besonders häufig bei Patienten mit schwererer Erkrankung und häufigeren Symptomen auf. Insbesondere wurde die Ruhezone mit der Asthmakontrolle, dem Schweregrad und dem Risiko einer Exazerbation in Verbindung gebracht. SAD tritt häufiger bei asthmatischen Patienten mit fixierter Atemwegsobstruktion auf als bei asthmatischen Patienten ohne fixierte Atemwegsobstruktion.

Die kleinen Atemwege tragen zum Widerstand in den Atemwegen von Patienten mit obstruktiver Atemwegserkrankung bei. Es wurde geschätzt, dass der Gesamtwiderstand der kleinen Atemwege 24 % des Gesamtwiderstands der Atemwege bei gesunden Erwachsenen ausmachte und bei asymptomatischen Patienten mit neu diagnostiziertem Asthma auf 34 % und bei Patienten mit schwerem Asthma auf 51 % anstieg.

Strukturelle Veränderungen auf peribronchiolärer Ebene tragen zur Pathogenese funktioneller Anomalien bei, die bei Patienten mit schwerem Asthma beobachtet werden. Remodeling kann die Steifheit der kleinen Atemwegswände beeinflussen und dadurch ihre Dehnbarkeit verändern. Bei Patienten, die an Asthma starben, wurde eine Zunahme des Kollagentyps, der Matrix-Metalloproteinase und des Fibronektins und eine Abnahme des Kollagens III, lokalisiert im äußeren Teil der Lunge, festgestellt. Kürzlich wurde dokumentiert, dass diese strukturellen Anomalien bei Patienten mit schwerem Asthma mit einer höheren Häufigkeit von Exazerbationen, einer schlechteren Schwere des Asthmas, einer schlechteren Lebensqualität und Asthmakontrolle einhergehen. Darüber hinaus wurde über reproduzierbar höhere alveoläre NO-Konzentrationen in der Gruppe mit refraktärem Asthma im Vergleich zu der Gruppe mit leichtem bis mittelschwerem Asthma berichtet, was die Hypothese stützt, dass refraktäres Asthma mit einer distalen Lungenentzündung assoziiert ist.

Obwohl zunehmend anerkannt wird, dass die kleinen Atemwege bei schwerem Asthma eine wichtige Rolle spielen und SAD die Behandlung von schwerem Asthma erschweren kann, ist es notorisch schwierig, Entzündungen und/oder Funktionsstörungen der kleinen Atemwege zu messen. SAD ist eine komplexe und stille Signatur von schwerem Asthma, die wahrscheinlich direkt oder indirekt durch Kombinationen physiologischer Tests wie Spirometrie, Bodyplethysmographie, Impulsoszillometrie (IOS) und Stickstoffauswaschung bei mehreren Atemzügen erfasst wird. Für die klinische Praxis ist es wichtig, einfach zu handhabende klinische Maßnahmen wie IOS und Spirometrie anzuwenden, um verschiedene SAD-Subtypen von schwerem Asthma abzugrenzen.

Eine heterogene Atemwegsverengung ist ein signifikanter Marker für schweres Asthma im Zusammenhang mit Resistenz und Reaktanz. IOS schien eine bessere Sensitivität zur Erkennung von SAD zu haben als der anstrengungsabhängige forcierte Exspirationsfluss zwischen 25 % und 75 % (FEF25–75 %). Die Spirometrie, die Standardmethode zur Messung der Lungenfunktion, spiegelt die Pathophysiologie der SAD wahrscheinlich nicht wider, da sie den Volumenstrom misst, der sich hauptsächlich aus den größeren zentralen Atemwegen ausbreitet; Daher gibt es bei Patienten mit Asthma Einschränkungen bei der Erkennung von Veränderungen in den kleinen Atemwegen und Atemwegsverengung. Darüber hinaus bleibt die Leistung der Spirometrie für viele ältere Patienten mit Komorbiditäten, die das Testverfahren beeinflussen, sowie in Fällen, in denen die Patientenmitarbeit fehlt, wie z. B. Kinder oder Patienten mit körperlichen und kognitiven Einschränkungen, eine Herausforderung. Daher ist ein leichter verfügbarer Test für SAD für die Patientenbeurteilung von entscheidender Bedeutung.

Die Verwendung von im Handel erhältlichen Geräten mit erzwungener Oszillationstechnik (FOT) zur Bewertung der Impedanz bei obstruktiven Erkrankungen wie Asthma hat an Popularität gewonnen. Die früheren BAV-Instrumente ließen jeweils nur eine Schallfrequenz passieren. Einige der neueren FOTs verwenden jetzt Schallwellen mit zwei oder drei verschiedenen Frequenzen gleichzeitig. IOS ist eine improvisierte Technik dieser FOT, die mehrere Tonfrequenzen gleichzeitig verwenden könnte. Obwohl FOT-Geräte im Allgemeinen vergleichbar sind, ist IOS die am häufigsten verwendete Art von FOT in der klinischen Praxis. IOS ist eine nicht-invasive und praktische Technik zur Messung sowohl des Atemwegswiderstands als auch der Reaktanz während der Atempause durch eine anstrengungsunabhängige und patientenfreundliche Modalität zur Bewertung der Lungenfunktion und der Dysfunktion der peripheren Atemwege, die eine umfassende Beschreibung des oszillierenden Drucks und bessere mathematische Analysen des Widerstands liefert und Reaktanz unter Verwendung der Technik der schnellen Fourier-Transformation (FFT) im Vergleich zu FOT. Bei FOT wurden die Schallwellen verschiedener Frequenzen sequentiell ausgesendet, während bei IOS ein Impuls übertragen wird, der mathematisch in verschiedene Frequenzen zerlegt werden kann. Dies trägt dazu bei, die Testzeit zu verkürzen, und bietet außerdem eine hohe Signal-Rausch-Auflösung. Widerstand kann so verstanden werden, dass eine Schallwelle durch die Atemwege wandern und die Lunge aufblasen muss. Die Reaktanz des Atmungssystems setzt sich aus den trägen und elastischen Eigenschaften des Atmungssystems zusammen. Die Summe der Kräfte vor der Schallwelle (Widerstand) und derjenigen, die hinter der Schallwelle als Reaktion auf den Druck der Welle erzeugt werden (Reaktanz), entspricht der Impedanz des gesamten Atmungssystems; ermöglicht somit eine passive Messung der Lungenmechanik. Wichtig ist, dass IOS eine kleine Atemwegsobstruktion von einer großen Atemwegsobstruktion unterscheiden kann und empfindlicher als die Spirometrie für periphere Atemwegserkrankungen ist.

Die klinische Klassifizierung von SAD in Subtypen durch die Verwendung von IOS ist angesichts ihrer Verbindung mit Schweregradstadien, Asthmakontrolle, Lebensqualität und Exazerbationen der Global Initiative for Asthma (GINA) sinnvoll. IOS kann nützlich sein bei der Bestimmung der Ausgangs-Lungenfunktion, dem Nachweis einer Reaktion auf einen Bronchodilatator oder eine Bronchoprovokation und der Vorhersage von Asthma-Exazerbationen und dem Verlust der Krankheitskontrolle, insbesondere bei Kindern und älteren Menschen mit obstruktiven Atemwegserkrankungen. Darüber hinaus wurde die SAD-Subtyp-Klassifizierung mit IOS verwendet, um die Partikelgröße der inhalierten Kortikosteroide zu bestimmen, die für eine ordnungsgemäße Behandlung von Atemwegsentzündungen erforderlich ist.

Eosinophile Entzündungen in den kleinen Atemwegen von Patienten mit schwerem Asthma gelten als wichtiger Marker für die Schwere der Erkrankung. In klinischen Studien reduzierte die Behandlung mit Mepolizumab die Exazerbationsraten um fast die Hälfte zusammen mit bescheidenen Verbesserungen der Symptom-Scores und des forcierten Exspirationsvolumens in 1 s (FEV1) früh nach dem ersten Monat nach Beginn der Mepolizumab-Behandlung. Es besteht jedoch eine offensichtliche Diskrepanz zwischen den von Patienten berichteten Hauptergebnissen und der Lungenfunktion, die untersucht werden sollte.

Kürzlich wurde berichtet, dass Mepolizumab die Funktion der kleinen Atemwege bei schwerem eosinophilem Asthma verbessert, was durch einen Stickstoff-Washout-Test mit mehreren Atemzügen nachgewiesen wurde. Die Verbesserung der Funktion der kleinen Atemwege wurde schnell nach der ersten Mepolizumab-Injektion beobachtet und war bei der Mehrzahl der Patienten mit einem anhaltenden Ansprechen verbunden. Allerdings sind Wissenslücken über die Wahl des Geräts, des Gases und der systemübergreifenden Standardisierung Schlüsselprobleme, die das Komitee zu der Schlussfolgerung veranlassen, dass der Multiple-Breath-Stickstoff-Washout-Test nicht als Endpunkt für klinische Studien bei Asthmatikern verwendet werden kann.

In den letzten Monaten wurde dokumentiert, dass FOT eine wirksame Methode sein könnte, um die Wirksamkeit von Mepolizumab bei der Behandlung von schwerem eosinophilem Asthma zu dokumentieren und zu überwachen. In dieser Studie entdeckte BAV frühzeitig behandlungsbedingte Veränderungen der Funktion der peripheren Atemwege. Diese Studie umfasste 18 Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, Kandidaten für eine Mepolizumab-Therapie, und es wurden keine anderen Kontrollgruppen aufgenommen. Diese vorläufigen Ergebnisse motivieren weitere prospektive Studien zur Bewertung der Atemmechanik mit anderen BAV-Geräten wie dem IOS; Dadurch wird das Wissen über den Asthma-Phänotyp der kleinen Atemwege bereichert, indem die Ruhezone der Lunge erschlossen wird.

HYPOTHESE Die Forscher gehen davon aus, dass eine frühzeitige Verbesserung der Funktion der kleinen Atemwege einen signifikanten Beitrag zum therapeutischen Ansprechen einer Therapie mit monoklonalen Anti-Interleukin 5 (IL-5)-Antikörpern bei Patienten mit schwerem, unkontrolliertem eosinophilem Asthma leisten kann. Die Ermittler spekulieren, dass SAD mit IOS effektiv ausgewertet werden könnte. Folglich könnte diese Studie zu neuen SAD-Subtypen mit möglicher klinischer Relevanz im Zusammenhang mit der Behandlung mit einem Anti-IL-5-Faktor führen. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass gesunde Personen und Patienten mit schwerem kontrolliertem Asthma ein geringeres Ausmaß an SAD zeigen würden als Patienten mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma mit oder ohne fixierte Atemwegsobstruktion.

ZIELE Die Forscher versuchten, frühe Veränderungen der Atemmechanik mittels IOS bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma zu beschreiben, die mit der Behandlung mit Mepolizumab begannen. Die ermittelten Parameter werden mit einer Gruppe gesunder Kontrollpersonen gleichen Alters und Geschlechts sowie mit einer alters- und geschlechtsgleichen Gruppe von Patienten mit schwerem kontrolliertem Asthma verglichen, die hochdosierte inhalative Kortikosteroide (ICS)/langwirksame Beta-Agonisten benötigen ( LABA) Kombinationstherapie, um zu verhindern, dass Asthma unkontrolliert wird.

METHODEN Studienpopulation Die Stichprobe wird aus 40 Patienten im Alter zwischen 18 und 82 Jahren mit unkontrolliertem schwerem eosinophilem Asthma bestehen, obwohl sie eine hochdosierte ICS/LABA-Kombinationstherapie erhalten haben.

Probenahme Ungefähr 1000 Patienten mit Asthma werden pro Jahr in der externen Asthmaabteilung der Abteilung für Atemwegsmedizin der Universität Thessalien in Griechenland behandelt. Um dennoch die geschätzte Stichprobengröße der Studie zu erreichen, die Rücklaufquote zu maximieren und Umfragefehler zu reduzieren, wird die Abteilung für Atemwegsmedizin der Universität Thessalien mit einem Netzwerk privater Atemwegsärzte in Mittel- und Nordgriechenland zusammenarbeiten, das dient eine Bevölkerungsbasis von etwa 3.000.000. Asthma-Aufklärungsprogramme werden regelmäßig stattfinden, um das Bewusstsein für schweres Asthma zu schärfen, die Kontrolle und das Management von Asthma zu verbessern, indem eine gemeinschaftliche Verbindung zwischen der Abteilung für Atemwegsmedizin und dem Privatsektor in ganz Zentral- und Nordgriechenland geschaffen wird.

Darüber hinaus hat die Abteilung für Atemwegsmedizin der Universität Thessalien im Rahmen von mehr als 12 Spirometrie-Überwachungsprogrammen in Partnerschaft mit Kliniken und Gemeinschaften mit zehn primären Gesundheitszentren in Mittel- und Nordgriechenland bereits ein Netzwerk von Forschern, Experten und Gesundheitspraktikern geschaffen von entscheidender Bedeutung, um Patienten mit unkontrolliertem Asthma frühzeitig zu erkennen.

Ethik Gemäß der Deklaration von Helsinki wird vor der Studie von allen Probanden eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Das Protokoll wurde bereits von der Ethikkommission des Universitätskrankenhauses Larissa genehmigt (Genehmigungsnummer: 48841/25/10/2019) Zielrekrutierung/Stichprobengröße: (erforderlich für klinische Studien) 130 (40 Patienten mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma, die mit der Behandlung mit Mepolizumab beginnen, 40 Patienten mit schwerem kontrolliertem Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/LABA-Kombinationstherapie behandelt wurden, und 50 gesunde Personen, die nach Alter und Geschlecht zusammenpassten). Diese klinische Studie wird von einem externen Sponsor, GlaxoSmithKline (GSK), gesponsert.

Studiendesign und Methoden Dies wird eine zweijährige prospektive Kohortenstudie sein. Die Patienten erhalten Mepolizumab, das alle vier Wochen als subkutane Dosis von 100 mg verabreicht wird. Die Probanden werden zunächst bei Besuch 0 (Woche 0) für eine subkutane Mepolizumab-Injektion (100 mg) anwesend sein, dann zur Neubewertung nach zwei (Woche 2) und vier Wochen (Woche 4) und zur fortgesetzten monatlichen Behandlung mit Neubewertung nach drei (Woche 12) und sechs Monate (Woche 26). Die Patienten werden ihr übliches Behandlungsschema zwischen Woche 0 und Woche 12 nicht ändern; wodurch alle anderen potenziellen Störfaktoren gemildert werden.

Detaillierte Lungenfunktionstests werden bei Besuch 0 in der folgenden Reihenfolge durchgeführt: die Fraktion des ausgeatmeten Stickoxids (FeNO), die IOS-Leistung, dann die Spirometrie und die Messung des Lungenvolumens. Alle Tests werden vor und 30 Minuten nach der Mepolizumab-Injektion durchgeführt. Fragebögen zur Asthmakontrolle und Lebensqualität werden ausgefüllt. Alle Tests werden in Woche 0, Woche 4, Woche 12 und Woche 26 durchgeführt.

Messungen Bei jedem Klinikbesuch werten die Prüfärzte die Ergebnisse von Spirometrie-, IOS- und Lungenvolumentests aus und verabreichen den 5-Punkte-Fragebogen zur Asthmakontrolle (ACQ-5), den Asthmakontrolltest (ACT) und den Asthma-Fragebogen zur Lebensqualität (AQLQ).

Fragebogen zur Asthmakontrolle (ACQ-5) Die Symptomkontrolle wird anhand des 5-Punkte-Fragebogens zur Asthmakontrolle (ACQ-5) bestimmt. Ein Score > 1,5 weist auf eine schlechte Kontrolle hin und eine individuelle Veränderung > 0,5 ist klinisch bedeutsam.

Asthmakontrolltest (ACT) Der ACT liefert uns eine Momentaufnahme darüber, wie gut das Asthma in den letzten vier Wochen unter Kontrolle war, und gibt eine Punktzahl von 25 an. Ein Wert von weniger als 20 bedeutet, dass das Asthma in den letzten vier Wochen möglicherweise nicht unter Kontrolle war.

Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) Der Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) ist ein selbst auszufüllender Fragebogen mit 20 Fragen, der vier Dimensionen abdeckt (Atemnot, Stimmung, soziale Einschränkung und Sorgen) und eine Gesamtpunktzahl und Subskalenwerte liefert. Die Patienten müssen auf eine Reihe von Aussagen antworten, die beschreiben, wie sich Asthma (oder seine Behandlung) auf sie auswirkt, und angeben, welche Option in den letzten vier Wochen für sie am ehesten zutrifft. Ein Score von 10 entspricht einer maximalen Beeinträchtigung der Lebensqualität und ein Score von 0 entspricht keiner Beeinträchtigung.

Lungenfunktionstests Anteil des ausgeatmeten Stickstoffmonoxids (FeNO). Die Fraktion des ausgeatmeten Stickstoffmonoxids (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA) wird gemäß den Richtlinien der American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) durchgeführt. Es wurden empfohlene Grenzwerte für normale FeNO-Werte < 25 Teile pro Milliarde (ppb) und erhöhte FeNO-Werte > 50 ppb veröffentlicht.

Impulsoszillometrie (IOS) IOS-Messungen werden dreifach gemäß den Standardrichtlinien mit einem Jaeger MasterScreen IOS-System (Carefusion, Deutschland, JLAB-Softwareversion 5.22.1.50) durchgeführt. Eine Volumenkalibrierung wird täglich mit einer 3-l-Volumenspritze durchgeführt, und die Genauigkeit der Widerstandsmessungen wird täglich mit einem Standard-Widerstandsnetz von 0,2 kPa.s.L-1 bestätigt. Jeder Patient wird aufrecht sitzen, eine Nasenklammer tragen und mit den Händen auf die Wangen drücken, um einen Shunt der oberen Atemwege zu verhindern. Um das Austreten von Luft zu vermeiden, schließen die Patienten ihre Lippen fest um das Mundstück. Während der Impuls erzeugt wird, indem sich der Lautsprecher mit der Atmung des Patienten bewegt, misst ein Druck- und Flusswandler den Einatmungs- und Ausatmungsfluss und Druckänderungen im Atmungssystem. Mittelwerte für den Widerstand bei 5 Hz (R5: gibt den gesamten Atemwegswiderstand an); Widerstand bei 20 Hz (R20: ungefähr zentraler Atemwegswiderstand); die Differenz zwischen R5 und R20 (R5-R20: gilt als Index für kleine Atemwege); Reaktanz bei 5 Hz (X5: bezieht sich auf Compliance); Resonanzfrequenz (Fres); und der integrierte Bereich von niederfrequenten X (AX)-Werten wird wie zuvor berichtet abgeleitet. Fres und AX sind Werte, die Einschränkungen des Ausatmungsflusses erkennen. Es wird angenommen, dass R5-R20 und AX Änderungen in der Ruhezone der Lunge widerspiegeln. IOS-Daten werden sorgfältig offline überprüft und von erfahrenen Klinikern qualitätsgesichert, um Segmente abzulehnen, die von Luftstromlecks oder Schluckartefakten betroffen sind. Zu den Akzeptanzkriterien für IOS-Messungen gehören Kohärenzwerte von ≥ 0,6 bei 5 Hz, zwischen Testvariationskoeffizienten von Zrs von < 15 % (bei mindestens drei Tests) und das Fehlen der folgenden Merkmale innerhalb der durch visuelle Inspektionen gemessenen Durchflussaufzeichnungen (Verschlucken, Glottisverschluss, Leckage um das Mundstück herum, unsachgemäßer Verschluss mit dem Nasenclip). Der beste der drei akzeptablen Versuche mit den niedrigsten Atemwiderständen wird für die abschließende Datenanalyse ausgewählt. Während dieser Studie erhält ein Techniker alle IOS-Messungen.

Spirometrie Spirometrie (Spirolab, MIR, Rom, Italien) wird gemäß den ATS/ERS-Richtlinien durchgeführt. Die vorhergesagten Werte werden von der Global Lung Initiative abgeleitet. Um negative Auswirkungen der forcierten Exspiration auf die Atemwege zu vermeiden, wird vor den IOS-Messungen niemals eine Spirometrie durchgeführt. Der Prozentsatz der prognostizierten forcierten Vitalkapazität (%FVC), der Prozentsatz des prognostizierten forcierten Exspirationsvolumens in 1 s (%FEV1), das FEV1/FVC-Verhältnis, der Prozentsatz des prognostizierten maximalen mittleren Ausatmungsflusses (%MMEF) und der Prozentsatz des prognostizierten Peaks Exspirationsfluss (%PEF) würde erhalten werden. Aus mindestens drei technisch akzeptablen Ergebnissen wird das Beste ausgewählt.

Konstantvolumen-Plethysmograph Lungenvolumenmessung Gesamtlungenkapazität (TLC), Residualvolumen (RV), das Verhältnis von RV/TLC] und Atemwegswiderstand (Raw) werden in einem Konstantvolumen-Plethysmographen (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA) gemessen ) wie zuvor beschrieben.

Statistischer Plan oder Datenanalyse

Die Datenanalyse erfolgt mit dem Statistikprogramm SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Quantitative Variablen werden als Mittelwert mit Standardabweichung (SD) und qualitative Variablen als Häufigkeiten mit Prozentsätzen dargestellt. Der Chi-Quadrat-Test wird verwendet, um Zusammenhänge zwischen qualitativen Variablen zu untersuchen. Um Unterschiede zwischen zwei unabhängigen Gruppen zu identifizieren, wenn die abhängige Variable entweder ordinal oder kontinuierlich ist, werden ungepaarte t-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests für normalverteilte bzw. schiefe Daten verwendet. Unterschiede zwischen mehr als zwei nicht verwandten Gruppen werden durch einfache Varianzanalyse (ANOVA) getestet. Ein Ergebnis gilt als statistisch signifikant, wenn der P-Wert < 0,05 ist.

Einschränkungen

Dies wird die erste Studie sein, die die Dysfunktion der kleinen Atemwege unter Verwendung von IOS bei Patienten mit schwerem, unkontrolliertem eosinophilem Asthma untersucht, die eine Behandlung mit Mepolizumab beginnen. Während Oszillometriemessungen als Marker für eine Dysfunktion der kleinen Atemwege dargestellt werden, wurden die normalen Referenzbereiche oder Schwellenwerte zur Definition von SAD noch nicht festgelegt. IOS hat jedoch viele Vorteile, da es die am häufigsten verwendete Art von FOT in der klinischen Praxis ist, einschließlich der Verwendung einfacher Atemmanöver mit Atemstillstand gegenüber erzwungenen Manövern, die in der Spirometrie angewendet werden, und erfordert daher weniger Aufwand, während es eine Veränderung im frühen Krankheitsstadium zeigt, bei dem die Spirometrie normal ist .

Voraussichtliche Einschreibungsrate: (Erforderlich für klinische Studien)

1 bis 4 Patienten pro Monat

Voraussichtlicher Studienstart: (FSFV/Studienstart/Analysestart) Mai 2020

Voraussichtliches Abschlussdatum der Studie: (LSLV/Studienende/Analyse abgeschlossen) September 2023