Pomiary oscylometrii impulsowej u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową przed i po inicjacji czynnika anty-IL-5 (IMPOSE)

UZASADNIENIA NAUKOWE Astma jest chorobą zapalną dróg oddechowych obejmującą całe drzewo oskrzelowe. Znaczenie małych dróg oddechowych w astmie zostało dobrze udokumentowane. Małe drogi oddechowe definiuje się jako te o średnicy wewnętrznej 2 mm lub mniejszej, co określa się jako cichą strefę płuc. Choroba małych dróg oddechowych (SAD) występuje u pacjentów we wszystkich stadiach astmy, ale jest szczególnie rozpowszechniona u osób z cięższą chorobą i częstszymi objawami. W szczególności strefę ciszy powiązano z kontrolą astmy, jej ciężkością i ryzykiem zaostrzenia. SAD występuje częściej u pacjentów z astmą z utrwaloną obturacją dróg oddechowych w porównaniu z pacjentami z astmą bez utrwalonej obturacji dróg oddechowych.

Małe drogi oddechowe przyczyniają się do oporu w drogach oddechowych pacjentów z obturacyjną chorobą dróg oddechowych. Oszacowano, że całkowity opór małych dróg oddechowych wynosił 24% całkowitego oporu dróg oddechowych u zdrowych dorosłych i wzrastał do 34% u bezobjawowych pacjentów z nowo rozpoznaną astmą i 51% u pacjentów z ciężką astmą.

Zmiany strukturalne na poziomie okołooskrzelikowym przyczyniają się do patogenezy zaburzeń czynnościowych obserwowanych u pacjentów z ciężką astmą. Przebudowa może wpływać na sztywność ścian małych dróg oddechowych, zmieniając w ten sposób ich rozciągliwość. U pacjentów, którzy zmarli na astmę, stwierdzono wzrost kolagenu typu, metaloproteinazy macierzy i fibronektyny oraz spadek kolagenu III zlokalizowanego w zewnętrznej części płuc. Niedawno udokumentowano, że te nieprawidłowości strukturalne u pacjentów z ciężką astmą są związane z większą częstością zaostrzeń, gorszym ciężkością astmy, jakością życia i kontrolą astmy. Ponadto odnotowano powtarzalnie wyższe stężenia NO w pęcherzykach płucnych w grupie z astmą oporną na leczenie w porównaniu z grupą z astmą łagodną do umiarkowanej, co potwierdza hipotezę, że astma oporna na leczenie jest związana z dystalnym zapaleniem płuc.

Chociaż coraz częściej uznaje się, że małe drogi oddechowe odgrywają ważną rolę w ciężkiej astmie, a SAD może komplikować leczenie ciężkiej astmy, niezwykle trudno jest zmierzyć stan zapalny i/lub dysfunkcję małych dróg oddechowych. SAD jest złożoną i cichą cechą charakterystyczną ciężkiej astmy, którą można bezpośrednio lub pośrednio wykryć za pomocą kombinacji testów fizjologicznych, takich jak spirometria, pletyzmografia ciała, oscylometria impulsowa (IOS) i wielokrotne wypłukiwanie azotu z oddechu. W praktyce klinicznej ważne jest przyjęcie łatwych w użyciu metod klinicznych, takich jak IOS i spirometria, w celu określenia różnych podtypów SAD ciężkiej astmy.

Heterogenne zwężenie dróg oddechowych jest istotnym wskaźnikiem ciężkiej astmy związanym z opornością i reaktancją. IOS wydawał się mieć lepszą czułość w wykrywaniu SAD niż zależny od wysiłku wymuszony przepływ wydechowy między 25% a 75% (FEF25-75%). Spirometria, która jest standardową metodą pomiaru czynności płuc, raczej nie odzwierciedla patofizjologii SAD, ponieważ mierzy masowy przepływ rozchodzący się głównie z większych centralnych dróg oddechowych; dlatego istnieją ograniczenia w wykrywaniu zmian w małych drogach oddechowych i uwięzieniu dróg oddechowych u pacjentów z astmą. Ponadto wykonywanie spirometrii stanowi wyzwanie dla wielu pacjentów w podeszłym wieku, u których występują choroby współistniejące wpływające na procedurę badania, a także w przypadkach, w których brakuje współpracy ze strony pacjentów, takich jak dzieci lub pacjenci z ograniczeniami fizycznymi i poznawczymi. Dlatego łatwiej dostępny test na SAD ma kluczowe znaczenie dla oceny pacjenta.

Wykorzystanie skomercjalizowanych urządzeń z techniką wymuszonej oscylacji (FOT) do oceny impedancji w chorobach obturacyjnych, takich jak astma, zyskało popularność. Wcześniejsze instrumenty FOT pozwalały na jednoczesne przekazywanie tylko jednej częstotliwości dźwięku. Niektóre z nowszych FOT wykorzystują teraz fale dźwiękowe o dwóch lub trzech różnych częstotliwościach jednocześnie. IOS to improwizowana technika tego FOT, która może wykorzystywać wiele częstotliwości dźwięku jednocześnie. Chociaż urządzenia FOT są ogólnie porównywalne, IOS jest najczęściej stosowanym typem FOT w praktyce klinicznej. IOS jest nieinwazyjną i wygodną techniką pomiaru zarówno oporu, jak i reaktancji dróg oddechowych podczas oddychania oddechowego za pomocą niezależnego od wysiłku i przyjaznego dla pacjenta sposobu oceny czynności płuc i dysfunkcji obwodowych dróg oddechowych, dostarczając obszernego opisu ciśnienia oscylacyjnego i dostarczając lepszych analiz matematycznych oporu i reaktancji przy użyciu techniki szybkiej transformaty Fouriera (FFT) w porównaniu z FOT. W FOT fale dźwiękowe o różnych częstotliwościach były transmitowane sekwencyjnie, podczas gdy w IOS transmitowany jest impuls, który można matematycznie rozłożyć na różne częstotliwości. Pomaga to skrócić czas testu, a także zapewnia wysoką rozdzielczość sygnału do szumu. Opór można opisać jako falę dźwiękową, która musi przejść przez drogi oddechowe i nadmuchać płuca. Reaktancja układu oddechowego składa się z obojętnych i elastycznych właściwości układu oddechowego. Suma sił poprzedzających falę dźwiękową (opór) i generowanych za falą dźwiękową w odpowiedzi na ciśnienie fali (reaktancja) jest równa impedancji całego układu oddechowego; pozwala w ten sposób na pasywny pomiar mechaniki płuc. Co ważne, IOS może odróżnić małą niedrożność dróg oddechowych od dużej niedrożności dróg oddechowych i jest bardziej czuły niż spirometria w wykrywaniu chorób obwodowych dróg oddechowych.

Kliniczna klasyfikacja SAD na podtypy za pomocą IOS jest istotna, biorąc pod uwagę jej związek ze stopniami ciężkości Globalnej Inicjatywy na rzecz Astmy (GINA), kontrolą astmy, jakością życia i zaostrzeniami. IOS może być przydatny w określaniu wyjściowej czynności płuc, wykazywaniu odpowiedzi na leki rozszerzające oskrzela lub prowokację oskrzeli oraz przewidywaniu zaostrzeń astmy i utraty kontroli nad chorobą, zwłaszcza u dzieci i osób starszych z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych. Ponadto klasyfikacja podtypów SAD z IOS została wykorzystana do określenia wielkości cząstek wziewnych kortykosteroidów potrzebnych do prawidłowego leczenia zapalenia dróg oddechowych.

Eozynofilowe zapalenie małych dróg oddechowych u pacjentów z ciężką astmą jest uważane za ważny wskaźnik ciężkości choroby. W badaniach klinicznych leczenie mepolizumabem zmniejsza częstość zaostrzeń o prawie połowę wraz z niewielką poprawą w ocenie objawów i natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 s (FEV1) wcześnie po pierwszym miesiącu rozpoczęcia leczenia mepolizumabem. Istnieje jednak wyraźna rozbieżność między głównymi wynikami zgłaszanymi przez pacjentów a czynnością płuc, którą należy zbadać.

Niedawno doniesiono, że mepolizumab poprawia czynność małych dróg oddechowych w ciężkiej astmie eozynofilowej, co wykryto w teście wypłukiwania azotem przy wielokrotnym oddechu. Poprawę czynności małych dróg oddechowych obserwowano szybko po pierwszym wstrzyknięciu mepolizumabu i wiązała się ona z utrzymującą się odpowiedzią u większości pacjentów. Jednak luki w wiedzy na temat wyboru urządzenia, gazu i standaryzacji w różnych systemach są kluczowymi kwestiami, które doprowadziły komitet do wniosku, że test wypłukiwania azotem przy wielokrotnym oddechu nie jest gotowy do użycia jako punkt końcowy badania klinicznego u astmatyków.

W ciągu ostatnich kilku miesięcy udokumentowano, że FOT może być skuteczną metodą dokumentowania i monitorowania skuteczności mepolizumabu w leczeniu ciężkiej astmy eozynofilowej. W tym badaniu FOT wykrył wczesne wywołane leczeniem zmiany w funkcjonowaniu obwodowych dróg oddechowych. Do badania włączono 18 pacjentów z ciężką astmą eozynofilową, kandydatów do leczenia mepolizumabem i nie włączono innych grup kontrolnych. Te wstępne wyniki motywują do dalszych badań prospektywnych w celu oceny mechaniki oddychania przy użyciu innych urządzeń FOT, takich jak IOS; wzbogacając tym samym wiedzę na temat fenotypu astmy oskrzelowej poprzez odblokowanie cichej strefy płuc.

HIPOTEZA Badacze wysuwają hipotezę, że wczesna poprawa czynności małych dróg oddechowych może być istotnym czynnikiem odpowiedzi terapeutycznej na terapię przeciwciałem monoklonalnym przeciwko interleukinie 5 (IL-5) u pacjentów z ciężką, niekontrolowaną astmą eozynofilową. Badacze spekulują, że SAD można skutecznie ocenić za pomocą IOS. W konsekwencji badanie to może doprowadzić do powstania nowych podtypów SAD o możliwym znaczeniu klinicznym w kontekście leczenia czynnikiem anty-IL-5. Badacze postawili hipotezę, że osoby zdrowe i pacjenci z ciężką kontrolowaną astmą ujawnią mniejszy stopień SAD niż pacjenci z ciężką niekontrolowaną astmą eozynofilową z utrwaloną obturacją dróg oddechowych lub bez niej.

CELE Badacze starali się opisać wczesne zmiany w mechanice oddechowej za pomocą IOS u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową rozpoczynających leczenie mepolizumabem. Wykryte parametry zostaną porównane z grupą dobranych pod względem wieku i płci zdrowych osób kontrolnych, a także z grupą pacjentów z ciężką kontrolowaną astmą dobraną pod względem wieku i płci, wymagających dużych dawek wziewnych kortykosteroidów (ICS) /długo działającego beta-mimetyku ( LABA) w celu zapobiegania niekontrolowanej astmie.

METODY Populacja badana Próba będzie się składać z 40 pacjentów w wieku od 18 do 82 lat z niekontrolowaną ciężką astmą eozynofilową pomimo leczenia skojarzonego dużymi dawkami ICS/LABA.

Pobieranie próbek Około 1000 pacjentów z astmą jest leczonych rocznie w Zewnętrznym Oddziale Astmy i Oddziału Medycyny Układu Oddechowego Uniwersytetu w Tesalii w Grecji. Niemniej jednak, aby z pewnością osiągnąć szacowaną wielkość próby badawczej, zmaksymalizować odsetek odpowiedzi i zmniejszyć błąd ankiety, Wydział Medycyny Układu Oddechowego Uniwersytetu w Tesalii będzie współpracował z siecią prywatnych lekarzy zajmujących się układem oddechowym w środkowej i północnej Grecji, która służy baza ludności około 3 000 000. Programy edukacyjne dotyczące astmy będą regularnie realizowane w celu podniesienia świadomości na temat ciężkiej astmy, poprawy kontroli i zarządzania astmą poprzez stworzenie społecznościowego powiązania między Departamentem Medycyny Układu Oddechowego a sektorem prywatnym z całej środkowej i północnej Grecji.

Co więcej, Wydział Medycyny Układu Oddechowego Uniwersytetu w Tesalii, poprzez ponad 12 partnerskich programów nadzoru spirometrii społeczności klinicznej z dziesięcioma ośrodkami podstawowej opieki zdrowotnej w środkowej i północnej Grecji, stworzył już sieć naukowców, ekspertów i pracowników służby zdrowia, która jest niezwykle ważne dla wczesnej identyfikacji pacjentów z niekontrolowaną astmą.

Etyka Ustna i pisemna świadoma zgoda wszystkich uczestników zostanie uzyskana przed badaniem, zgodnie z deklaracją helsińską. Protokół został już zatwierdzony przez Komisję ds. Etyki Szpitala Uniwersyteckiego Larissa (Numer zatwierdzenia: 48841/25/10/2019) Docelowa rekrutacja/wielkość próby: (Wymagana do badań klinicznych) 130 (40 pacjentów z ciężką niekontrolowaną astmą eozynofilową rozpoczynających leczenie mepolizumabem, 40 pacjentów z ciężką kontrolowaną astmą stosujących leczenie skojarzone wysokimi dawkami ICS/LABA oraz 50 zdrowych osób dobranych pod względem wieku i płci). To badanie kliniczne będzie sponsorowane przez zewnętrznego sponsora, firmę GlaxoSmithKline (GSK).

Projekt badania i metody Będzie to 2-letnie prospektywne badanie kohortowe. Pacjenci otrzymają mepolizumab, który będzie podawany podskórnie w dawce 100 mg co cztery tygodnie. Pacjenci będą zgłaszać się do podskórnego wstrzyknięcia mepolizumabu (100 mg) początkowo podczas wizyty 0 (tydzień 0), następnie w celu ponownej oceny w drugim (tydzień 2) i czterech tygodniach (tydzień 4) oraz kontynuacji comiesięcznego leczenia z ponowną oceną w trzecim (tydzień 12) i sześć miesięcy (tydzień 26). Pacjenci nie zmienią zwykłego schematu leczenia między tygodniem 0 a tygodniem 12; łagodząc w ten sposób wszelkie inne potencjalne czynniki zakłócające.

Szczegółowe badania czynności płuc zostaną wykonane na wizycie 0 w następującej kolejności: frakcja wydychanego tlenku azotu (FeNO), wydolność IOS następnie spirometria i pomiar objętości płuc. Wszystkie badania zostaną przeprowadzone przed i 30 minut po wstrzyknięciu mepolizumabu. Zostaną wypełnione kwestionariusze kontroli astmy i jakości życia. Wszystkie testy zostaną przeprowadzone w Tygodniu 0, Tygodniu 4, Tygodniu 12 i Tygodniu 26.

Pomiary Podczas każdej wizyty w klinice badacze ocenią wyniki testów spirometrycznych, IOS i objętości płuc oraz podają 5-punktowy kwestionariusz kontroli astmy (ACQ-5), test kontroli astmy (ACT) i kwestionariusz jakości życia astmy (AQLQ).

Kwestionariusz kontroli astmy (ACQ-5) Kontrola objawów zostanie określona za pomocą 5-punktowego kwestionariusza kontroli astmy (ACQ-5) zawierającego tylko objawy. Wynik > 1,5 wskazuje na słabą kontrolę, a indywidualna zmiana > 0,5 ma znaczenie kliniczne.

Test kontroli astmy (ACT) Test ACT dostarczy nam obrazu tego, jak dobrze kontrolowano astmę w ciągu ostatnich czterech tygodni, dając wynik na 25. Wynik poniżej 20 oznacza, że ​​astma mogła nie być kontrolowana w ciągu ostatnich czterech tygodni.

Kwestionariusz Jakości Życia Astmy (AQLQ) Kwestionariusz Jakości Życia Astmy (AQLQ) to 20-punktowy kwestionariusz do samodzielnego wypełniania, który obejmuje cztery wymiary (duszność, nastrój, ograniczenia społeczne i zamartwianie się) i podaje wynik całkowity oraz wyniki podskal. Pacjenci muszą odpowiedzieć na serię stwierdzeń opisujących, w jaki sposób astma (lub jej leczenie) wpływa na nich i wskazać, która opcja ściśle ich dotyczy w ciągu ostatnich czterech tygodni. Wynik 10 odpowiada maksymalnemu upośledzeniu jakości życia, a wynik 0 odpowiada brakowi upośledzenia.

Badania czynności płuc Frakcja wydychanego tlenku azotu (FeNO). Frakcja wydychanego tlenku azotu (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA) zostanie wykonana zgodnie z wytycznymi American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Opublikowano zalecane wartości odcięcia dla normalnych poziomów FeNO < 25 części na miliard (ppb) i podwyższonego FeNO > 50 ppb.

Impulse Oscillometry (IOS) Pomiary IOS zostaną przeprowadzone w trzech powtórzeniach zgodnie ze standardowymi wytycznymi, z systemem Jaeger MasterScreen IOS (Carefusion, Niemcy, wersja oprogramowania JLAB 5.22.1.50). Kalibracja objętości będzie wykonywana codziennie przy użyciu 3-litrowej strzykawki, a dokładność pomiarów rezystancji będzie codziennie potwierdzana przy użyciu standardowej siatki oporowej 0,2 Kpa.s.L-1. Każdy pacjent będzie siedział w pozycji pionowej, będzie nosił klips na nos i przyciskał dłonie do policzków, aby zapobiec przeciekowi w górnych drogach oddechowych. Aby uniknąć wycieku powietrza, pacjenci szczelnie zamykają usta wokół ustnika. Podczas gdy impuls będzie generowany przez głośnik poruszający się wraz z oddechem pacjenta, przetwornik ciśnienia i przepływu będzie mierzyć przepływ wdechowy i wydechowy oraz zmiany ciśnienia w układzie oddechowym. Średnie wartości oporu przy 5 Hz (R5: oznacza całkowity opór dróg oddechowych); opór przy 20 Hz (R20: przybliżony opór w centralnych drogach oddechowych); różnica między R5 a R20 (R5-R20: uważany za wskaźnik dla małych dróg oddechowych); reaktancja przy 5 Hz (X5: dotyczy zgodności); częstotliwość rezonansowa (Fres); a zintegrowany obszar wartości X (AX) niskiej częstotliwości zostanie wyprowadzony zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami. Fres i AX to wartości wykrywające ograniczenia przepływu wydechowego. Uważa się, że R5-R20 i AX odzwierciedlają zmiany w cichej strefie płuc. Dane IOS będą dokładnie przeglądane w trybie offline i sprawdzane pod kątem jakości przez doświadczonych klinicystów, aby odrzucić segmenty dotknięte wyciekiem powietrza lub artefaktami połykania. Kryteria dopuszczalności pomiarów IOS będą obejmować wartości koherencji ≥0,6 przy 5 Hz, między testowym współczynnikiem zmienności Zrs <15% (przy minimum trzech testach) oraz brakiem następujących cech w przebiegu przepływu mierzonym za pomocą oględzin (połknięcie, zamknięcie głośni, wyciek wokół ustnika, nieprawidłowe uszczelnienie za pomocą zacisku na nos). Do ostatecznej analizy danych zostanie wybrana najlepsza z trzech akceptowalnych prób z najniższymi oporami oddechowymi. Podczas tego badania jeden technik uzyska wszystkie pomiary IOS.

Spirometria Spirometria (Spirolab, MIR, Rzym, Włochy) zostanie przeprowadzona zgodnie z wytycznymi ATS/ERS. Przewidywane wartości będą pochodzić z Global Lung Initiative. Aby uniknąć negatywnych skutków wymuszonego wydechu na drogi oddechowe, nigdy nie wykonuje się spirometrii przed pomiarami IOS. Procent przewidywanej natężonej pojemności życiowej (%FVC), procent przewidywanej natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 s (%FEV1), stosunek FEV1/FVC, procent przewidywanego maksymalnego przepływu w połowie wydechu (%MMEF) i procent przewidywanego szczytu przepływ wydechowy (%PEF). Zostaną wybrane najlepsze z co najmniej trzech technicznie akceptowalnych wyników.

Pletyzmograf o stałej objętości Pomiar objętości płuc całkowitej pojemności płuc (TLC), objętości zalegającej (RV), stosunku RV/TLC] i oporu dróg oddechowych (Raw) zostanie zmierzony w pletyzmografie o stałej objętości (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA ) jak opisano wcześniej.

Plan statystyczny lub analiza danych

Dane zostaną przeanalizowane przy użyciu programu statystycznego SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Zmienne ilościowe zostaną przedstawione jako średnie z odchyleniem standardowym (SD), a zmienne jakościowe jako częstości z procentami. Test chi-kwadrat zostanie wykorzystany do zbadania wszelkich powiązań między zmiennymi jakościowymi. Aby zidentyfikować różnice między dwiema grupami niezależnymi, gdy zmienna zależna będzie albo porządkowa, albo ciągła, dla danych o rozkładzie normalnym i skośnych zostaną użyte testy t dla niesparowanych par lub testy U Manna-Whitneya. Różnice między więcej niż dwiema niepowiązanymi ze sobą grupami będą sprawdzane za pomocą jednokierunkowej analizy wariancji (ANOVA). Wynik zostanie uznany za statystycznie istotny, gdy wartość P będzie <0,05.

Ograniczenia

Będzie to pierwsze badanie oceniające dysfunkcję małych dróg oddechowych z zastosowaniem IOS u pacjentów z ciężką niekontrolowaną astmą eozynofilową rozpoczynających leczenie mepolizumabem. Chociaż pomiary oscylometryczne są przedstawiane jako marker dysfunkcji małych dróg oddechowych, nie ustalono jeszcze normalnych zakresów referencyjnych lub progu definiującego SAD. Jednak IOS ma wiele zalet, ponieważ jest najczęściej stosowanym rodzajem FOT w praktyce klinicznej, w tym stosowaniem prostych manewrów oddychania pływowego w porównaniu z manewrami wymuszonymi stosowanymi w spirometrii, a zatem wymaga mniejszego wysiłku, jednocześnie demonstrując zmianę we wczesnej fazie choroby, w której spirometria jest prawidłowa .

Przewidywany wskaźnik zapisów: (wymagany w przypadku badań klinicznych)

Miesięcznie od 1 do 4 pacjentów

Przewidywana data rozpoczęcia badania: (FSFV/Rozpoczęcie badania/Rozpoczęcie analizy) maj 2020 r.

Przewidywana data zakończenia badania: (LSLV/zakończenie badania/analiza zakończona) wrzesień 2023 r.