Mesures d'oscillométrie d'impulsion chez les asthmatiques éosinophiles sévères avant et après l'initiation du facteur anti-IL-5 (IMPOSE)

JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE L'asthme est une maladie inflammatoire des voies respiratoires affectant l'ensemble de l'arbre bronchique. L'importance des petites voies respiratoires dans l'asthme est bien documentée. Les petites voies respiratoires sont définies comme celles dont le diamètre interne est inférieur ou égal à 2 mm, ce que l'on appelle la zone silencieuse des poumons. La maladie des petites voies respiratoires (SAD) est présente chez les patients à tous les stades de l'asthme, mais elle est particulièrement répandue chez ceux qui ont une maladie plus grave et des symptômes plus fréquents. En particulier, la zone silencieuse a été liée au contrôle de l'asthme, à sa gravité et au risque d'exacerbation. Le TAS est plus fréquent chez les patients asthmatiques avec une obstruction fixe des voies respiratoires que chez les patients asthmatiques sans obstruction fixe des voies respiratoires.

Les petites voies respiratoires contribuent à la résistance des voies respiratoires des patients atteints de maladie obstructive des voies respiratoires. Il a été estimé que la résistance totale des petites voies respiratoires représentait 24 % de la résistance totale des voies respiratoires chez les adultes en bonne santé et augmentait à 34 % chez les patients asthmatiques nouvellement diagnostiqués asymptomatiques et à 51 % chez les patients souffrant d'asthme sévère.

Les altérations structurelles au niveau péribronchiolaire contribuent à la pathogenèse des anomalies fonctionnelles observées chez les patients souffrant d'asthme sévère. Le remodelage peut affecter la rigidité de la paroi des petites voies respiratoires, modifiant ainsi leur extensibilité. Une augmentation du collagène de type, de la métalloprotéinase matricielle et de la fibronectine et une diminution du collagène III localisé à la partie externe du poumon ont été observées chez les patients décédés d'asthme. Il a été récemment documenté que ces anomalies structurelles chez les patients souffrant d'asthme sévère sont associées à une fréquence plus élevée d'exacerbations, à une aggravation de la gravité de l'asthme, à la qualité de vie et au contrôle de l'asthme. De plus, il a été rapporté des concentrations alvéolaires de NO reproductiblement plus élevées dans le groupe d'asthme réfractaire par rapport au groupe d'asthme léger à modéré, soutenant l'hypothèse selon laquelle l'asthme réfractaire est associé à une inflammation pulmonaire distale.

Bien qu'il soit de plus en plus reconnu que les petites voies respiratoires jouent un rôle important dans l'asthme sévère et que le TAS peut compliquer le traitement de l'asthme sévère, il est notoirement difficile de mesurer l'inflammation et/ou le dysfonctionnement des petites voies respiratoires. Le SAD est une signature complexe et silencieuse de l'asthme sévère qui est susceptible d'être capturée directement ou indirectement par des combinaisons de tests physiologiques, tels que la spirométrie, la pléthysmographie corporelle, l'oscillométrie impulsionnelle (IOS) et l'élimination multiple de l'azote respiratoire. Pour la pratique clinique, il est important d'adopter des mesures cliniques faciles à utiliser, telles que l'IOS et la spirométrie, pour délimiter divers sous-types de TAS d'asthme sévère.

Le rétrécissement hétérogène des voies respiratoires est un marqueur significatif de l'asthme sévère lié à la résistance et à la réactance. L'IOS semblait avoir une meilleure sensibilité pour détecter le SAD que le débit expiratoire forcé dépendant de l'effort entre 25 % et 75 % (FEF25-75 %). La spirométrie, qui est la méthode standard de mesure de la fonction pulmonaire, est peu susceptible de refléter la physiopathologie du TAS puisqu'elle mesure le débit volumique se propageant principalement à partir des grandes voies respiratoires centrales ; par conséquent, il existe des limites à la détection des modifications des petites voies respiratoires et du piégeage des voies respiratoires chez les patients asthmatiques. De plus, les performances de la spirométrie restent difficiles pour de nombreux patients âgés qui ont des comorbidités qui affectent la procédure de test, ainsi que dans les cas où la coopération du patient fait défaut, comme les enfants ou les patients ayant des limitations physiques et cognitives. Par conséquent, un test plus facilement disponible pour le TAS est crucial pour l'évaluation du patient.

L'utilisation de dispositifs de technique d'oscillation forcée (FOT) commercialisés pour évaluer l'impédance dans les maladies obstructives telles que l'asthme a gagné en popularité. Les premiers instruments FOT ne permettaient de passer qu'une seule fréquence sonore à la fois. Certains des FOT les plus récents utilisent désormais des ondes sonores de deux ou trois fréquences différentes à la fois. IOS est une technique improvisée de ce FOT qui pourrait utiliser plusieurs fréquences sonores à la fois. Bien que les dispositifs FOT soient généralement comparables, IOS est le type de FOT le plus couramment utilisé dans la pratique clinique. L'IOS est une technique non invasive et pratique pour mesurer à la fois la résistance et la réactance des voies respiratoires pendant la respiration courante par une modalité indépendante de l'effort et conviviale pour le patient pour évaluer la fonction pulmonaire et le dysfonctionnement des voies respiratoires périphériques, fournissant une description détaillée de la pression oscillatoire et donnant de meilleures analyses mathématiques de la résistance. et la réactance en utilisant la technique de transformée de Fourier rapide (FFT) par rapport à FOT. Dans FOT, les ondes sonores de différentes fréquences étaient transmises séquentiellement, alors que dans IOS, une impulsion, qui peut être mathématiquement décomposée en différentes fréquences, est transmise. Cela aide à réduire la durée du test et fournit également une résolution signal sur bruit élevée. La résistance peut être conceptualisée comme une onde sonore qui doit traverser les voies respiratoires et gonfler les poumons. La réactance du système respiratoire est composée des propriétés inertes et élastiques du système respiratoire. La somme des forces en avant de l'onde sonore (résistance) et de celles générées derrière l'onde sonore en réponse à la pression de l'onde (réactance) est égale à l'impédance de l'ensemble du système respiratoire ; permet ainsi une mesure passive de la mécanique pulmonaire. Il est important de noter que l'IOS peut différencier l'obstruction des petites voies respiratoires de l'obstruction des grandes voies respiratoires et est plus sensible que la spirométrie pour les maladies des voies respiratoires périphériques.

La classification clinique du TAS en sous-types par l'utilisation de l'IOS est significative, compte tenu de son association avec les stades de gravité de l'Initiative mondiale pour l'asthme (GINA), le contrôle de l'asthme, la qualité de vie et les exacerbations. L'IOS peut être utile pour déterminer la fonction pulmonaire de base, démontrer une réponse au bronchodilatateur ou à la bronchoprovocation, et prédire les exacerbations de l'asthme et la perte de contrôle de la maladie, en particulier chez les enfants et les personnes âgées souffrant de maladies obstructives des voies respiratoires. De plus, la classification du sous-type SAD avec IOS a été utilisée pour déterminer la taille des particules de corticostéroïdes inhalés nécessaire pour un traitement approprié de l'inflammation des voies respiratoires.

L'inflammation éosinophile des petites voies respiratoires des patients souffrant d'asthme sévère est considérée comme un marqueur important de la gravité de la maladie. Dans les essais cliniques, le traitement par le mépolizumab réduit les taux d'exacerbation de près de moitié ainsi que des améliorations modestes des scores de symptômes et du volume expiratoire maximal en 1 s (VEMS) tôt après le premier mois de traitement par le mépolizumab. Cependant, il existe un écart apparent entre les principaux résultats rapportés par les patients et la fonction pulmonaire qui devrait être exploré.

Il a récemment été rapporté que le mépolizumab améliore la fonction des petites voies respiratoires dans l'asthme éosinophile sévère, tel que détecté par un test de lavage à l'azote à respirations multiples. L'amélioration de la fonction des petites voies respiratoires a été constatée rapidement après la première injection de mépolizumab et a été associée à une réponse soutenue chez la majorité des patients. Cependant, les lacunes dans les connaissances sur le choix de l'appareil, du gaz et de la normalisation entre les systèmes sont des problèmes clés qui amènent le comité à conclure que le test de lavage à l'azote à respirations multiples n'est pas prêt à être utilisé comme critère d'essai clinique chez les asthmatiques.

Au cours des derniers mois, il a été documenté que la FOT pourrait être une méthode efficace pour documenter et surveiller l'efficacité du mépolizumab dans le traitement de l'asthme éosinophile sévère. Dans cette étude, la FOT a détecté des changements précoces induits par le traitement dans la fonction des voies respiratoires périphériques. Cette étude a inclus 18 patients atteints d'asthme éosinophile sévère, candidats au traitement par mépolizumab, et aucun autre groupe témoin n'a été recruté. Ces résultats préliminaires motivent d'autres études prospectives pour évaluer la mécanique respiratoire à l'aide d'autres dispositifs FOT tels que l'IOS ; enrichissant ainsi les connaissances sur le phénotype de l'asthme des petites voies respiratoires en déverrouillant la zone de repos du poumon.

HYPOTHÈSE Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'une amélioration précoce de la fonction des petites voies respiratoires pourrait contribuer de manière significative à la réponse thérapeutique du traitement par anticorps monoclonaux anti-interleukine 5 (IL-5) chez les patients souffrant d'asthme éosinophile sévère non contrôlé. Les enquêteurs pensent que le TAS pourrait être évalué efficacement à l'aide d'IOS. Par conséquent, cette étude pourrait conduire à de nouveaux sous-types de SAD avec une pertinence clinique possible dans le cadre d'un traitement avec un facteur anti-IL-5. Les chercheurs émettent l'hypothèse que les individus en bonne santé et les patients souffrant d'asthme sévère contrôlé divulgueraient une moindre étendue de SAD que les patients souffrant d'asthme éosinophile sévère non contrôlé avec ou sans obstruction fixe des voies respiratoires.

OBJECTIFS Les chercheurs ont cherché à décrire les changements précoces de la mécanique respiratoire au moyen de l'IOS chez les patients atteints d'asthme éosinophile sévère débutant un traitement par le mépolizumab. Les paramètres détectés seront comparés à un groupe de témoins en bonne santé appariés pour l'âge et le sexe ainsi qu'à un groupe de patients atteints d'asthme sévère contrôlé appariés pour l'âge et le sexe nécessitant des corticostéroïdes inhalés à forte dose (CSI)/bêta-agoniste à longue durée d'action ( LABA) thérapie combinée pour empêcher l'asthme de devenir incontrôlé.

MÉTHODES Population de l'étude L'échantillon sera composé de 40 patients âgés de 18 à 82 ans souffrant d'asthme éosinophile sévère non contrôlé malgré un traitement combiné CSI/BALA à forte dose.

Échantillonnage Environ 1 000 patients asthmatiques par an sont traités dans l'Unité externe d'Asthme du Département de Médecine Respiratoire de l'Université de Thessalie en Grèce. Néanmoins, afin d'atteindre avec certitude la taille estimée de l'échantillon de l'étude, de maximiser le taux de réponse et de réduire les erreurs d'enquête, le département de médecine respiratoire de l'Université de Thessalie coopérera avec un réseau de médecins respiratoires privés du centre et du nord de la Grèce qui dessert une population de base d'environ 3 000 000. Des programmes d'éducation sur l'asthme auront régulièrement lieu pour sensibiliser à l'asthme sévère, améliorer le contrôle et la gestion de l'asthme en créant une interconnexion communautaire entre le département de médecine respiratoire et le secteur privé du centre et du nord de la Grèce.

En outre, le département de médecine respiratoire de l'Université de Thessalie, via plus de 12 programmes de surveillance de la spirométrie en partenariat clinique-communautaire avec dix centres de soins de santé primaires dans le centre et le nord de la Grèce, a déjà créé un réseau de chercheurs, d'experts et de professionnels de la santé qui est d'une importance vitale pour identifier précocement les patients souffrant d'asthme non contrôlé.

Éthique Le consentement éclairé verbal et écrit sera obtenu de tous les sujets avant l'étude, conformément à la déclaration d'Helsinki. Le protocole a déjà été approuvé par le comité d'éthique de l'hôpital universitaire de Larissa (numéro d'approbation : 48841/25/10/2019) Recrutement cible/taille de l'échantillon : (requis pour les études cliniques) 130 (40 patients atteints d'asthme éosinophile sévère non contrôlé commençant un traitement par le mépolizumab, 40 patients atteints d'asthme sévère contrôlé prenant des médicaments avec une thérapie combinée CSI/BALA à forte dose, et 50 individus en bonne santé appariés pour l'âge et le sexe). Cet essai clinique sera sponsorisé par un sponsor externe, GlaxoSmithKline (GSK).

Conception et méthodes de l'étude Il s'agira d'une étude de cohorte prospective de 2 ans. Les patients recevront du mépolizumab, qui sera administré sous forme de dose sous-cutanée de 100 mg toutes les quatre semaines. Les sujets seront présents pour l'injection sous-cutanée de mépolizumab (100 mg) initialement à la visite 0 (semaine 0), puis pour une réévaluation à deux (semaine 2) et quatre semaines (semaine 4) et un traitement mensuel continu avec une réévaluation à trois (semaine 12) et six mois (Semaine 26). Les patients ne modifieront pas leur schéma thérapeutique habituel entre la semaine 0 et la semaine 12 ; atténuant ainsi tout autre facteur de confusion potentiel.

Des tests détaillés de la fonction pulmonaire seront effectués à la visite 0 dans l'ordre suivant : la fraction d'oxyde nitrique expiré (FeNO), les performances de l'IOS puis la spirométrie et la mesure des volumes pulmonaires. Tous les tests seront effectués avant et 30 minutes après l'injection de mépolizumab. Des questionnaires sur le contrôle de l'asthme et la qualité de vie seront remplis. Tous les tests seront effectués la semaine 0, la semaine 4, la semaine 12 et la semaine 26.

Lors de chaque visite à la clinique, les enquêteurs évalueront les résultats des tests spirométriques, IOS et de volumes pulmonaires et administreront le questionnaire de contrôle de l'asthme en 5 points (ACQ-5), le test de contrôle de l'asthme (ACT) et le questionnaire sur la qualité de vie de l'asthme. (AQLQ).

Questionnaire sur le contrôle de l'asthme (ACQ-5) Le contrôle des symptômes sera déterminé à l'aide du questionnaire de contrôle de l'asthme à 5 items (ACQ-5). Un score > 1,5 indique un mauvais contrôle et un changement individuel > 0,5 est cliniquement important.

Test de contrôle de l'asthme (ACT) L'ACT nous fournira un aperçu de la façon dont l'asthme a été contrôlé au cours des quatre dernières semaines, en donnant un score sur 25. Un score inférieur à 20 signifie que l'asthme n'a peut-être pas été maîtrisé au cours des quatre dernières semaines.

Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) Le Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) est un questionnaire auto-administré en 20 points qui couvre quatre dimensions (essoufflement, humeur, limitation sociale et inquiétude) et donne un score total et des scores de sous-échelles. Les patients doivent répondre à une série d'énoncés décrivant comment l'asthme (ou son traitement) les affecte et indiquer quelle option s'applique étroitement à eux au cours des quatre dernières semaines. Un score de 10 correspond à une altération maximale de la qualité de vie et un score de 0 correspond à aucune altération.

Tests de la fonction pulmonaire Fraction d'oxyde nitrique expiré (FeNO). La fraction d'oxyde nitrique expiré (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, États-Unis) sera effectuée conformément aux directives de l'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Les valeurs seuil recommandées pour les niveaux normaux de FeNO < 25 parties par milliard (ppb) et les niveaux élevés de FeNO > 50 ppb ont été publiées.

Oscillométrie d'impulsion (IOS) Les mesures IOS seront effectuées en triple exemplaire conformément aux directives standard, avec un système Jaeger MasterScreen IOS (Carefusion, Allemagne, logiciel JLAB version 5.22.1.50). Un étalonnage du volume sera effectué quotidiennement à l'aide d'une seringue de volume de 3 L, et la précision des mesures de résistance sera confirmée quotidiennement à l'aide d'un maillage de résistance standard de 0,2 Kpa.s.L-1. Chaque patient sera assis droit, portera un pince-nez et appuiera sur ses joues avec ses mains pour éviter un shunt des voies respiratoires supérieures. Pour éviter les fuites d'air, les patients scelleront étroitement leurs lèvres autour de l'embout buccal. Pendant que l'impulsion sera produite par le haut-parleur se déplaçant avec la respiration du patient, un transducteur de pression et de débit mesurera les débits inspiratoires et expiratoires et les changements de pression dans le système respiratoire. Valeurs moyennes de résistance à 5 Hz (R5 : indique la résistance totale des voies respiratoires) ; résistance à 20 Hz (R20 : se rapproche de la résistance centrale des voies respiratoires) ; la différence entre R5 et R20 (R5-R20 : considéré comme un indice pour les petites voies respiratoires) ; réactance à 5 Hz (X5 : concerne la conformité) ; fréquence de résonance (Fres); et la zone intégrée des valeurs X à basse fréquence (AX) sera dérivée comme indiqué précédemment. Fres et AX sont des valeurs qui détectent les limitations du débit expiratoire. On pense que R5-R20 et AX reflètent les changements dans la zone calme des poumons. Les données IOS seront soigneusement examinées hors ligne et de qualité assurée par des cliniciens experts, afin de rejeter les segments affectés par une fuite de flux d'air ou des artefacts de déglutition. Les critères d'acceptabilité pour les mesures IOS incluront des valeurs de cohérence ≥0,6 à 5 Hz, entre un coefficient de variation de test de Zrs de <15 % (avec un minimum de trois tests) et l'absence des caractéristiques suivantes dans les tracés de flux mesurés par des inspections visuelles (déglutition, fermeture de la glotte, fuite autour de l'embout buccal, mauvaise étanchéité avec le pince-nez). La meilleure des trois tentatives acceptables avec les résistances respiratoires les plus faibles sera choisie pour l'analyse finale des données. Au cours de cette étude, un technicien obtiendra toutes les mesures IOS.

Spirométrie La spirométrie (Spirolab, MIR, Rome, Italie) sera effectuée conformément aux directives ATS/ERS. Les valeurs prédites seront dérivées de la Global Lung Initiative. Pour éviter tout effet négatif de l'expiration forcée sur les voies respiratoires, la spirométrie ne sera jamais effectuée avant les mesures d'IOS. Le pourcentage de capacité vitale forcée prédite (%FVC), le pourcentage de volume expiratoire forcé prédit en 1 s (%FEV1), le rapport FEV1/FVC, le pourcentage prédit le débit expiratoire moyen maximal (%MMEF) et le pic prédit en pourcentage le débit expiratoire (%PEF) serait obtenu. Le meilleur d'au moins trois résultats techniquement acceptables sera sélectionné.

Pléthysmographe à volume constant La capacité pulmonaire totale (TLC), le volume résiduel (RV), le rapport RV/TLC] et la résistance des voies respiratoires (Raw) seront mesurés dans un pléthysmographe à volume constant (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA ) comme décrit précédemment.

Plan statistique ou analyse de données

Les données seront analysées à l'aide du programme statistique SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Les variables quantitatives seront présentées sous forme de moyenne avec écart-type (SD), et les variables qualitatives seront présentées sous forme de fréquences avec des pourcentages. Le test du chi carré sera utilisé pour explorer toute association entre les variables qualitatives. Pour identifier les différences entre deux groupes indépendants lorsque la variable dépendante sera ordinale ou continue, des tests t non appariés ou des tests U de Mann-Whitney seront utilisés pour les données normalement distribuées et asymétriques, respectivement. Les différences entre plus de deux groupes non apparentés seront testées par une analyse de variance à un facteur (ANOVA). Un résultat sera considéré comme statistiquement significatif lorsque la valeur P sera <0,05.

Limites

Il s'agira de la première étude à étudier le dysfonctionnement des petites voies respiratoires à l'aide de l'IOS chez des patients atteints d'asthme éosinophile sévère non contrôlé commençant un traitement par le mépolizumab. Alors que les mesures d'oscillométrie sont décrites comme un marqueur de dysfonctionnement des petites voies respiratoires, les plages de référence normales ou le seuil pour définir le SAD n'ont pas encore été établis. Cependant, l'IOS présente de nombreux avantages car il s'agit du type de FOT le plus couramment utilisé dans la pratique clinique, notamment l'utilisation de simples manœuvres de respiration courante contre les manœuvres forcées appliquées en spirométrie et nécessitent donc moins d'efforts, alors qu'il démontre un changement dans la maladie précoce où la spirométrie est normale .

Taux d'inscription prévu : (requis pour les études cliniques)

1 à 4 patients par mois

Date estimée de début de l'étude : (FSFV/Début de l'étude/Début de l'analyse) mai 2020

Date d'achèvement estimée de l'étude : (LSLV/Study End/Analysis Complete) Septembre 2023